Болезнь Менкеса ( МНК ), также известная как синдром Менкеса , [1] [2] является сцепленным с Х-хромосомой рецессивным заболеванием, вызванным мутациями в генах, кодирующих белок переноса меди ATP7A , [3] что приводит к дефициту меди . [4] [5] Характерные признаки включают в себя курчавые волосы, задержку роста и ухудшение работы нервной системы. Как и все сцепленные с Х-хромосомой рецессивные заболевания, болезнь Менкеса чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Это заболевание впервые описал Джон Ганс Менкес в 1962 году. [6]
Заболевание начинается в младенчестве, заболеваемость составляет около 1 на 100 000–250 000 новорожденных; пораженные дети часто не доживают до трехлетнего возраста, хотя в редких случаях менее серьезные симптомы проявляются в более позднем детстве. [7]
Больные дети могут родиться преждевременно . Признаки заболевания появляются в младенчестве, как правило, после двух-трехмесячного периода нормального или слегка замедленного развития, за которым следует потеря ранних навыков развития и последующая задержка развития . У пациентов наблюдается гипотония (слабый мышечный тонус ), задержка развития , гипотермия ( субнормальная температура тела ), обвислые черты лица, судороги и метафизарное расширение. Волосы выглядят поразительно своеобразно: курчавые, бесцветные или серебристые и ломкие. Может наблюдаться обширная нейродегенерация в сером веществе мозга . [8] Артерии в мозге также могут быть скручены с изношенными и расщепленными внутренними стенками. Это может привести к разрыву или закупорке артерий. Ослабленные кости ( остеопороз ) могут привести к переломам. [9]
Синдром затылочного рога (иногда называемый X-сцепленным cutis laxa или синдромом Элерса-Данлоса 9 типа [10] ) является легкой формой синдрома Менкеса, которая начинается в раннем или среднем детстве. Он характеризуется отложениями кальция в кости у основания черепа ( затылочная кость ), грубыми волосами и дряблой кожей и суставами. [11]
Мутации в гене ATP7A , расположенном на хромосоме Xq21.1 , [12] приводят к синдрому Менкеса. [13] Это состояние наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. [14] Около 30% случаев MNK обусловлены новыми мутациями, а 70% наследуются, почти всегда от матери. [7] Несмотря на то, что заболевание чаще встречается у мужчин, женщины все равно могут быть носителями заболевания. В результате мутации в гене ATP7A медь плохо распределяется по клеткам организма. Медь накапливается в некоторых тканях, таких как тонкий кишечник и почки , в то время как мозг и другие ткани имеют необычно низкие уровни. Уменьшение поступления меди может снизить активность многочисленных медьсодержащих ферментов , которые необходимы для структуры и функционирования костей , кожи , волос , кровеносных сосудов и нервной системы , таких как лизилоксидаза . [15] Как и в случае с другими заболеваниями, связанными с Х-хромосомой, у девочек, рожденных матерью-носительницей, есть равные шансы быть носителями заболевания, но обычно они здоровы; у мальчиков есть равные шансы иметь заболевание или быть свободными от него. Генетический консультант может дать полезные советы. [9]
Ген ATP7A кодирует трансмембранный белок , который переносит медь через клеточные мембраны. Он находится по всему телу, за исключением печени. В тонком кишечнике белок ATP7A помогает контролировать всасывание меди из пищи. В других клетках белок перемещается между аппаратом Гольджи и клеточной мембраной, поддерживая концентрацию меди в клетке. Обычно белок находится в аппарате Гольджи, что важно для модификации белков, включая ферменты. В аппарате Гольджи белок ATP7A поставляет медь определенным ферментам, которые имеют решающее значение для структуры и функции костей, кожи, волос, кровеносных сосудов и нервной системы. [16] Один из ферментов, лизилоксидаза, требует меди для правильного функционирования. Этот фермент сшивает тропоколлаген в прочные коллагеновые фибриллы. Дефектный коллаген способствует многим из вышеупомянутых проявлений соединительной ткани этого заболевания. [17]
Если уровень меди становится чрезмерным, белок перемещается в клеточную мембрану и удаляет избыток меди из клетки. Мутации в гене ATP7A, такие как делеции и вставки, приводят к удалению частей гена, что приводит к укорочению белка ATP7A. Это предотвращает выработку функционального белка ATP7A, что приводит к нарушению усвоения меди из пищи, и медь не будет поставляться определенным ферментам. [9]
Синдром Менкеса можно диагностировать с помощью анализов крови на уровень меди и церулоплазмина, биопсии кожи и оптического микроскопического исследования волос для выявления характерных аномалий Менкеса. Рентгенография черепа и скелета проводится для выявления аномалий в формировании костей. [7] Соотношение гомованилиновой кислоты и ванилилминдальной кислоты в моче было предложено в качестве инструмента скрининга для поддержки раннего выявления. [18] [19] Поскольку 70% случаев MNK являются наследственными, можно провести генетическое тестирование матери для поиска мутации в гене ATP7A. [20]
Лекарства от болезни Менкеса не существует. Раннее лечение инъекциями добавок меди (ацетата или глицината) может принести некоторую небольшую пользу. 11 из 12 новорожденных, у которых был диагностирован MNK, были живы в возрасте 4,6 лет. [21] Другое лечение является симптоматическим и поддерживающим. Лечение, помогающее облегчить некоторые симптомы, включает обезболивающие, противосудорожные препараты, зонд для кормления при необходимости, а также физиотерапию и трудотерапию. [21] Чем раньше начато лечение, тем лучше прогноз. [22]
В одном европейском исследовании сообщалось о частоте 1 из 254 000; [23] в японском исследовании сообщалось о частоте 1 из 357 143. [24] Никакой корреляции с другими унаследованными характеристиками или с этническим происхождением не известно. [ необходима цитата ]
