Деление митохондрий — это процесс, посредством которого митохондрии делятся или разделяются на две отдельные органеллы. Делению митохондрий противодействует слияние митохондрий , при котором две митохондрии сливаются вместе, образуя более крупную структуру. [1] Слияние может привести к удлинению митохондриальных сетей. В здоровых клетках деление и слияние митохондрий сбалансированы, и нарушения этих процессов связаны с различными заболеваниями. Митохондрии делятся посредством бинарного деления , процесса, аналогичного таковому у прокариот, и это деление координируется с процессом репликации митохондриальной ДНК . [2] Были идентифицированы некоторые из белков, участвующих в делении митохондрий, и мутации в этих белках связаны с митохондриальными заболеваниями . [3] Деление митохондрий играет важную роль в реакции клеток на стресс и является ключевым фактором апоптоза (запрограммированной смерти клеток). [4]
Белок FtsZ , гомолог эукариотического тубулина , обнаружен во многих бактериях и некоторых археях и играет важную роль в делении митохондрий. Система Min помогает локализовать и собрать белки FtsZ в кольцо, известное как кольцо Z, вокруг центра митохондрии. Кроме того, некоторые белки, привязанные к внутренней митохондриальной мембране, помогают закрепить кольцо Z в месте сужения, где произойдет деление. Кольцо Z действует как каркас для отложения перегородки во время деления с помощью таких белков, как FtsW, FtsI и FtsN. Транслоказа FtsK помогает переместить митохондриальную ДНК (мтДНК) от места сужения, чтобы обеспечить правильное деление.
Белок Drp1 , член семейства динаминов больших ГТФаз , транскрибируется с гена DNM1L . Альтернативный сплайсинг производит по меньшей мере десять изоформ Drp1, которые регулируют специфичное для тканей деление митохондрий. [5] Drp1 играет решающую роль в делении как митохондрий, так и пероксисом. Свернутый мономер Drp1 состоит из четырех областей: головки, шейки, ножки и хвоста. Головной домен содержит домен ГТФазы (G), в то время как шейка состоит из трех сигнальных элементов пучка (BSE). Ножка состоит из двух единиц, которые участвуют в трех интерфейсных взаимодействиях. Эти взаимодействия позволяют собирать Drp1 в олигомеры более высокого порядка: сначала два мономера объединяются в димеры через гидрофобные участки на ножке, затем два димера объединяются в тетрамеры, и, наконец, тетрамеры собираются в более крупные олигомерные структуры. [5]
Хотя Drp1 не локализован в митохондриальной мембране, он связывается с митохондриальной мембраной посредством взаимодействия с несколькими адаптерными белками . В дрожжевых клетках (общая модель для изучения деления митохондрий) внешний мембранный белок Fis1 связывается с Mdv1 и Caf4, которые, в свою очередь, привлекают Drp1. У млекопитающих FIS1 не участвует в делении, но вместо этого играет роль в митофагии . [6] В человеческих клетках четыре адаптерных белка помогают привлекать Drp1 в митохондрии: FIS1, MiD49, MiD51 и MFF . [7] [8] С другой стороны, MIEF1 может ингибировать функцию Drp1, способствуя слиянию митохондрий вместо деления. [9]
Регуляция Drp1 модулируется фосфорилированием его остатков Ser616 и Ser637. Фосфорилирование Ser616 способствует активности Drp1 и, таким образом, делению митохондрий, тогда как фосфорилирование Ser637 ингибирует Drp1. Кальциневрин , активируемый повышенным уровнем ионов кальция, может дефосфорилировать сайт Ser637, тем самым способствуя делению. [5]
Митохондрии образуют сайты контакта с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), где создаются сайты преконстрикции, подготавливая почву для деления митохондрий. Однако эти сайты контакта необходимы, но не достаточны для деления. Инвертированный формин 2 (INF2), белок, локализованный в ЭР, с помощью SPIRE1C на митохондриях [10] способствует полимеризации актина. Пучки актина пересекаются по диагонали в этих сайтах, привлекая миозин II, который помогает локализовать Drp1 на митохондриях. [11] Пучки актина служат резервуарами белков Drp1, обеспечивая пул для сборки на поверхности митохондрий. Полимеризация актина также запускает приток ионов кальция из ЭР в митохондрии, что приводит к дефосфорилированию Ser637 на Drp1, что приводит к делению митохондрий.
Drp1 обычно собирается в кольца, состоящие из 16 мономеров, которые окружают митохондриальную мембрану и сужают ее. Несколько колец Drp1 могут образовывать спиральные структуры, которые дополнительно трубчатизируют мембрану. [12] Домены G соседних мономеров Drp1 взаимодействуют (взаимодействия GG), изменяя положение каталитических участков для индукции гидролиза GTP, который приводит к конформационным изменениям. Эти изменения способствуют окончательному разрыву мембраны, в результате чего образуются две отдельные митохондрии. Точный механизм окончательного разделения мембраны до сих пор полностью не изучен. [5]
Для продолжения деления фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI(4)P) должен быть доставлен в митохондриальную мембрану. Одним из методов доставки PI(4)P в места контакта митохондрий-ER является доставка через аппарат Гольджи. Аппарат Гольджи содержит белки ARF1, локализованные на его мембранах, которые привлекают киназы, способствующие синтезу PI(4)P. Затем PI(4)P доставляется в места контакта митохондрий-ER через везикулы, полученные из аппарата Гольджи. [13]
Лизосомы также часто участвуют в делении митохондрий, хотя они не являются необходимыми для этого процесса. Контакт между митохондриями и лизосомами опосредован белком Rab7, который ассоциируется с лизосомами и белком митохондриальной внешней мембраны, называемым TBC1D15. Перед тем, как произойдет деление, Rab7 диссоциирует от лизосом, гидролизуя ГТФ. Кроме того, происходят контакты между ЭР и лизосомами, которые также зависят от Rab7. Подмножество этих контактов опосредовано белком 1L, связанным с оксистерол-связывающим белком (ORP1L). ORP1L взаимодействует с лизосомами через Rab7, а с ЭР — через белки, ассоциированные с VAMP (VAP). Это формирует трехсторонние сайты контакта между митохондриями, ЭР и лизосомами.
Лизосомы рекрутируются ER только после того, как Drp1 был рекрутирован в митохондриальную мембрану (рекрутирование Drp1 происходит после преконстрикции). ORP1L также необходим для переноса PI(4)P из лизосом в митохондрии. Таким образом, PI(4)P доставляется в митохондрии как из аппарата Гольджи, так и из лизосом. Остается неясным, поставляют ли эти две органеллы PI(4)P для разных целей во время деления митохондрий на разных этапах процесса или же они вносят вклад в различные формы деления митохондрий в целом. [14]
Недавние открытия показывают, что митохондрии подвергаются двум различным механизмам деления. В удлиненной митохондриальной сети деление может происходить либо вблизи центра (в средней зоне), либо по направлению к одному из двух концов (периферии). Деление средней зоны и периферическое деление, по-видимому, связаны с различными клеточными процессами. Деление средней зоны связано с митохондриальным биогенезом, который происходит, когда клетка пролиферирует и требует увеличенного количества митохондрий. Напротив, периферическое деление связано с удалением поврежденных митохондриальных единиц из сети, причем эти митохондрии становятся мишенью для аутофагии или митофагии, что приводит к их деградации.
Периферическому делению часто предшествуют повышенные концентрации активных форм кислорода (ROS), а также сниженный мембранный потенциал и pH. Эти два типа деления регулируются различными молекулярными механизмами. Во время периферического деления адаптерный белок FIS1 в первую очередь отвечает за привлечение Drp1, тогда как во время деления средней зоны адаптерный белок MFF играет ключевую роль в привлечении Drp1. Интересно, что MiD49 и MiD51 участвуют в обеих формах деления. Кроме того, лизосомальные сайты контакта с митохондриями наблюдаются только во время периферического деления. [15]