Коровья оспа — инфекционное заболевание, вызываемое вирусом коровьей оспы (CPXV). [2] Оно проявляется большими волдырями на коже, лихорадкой и опуханием желез , исторически обычно после контакта с инфицированной коровой, хотя в последние несколько десятилетий чаще (хотя в целом редко) от инфицированных кошек. [3] Чаще всего поражаются руки и лицо, а пятна, как правило, очень болезненны. [4]
Вирус, часть рода Orthopoxvirus , тесно связан с вирусом вакцинии . Вирус является зоонозным , что означает, что он может передаваться между видами, например, от кошки к человеку. Передача заболевания была впервые обнаружена у работников молочных ферм, которые прикасались к вымени инфицированных коров , в результате чего на их руках появлялись характерные пустулы. [5] Коровья оспа чаще встречается у животных, отличных от крупного рогатого скота, таких как грызуны. Коровья оспа похожа на очень заразную и часто смертельную болезнь оспы , но протекает гораздо легче. [5] Ее близкое сходство с легкой формой оспы и наблюдение, что фермеры, занимающиеся молочными продуктами, [6] были невосприимчивы к оспе, вдохновили на создание современной вакцины против оспы , созданной и применяемой английским врачом Эдвардом Дженнером . [7]
Первое описание коровьей оспы было дано Дженнером в 1798 году. [8] « Вакцинация » происходит от латинского прилагательного vaccinus , означающего «коровий». [9] После вакцинации у пациента вырабатываются антитела , которые делают его невосприимчивым к коровьей оспе, но у него также вырабатывается иммунитет к вирусу натуральной оспы, или вирусу Variola . Вакцинация от коровьей оспы и более поздние ее воплощения оказались настолько успешными, что в 1980 году Всемирная организация здравоохранения объявила, что натуральная оспа стала первой болезнью, искорененной в результате вакцинации во всем мире. [9] Другие ортопоксвирусы остаются распространенными в определенных сообществах и продолжают заражать людей, например, вирус коровьей оспы в Европе и вирус оспы обезьян в Центральной и Западной Африке. [ необходима цитата ]
Естественные случаи коровьей оспы не были распространены, но было обнаружено, что вакцина может «переноситься» людьми, воспроизводиться и распространяться от человека к человеку. Первоначальная вакцинация Дженнера использовала лимфу из пустулы коровьей оспы у доярки, а последующие вакцинации «из руки в руку» применяли тот же принцип. Поскольку этот перенос человеческих жидкостей сопровождался собственным набором осложнений, в Италии впервые был представлен более безопасный способ производства вакцины. Новый метод использовал коров для производства вакцины с использованием процесса, называемого «ретровакцинация», при котором телка была привита гуманизированным вирусом коровьей оспы, и он передавался от теленка к теленку для эффективного и безопасного производства огромных количеств. Затем это привело к следующему воплощению, «истинной вакцине для животных», которая использовала тот же процесс, но начиналась с естественного вируса коровьей оспы, а не с гуманизированной формы. [ необходима цитата ]
Этот метод производства оказался прибыльным и был использован многими предпринимателями, которым для производства грубых версий вакцины требовались только телята и семенная лимфа инфицированной коровы. У. Ф. Элгин из Национального вакцинного учреждения представил свою слегка усовершенствованную технологию на Конференции государственных и провинциальных советов здравоохранения Северной Америки. Теленка, свободного от туберкулеза , с выбритым животом, привязывали к операционному столу, где делали разрезы на нижней части его тела. Глицеринизированная лимфа ранее привитого теленка распределялась по разрезам. Через несколько дней разрезы покрывались струпьями или коркой. Корку размягчали стерилизованной водой и смешивали с глицерином, который дезинфицировал ее, затем хранили герметично запечатанной в капиллярных трубках для последующего использования. [ необходима цитата ]
В какой-то момент вирусом, который использовался, уже не была коровья оспа, а вакциния. Ученые не определили точно, когда произошло изменение или мутация, но эффекты вакцинии и вируса коровьей оспы в качестве вакцины почти одинаковы. [10]
Вирус обнаружен в Европе , и в основном в Великобритании . Случаи заболевания людей в настоящее время очень редки и чаще всего заражаются от домашних кошек . Вирус обычно не встречается у крупного рогатого скота ; резервуарными хозяевами вируса являются лесные грызуны , в частности полевки . От этих грызунов домашние кошки заражаются и передают вирус человеку. [11] Симптомы у кошек включают поражения на лице, шее, передних конечностях и лапах, и реже инфекции верхних дыхательных путей . [12] Симптомы заражения вирусом коровьей оспы у людей локализованы, пустулезные поражения обычно обнаруживаются на руках и ограничиваются местом заражения. [13] Инкубационный период составляет от 9 до 10 дней. [ необходима цитата ] Вирус распространен в конце лета и осенью. [ необходима цитата ]
В период с 1770 по 1790 год по крайней мере шесть человек, имевших контакт с коровой, независимо друг от друга проверили возможность использования вакцины от коровьей оспы в качестве иммунизации людей от натуральной оспы. Среди них были английский фермер Бенджамин Джести в Дорсете в 1774 году и немецкий учитель Питер Плетт в 1791 году. [14] Джести привил свою жену и двух маленьких сыновей коровьей оспой, в успешной попытке иммунизировать их от натуральной оспы, эпидемия которой возникла в их городе. Его пациенты, которые заразились и выздоровели от похожей, но более легкой коровьей оспы (в основном доярки), по-видимому, были невосприимчивы не только к дальнейшим случаям коровьей оспы, но и к натуральной оспе. Соскребая жидкость из поражений коровьей оспой на коже здоровых людей, он смог иммунизировать этих людей против натуральной оспы. [15]
Сообщается, что фермеры и люди, регулярно работающие со скотом и лошадьми, часто были спасены во время вспышек оспы. Исследования британской армии в 1790 году показали, что конные войска были менее инфицированы оспой, чем пехота , из-за вероятного воздействия похожего вируса оспы лошадей ( Variola equina ). К началу 19 века в Великобритании было вакцинировано более 100 000 человек. Метод передачи вакцины от коровьей оспы от руки также использовался для распространения вакцины Дженнера по всей Испанской империи. Дочь испанского короля Карла IV заболела оспой в 1798 году, и после того, как она выздоровела, он организовал вакцинацию остальных членов своей семьи. [16]
В 1803 году король, убежденный в пользе вакцины, приказал своему личному врачу Франсиску Ксавье де Бальмису доставить ее в испанские владения в Северной и Южной Америке. Чтобы поддерживать вакцину в доступном состоянии во время плавания, врач набрал 22 молодых мальчика, которые никогда ранее не болели коровьей или натуральной оспой, в возрасте от трех до девяти лет, из приютов Испании. Во время путешествия через Атлантику де Бальмис вакцинировал сирот в живой цепочке. Двое детей были вакцинированы непосредственно перед отправлением, и когда на их руках появились пустулы коровьей оспы, материал из этих поражений был использован для вакцинации еще двух детей. [17]
В 1796 году английский врач Эдвард Дженнер проверил теорию о том, что коровья оспа может защитить кого-то от заражения натуральной оспой. Долгое время ходили слухи о происхождении вакцины Дженнера variolae vaccinae, пока данные секвенирования ДНК не показали близкое сходство между вирусами лошадиной и коровьей оспы. Дженнер отметил, что кузнецы иногда доят коров, и что материал от лошадиной болезни может вызывать везикулярное заболевание у коров, от которого и произошла вакцина variolae vaccinae. Современные отчеты подтверждают предположение Дженнера о том, что вакцина, вероятно, возникла как болезнь лошадей, называемая «жир». [18] Хотя коровья оспа возникает на вымени коров, Дженнер взял свой образец у доярки Сары Нельмес. [ необходима цитата ]
Дженнер извлек гной из одного из поражений, образовавшихся от коровьей оспы на Нельмесе, у Джеймса Фиппса , восьмилетнего мальчика, который никогда не болел натуральной оспой. В конце концов у него появились струп и лихорадка, с которой можно было справиться. Примерно через шесть недель Дженнер ввел Фиппсу активный образец вируса натуральной оспы, чтобы проверить теорию. После длительного наблюдения было зафиксировано, что Фиппс не получил от него никакой реакции. Хотя Дженнер был не первым человеком, который задумался о том, что коровья оспа защищает от вируса натуральной оспы, его эксперимент подтвердил теорию.
В последующие годы Дженнер популяризировал эксперимент, назвав его вакцинацией от латинского слова vacca , означающего корову . Количество прививок среди людей той эпохи резко возросло. Это широко считалось относительно более безопасной процедурой по сравнению с общепринятой инокуляцией . Хотя Дженнер оказался в центре внимания благодаря популярности вакцинации, он в основном сосредоточился на научных данных, лежащих в основе того, почему коровья оспа позволяла людям не заражаться натуральной оспой. Честь открытия вакцинации часто приписывают Бенджамину Джести , но он не был ученым и не повторял и не публиковал свои открытия. Он считается первым, кто использовал коровью оспу в качестве вакцины, хотя термин «вакцинация» еще не был изобретен. [ необходима цитата ]
В разгар вспышки оспы Джести перенес кусочки коровьего вымени, которые, как он знал, были заражены коровьей оспой, в кожу членов своей семьи в надежде защитить их. Джести не публиковал свои выводы, и Дженнер, который провел свою первую прививку 22 года спустя и опубликовал свои выводы, присвоил себе заслугу. Говорят, что Дженнер сделал это открытие сам, возможно, не зная предыдущих отчетов 20 лет назад. Хотя Джести, возможно, был первым, кто это обнаружил, Дженнер сделал вакцинацию широко доступной и поэтому был удостоен признания за ее изобретение. [19]
Геном CPXV составляет более 220 кбн. Это делает его самым большим геномом среди видов ортопоксвирусов. Его можно разделить на три различных региона. Есть два конечных региона, называемых R1 и R2, и главный центральный регион, который составляет примерно половину размера генома. Есть также инвертированные концевые повторы, которые расположены на конечных участках генома и измеряются около 10 кбн. Эти инвертированные концевые повторы затем можно разделить на два более отдельных региона. Первый раздел имеет длину около 7,5 кбн и включает кодирующую область. Другой раздел включает конечную область, которая может повторяться до тридцати раз и состоит из 50 нуклеотидов. [20] Геном CPXV кодирует только 30-40% продуктов, которые участвуют в патогенезе вируса. [21] Геном CPXV имеет наиболее полный набор генов из всех ортопоксвирусов. Эта уникальная особенность CPXV делает его идеальным для мутации в различные штаммы вируса. [22] Это двухцепочечный ДНК-вирус. У вируса есть оболочка, которая окружает вирион. [23] Геном коровьей оспы позволяет вирусу кодировать свой собственный аппарат транскрипции вместе с собственным аппаратом репликации ДНК. Затем репликация происходит в цитоплазме после того, как вирус оказывается в клетке, а вирион становится непокрытым. Затем вирион собирается и высвобождается из клетки-хозяина. [24]
Геном устроен таким образом, что оба конца содержат гены, ответственные за уклонение от защиты иммунной системы хозяина, которая активируется только во внеклеточной части. Эти рецепторы могут быть остановлены секрецией цитокинов и хемокинов путем блокирования цитокинов и хемокинов, обнаруженных внеклеточно. Это процесс, ответственный за прикрепление и проникновение вириона в клетку хозяина. [25] Из-за большого размера генома вирус более склонен и способен сопротивляться защите иммунной системы. Из всех поксвирусов CPXV имеет наибольшее количество цитокиновых ответов, которые сопротивляются иммунной системе. Он кодирует рецепторы цитокинов, такие как белки TNF, CrmB, CrmC, CrmD и CrmE. Другой набор рецепторов, которые есть у CPXV, — это лимфотоксины, такие как IL-1ß, IFN-y, IFN 1, β-хемокины и IL-18. Однако не все рецепторы CPXV до сих пор неизвестны. CPXV также кодирует четыре фактора некроза опухоли (TNF) и лимфотоксин, которые являются самой большой группой гомологичных рецепторов для вируса. Эти рецепторы играют решающую роль, связанную с иммунной системой. [26]
CPXV имеет два различных типа телец включения. Все поксвирусы имеют базофильные включения, также называемые тельцами включения B-типа. Тельца включения B-типа содержат фабрику, где вирус производит необходимые элементы для репликации и созревания вириона. CPXV имеет еще одно тело включения, которое уникально только для некоторых хордопоксвирусов, называемое ацидофильными тельцами включения, также называемыми тельцами включения A-типа (ATI). ATI кодируются геном cpxv158 и затем превращаются в белок ATIP, который является поздним белком. Однако важность этих ATI в жизненном цикле до сих пор не очень хорошо известна или понята, и все еще проводятся исследования, чтобы лучше их понять. Известно, что репликация может продолжаться без гена cpxv158, и что цикл репликации не показывает никакой разницы между полностью закодированным вирионом и вирионом, в котором удален ген cwpx158. Однако исследования, проведенные на мышах, показали, что поражения, вызванные CPXV-BR△ati, заживали быстрее из-за меньшей потери ткани, чем поражения CPXV-BR, которые заживали дольше и теряли больше ткани. Это говорит о том, что этот ген помогает поддержать идею о том, что ATI частично вовлечены в то, как хозяин реагирует на вирусную инфекцию. [27]
Другой способ, которым вирус может контролировать и заражать хозяина, — это регулирование клеточных сигнальных путей. Известно, что во время инфекции CPXV использует пути MEK/ERK/1/2/Egr-1, JNK1/2 и PI3K/Akt. Некоторые из этих путей не являются уникальными только для CPXV, но то, как они функционируют в ответ на хозяина, является уникальным для этого вируса. [28]
Одним из примечательных белков в CPXV является белок p28. Он состоит из 242 аминокислот и содержит два домена, N-концевой KilA-N и C-концевой RING-домен. Один из этих доменов, N-концевой домен KilA-N , позволяет ДНК связываться с ним. Домен KilA-N облегчает этот белок p28, который транслируется на ранней стадии цикла репликации в цитоплазме и затем находится в цитоплазме в течение остальной части жизненного цикла вируса. В настоящее время все еще проводятся исследования, чтобы определить, может ли белок p28 быть ответом на существенный фактор макрофагов, необходимый для репликации ДНК. [29]
Большинство населения в то время приняло предстоящую вакцинацию. Однако все еще существовало противодействие со стороны отдельных лиц, которые не хотели отказываться от прививок. Кроме того, росла обеспокоенность со стороны сторон, которые были обеспокоены неизвестными последствиями заражения человека болезнью животных. Одним из способов выражения своего недовольства было рисование комиксов, которые иногда изображали маленьких коров, растущих из мест вакцинации. Другие публично выступали за продолжение прививок; однако это было не из-за их недовольства вакцинацией. Часть их нежелания была связана с опасением перемен. Они настолько хорошо знакомы с процессом, результатом, положительными и отрицательными сторонами прививок, что не хотели быть удивленными результатом или эффектами вакцинации. Дженнер вскоре успокоил их после обширных испытаний. Однако другие выступали против вакцинации по другой причине. Из-за высокой стоимости прививки Дженнеру встречалось очень мало простых людей, которые не хотели принимать вакцинацию. Благодаря этому Дженнер нашел много объектов для своих испытаний. Он смог опубликовать свои результаты в брошюре в 1798 году: Исследование причин и последствий Variolae Vaccinae, болезни, обнаруженной в некоторых западных графствах Англии, в частности в Глостершире, и известной под названием коровья оспа. [30] [31]
После прививки вакцинация с использованием вируса коровьей оспы стала основной защитой от оспы. После заражения вирусом коровьей оспы организм (обычно) приобретает способность распознавать похожий вирус оспы по его антигенам и способен бороться с заболеванием оспой гораздо эффективнее. [ необходима цитата ]
Вирус коровьей оспы содержит 222 тысячи пар оснований ДНК, которые содержат информацию примерно для 203-204 генов. Это делает коровью оспу одним из самых сложных известных вирусов. Значительное количество этих генов дает инструкции для ключевых частей иммунной системы человека, давая подсказку о том, почему близкородственная оспа настолько смертоносна. [32] Вирус коровьей оспы, который сейчас используется для вакцинации от оспы, достаточно отличается от вируса коровьей оспы, обнаруженного в дикой природе, чтобы считаться отдельным вирусом. [33]
В то время как популярность вакцинации росла экспоненциально, росла и ее денежная стоимость. Это осознал британский парламент, который компенсировал Дженнеру 10 000 фунтов за вакцинацию. Кроме того, позже они компенсировали Дженнеру еще 20 000 фунтов. В последующие годы Дженнер продолжал выступать за свою вакцинацию вместо все еще популярной прививки. В конце концов, в 1840 году прививка была запрещена в Англии и была заменена вакцинацией от коровьей оспы как основным медицинским решением для борьбы с оспой. Вакцинация от коровьей оспы спасла британской армии тысячи солдат, сделав их невосприимчивыми к воздействию оспы в предстоящих войнах. Коровья оспа также сэкономила Соединенному Королевству тысячи фунтов. [34]
Kinepox — альтернативный термин для вакцины от оспы, которая использовалась в Америке в начале 19 века. Популяризированный Дженнером в конце 1790-х годов, kinepox был гораздо более безопасным методом вакцинации людей от оспы, чем предыдущий метод, вариоляция , который имел 3% летальности. [ необходима цитата ]
В знаменитом письме Мериуэзеру Льюису в 1803 году Томас Джефферсон поручил экспедиции Льюиса и Кларка «нести с собой некоторое количество кинепокса; сообщить тем из них, с кем вы можете быть, о его эффективности как предохраняющего средства от оспы; и поощрять их использовать его...» [35] Джефферсон заинтересовался защитой американских индейцев от оспы, будучи осведомленным об эпидемиях вдоль реки Миссури в предыдущем столетии. За год до своих специальных инструкций Льюису Джефферсон убедил прибывшую делегацию североамериканских индейских вождей сделать прививку кинепоксом зимой 1801–1802 годов. К сожалению, Льюису так и не удалось использовать кинепокс во время экспедиции пары, так как он стал непреднамеренно неактивным — обычное явление в то время, когда вакцины не стабилизировались консервантами , такими как глицерин , или не хранились при температурах охлаждения. [ необходима цитата ]
Сегодня вирус обнаружен в Европе, в основном в Великобритании. Случаи заражения людей очень редки (хотя в 2010 году лабораторный работник заразился коровьей оспой [36] ), и чаще всего заражение происходит от домашних кошек . Инфекции у людей обычно остаются локализованными и самокупирующимися, но могут стать фатальными для пациентов с ослабленным иммунитетом . Вирус обычно не встречается у крупного рогатого скота; резервуарными хозяевами вируса являются лесные грызуны, в частности полевки. [37] Домашние кошки заражаются вирусом от этих грызунов. Симптомы у кошек включают поражения на лице, шее, передних конечностях и лапах, и, реже, инфекции верхних дыхательных путей. Симптомы заражения вирусом коровьей оспы у людей локализованы, пустулезные поражения, как правило, обнаруживаются на руках и ограничиваются местом заражения. Инкубационный период составляет от девяти до десяти дней. Вирус наиболее распространен в конце лета и осенью.
Иммунитет к коровьей оспе приобретается при введении вакцины от натуральной оспы. Хотя вакцина теперь использует вирус коровьей оспы, поксвирусы достаточно похожи, чтобы организм стал невосприимчивым как к коровьей, так и к натуральной оспе.