stringtranslate.com

Митомицин С

Митомицин С — митомицин , который используется в качестве химиотерапевтического средства благодаря своей противоопухолевой активности.

Медицинское применение

Препарат вводят внутривенно для лечения рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, рака пищевода ), рака анального канала и рака молочной железы , а также путем инстилляции в мочевой пузырь при поверхностных опухолях мочевого пузыря .

Митомицин С также использовался местно, а не внутривенно в нескольких областях. Первая — это рак, особенно рак мочевого пузыря и внутрибрюшинные опухоли. Сейчас хорошо известно, что однократное закапывание этого агента в течение 6 часов после резекции опухоли мочевого пузыря может предотвратить рецидив. Вторая — в глазной хирургии , где митомицин С 0,02% применяется местно для предотвращения рубцевания во время операции по фильтрации глаукомы и для предотвращения помутнения после ФРК или ЛАСИК ; также было показано, что митомицин С уменьшает фиброз при хирургии косоглазия . [6] Третья — при стенозе пищевода и трахеи, где нанесение митомицина С на слизистую оболочку сразу после дилатации уменьшит рестеноз за счет снижения продукции фибробластов и рубцовой ткани.

В апреле 2020 года гель митомицина, продаваемый под торговой маркой Jelmyto , был одобрен в Соединенных Штатах для лечения низкозлокачественного уротелиального рака верхних мочевыводящих путей (УРВМП). [7] [8] [9] Уротелиальный рак — это рак слизистой оболочки мочевыводящих путей. [7]

Митомицин также используется в качестве химиотерапевтического средства при хирургическом лечении глаукомы.

Противопоказания

Беременным женщинам не следует принимать гель митомицина, поскольку он может нанести вред развивающемуся плоду или новорожденному ребенку. [7]

Побочные эффекты

Он вызывает отсроченную токсичность костного мозга , поэтому его обычно вводят с интервалом в 6 недель. Длительное использование может привести к постоянному повреждению костного мозга. Он также может вызвать фиброз легких и повреждение почек .

Противораковое лечение химиотерапевтическими средствами часто нарушает функцию клеток мозга, что приводит к потере памяти и когнитивной дисфункции . Чтобы понять основу этих нарушений, мышей лечили митомицином С, химиотерапевтическим средством, и исследовали клетки префронтальной коры . [10] Это лечение привело к увеличению окислительного повреждения ДНК 8-oxo-dG , снижению фермента OGG1 , который обычно восстанавливает такие повреждения и эпигенетические изменения . Эти изменения на уровне ДНК могут объяснить, по крайней мере частично, нарушения когнитивной функции после химиотерапии. [11]

Распространенными побочными эффектами являются обструкция мочеточника (сужение или закупорка мочеточника, что может привести к избытку жидкости в почке из-за застоя мочи), боль в боку (боль, возникающая на одной из сторон тела), инфекция мочевыводящих путей, гематурия (кровь в моче), почечная дисфункция (неспособность почки функционировать в соответствии со своей функцией), усталость, тошнота, боль в животе, дизурия (болезненное или затрудненное мочеиспускание) и рвота. [7]

Фармакология

Митомицин С является мощным сшивателем ДНК . Было показано, что одна сшивка на геном эффективна в уничтожении бактерий. Это достигается путем восстановительной активации митомицина с образованием митозина , который последовательно реагирует посредством N - алкилирования двух оснований ДНК. Оба алкилирования являются последовательными, специфичными для гуанинового нуклеозида в последовательности 5'-CpG-3'. [12]

Гель митомицина является алкилирующим препаратом, то есть он подавляет транскрипцию ДНК в РНК, останавливая синтез белка и лишая раковые клетки способности размножаться. [7]

История

Митомицин был открыт в 1955 году японскими учеными в культурах микроорганизма Streptomyces caespitosus . [12] Митомицин С был выделен в виде фиолетовых кристаллов Вакаки и его коллегами из Kyowa Hakko Kogyo в 1956 году. [13]

Он был одобрен на основании результатов многоцентрового исследования OLYMPUS (NCT02793128), в котором участвовало 71 пациент с низкодифференцированным уротелиальным раком верхних мочевыводящих путей (УРВМП). [7] [8] Эти пациенты никогда не проходили лечение (не проходили лечение) или имели рецидивирующий низкодифференцированный неинвазивный УРВМП с по крайней мере одной измеримой папиллярной опухолью (опухоль в форме небольшого гриба с ножкой, прикрепленной к внутренней оболочке органа), расположенной выше лоханочно-мочеточникового соединения. [7] [8] Пациенты получали гель митомицина один раз в неделю (инстилляции геля митомицина 4 мг на мл через мочеточниковый катетер или нефростомическую трубку) в течение шести недель и, если оценивалось как полный ответ (полное исчезновение папиллярной опухоли), ежемесячно в течение одиннадцати дополнительных месяцев. [7] [8] Эффективность геля митомицина оценивалась с помощью цитологии мочи (тест на наличие аномальных клеток в моче субъекта), уретероскопии (обследование верхних мочевыводящих путей) и биопсии (при необходимости) через три месяца после начала терапии. [7]

Первичной конечной точкой был полный ответ через три месяца после начала терапии. [7] [8] Полный ответ был обнаружен у 41 из 71 субъекта (58%) после шести процедур геля митомицина, вводимых еженедельно. [7] [8] Длительность эффекта геля митомицина у субъектов с полным ответом также оценивалась с помощью цитологии мочи, уретероскопии и биопсии (при необходимости) каждые три месяца в течение года после начала терапии. [7] [8] Девятнадцать субъектов (46%), достигших полного ответа, продолжали иметь полный ответ на отметке в двенадцать месяцев. [7] [8]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило заявку на приоритетное рассмотрение геля митомицина вместе с обозначениями прорывной терапии , ускоренного рассмотрения и орфанного препарата . [7] FDA предоставило одобрение на препарат Jelmyto компании UroGen Pharma, Inc. [7]

Исследовать

Потенциальные бис-алкилирующие гетероциклические хиноны были синтезированы с целью изучения их противоопухолевой активности путем биоредуктивного алкилирования. [14]

У бактерии Legionella pneumophila митомицин С индуцирует компетентность , условие, необходимое для процесса естественной трансформации , которая переносит ДНК и способствует рекомбинации между клетками. [15] Воздействие митомицина С на плодовую мушку Drosophila melanogaster увеличивает рекомбинацию во время мейоза , ключевой стадии полового цикла. [16] Было высказано предположение, что во время полового процесса у прокариот (трансформация) и эукариот (мейоз) сшивки ДНК и другие повреждения, вызванные митомицином С, могут быть удалены путем рекомбинационной репарации . [17]

Ссылки

  1. ^ Reiss GJ (2011). "KUWQIF: Mitomycin C Dihydrate, также известный как (6-амино-8a-метокси-5-метил-4,7-диоксо-1,1a,2,4,7,8,8a,8b-октагидроазирено[2',3':3,4]пирроло[1,2-a]индол-8-ил)метилкарбамат дигидрат". Кембриджская структурная база данных : Access Structures . Кембриджский центр кристаллографических данных . doi :10.5517/ccdc.csd.cc12bt29. Архивировано из оригинала 19 ноября 2021 г. . Получено 3 ноября 2021 г. .
  2. ^ "Использование митомицина (мутамицина) во время беременности". Drugs.com . 19 августа 2019 г. Архивировано из оригинала 22 октября 2020 г. Получено 15 апреля 2020 г.
  3. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  4. ^ "Mitocin mitomycin 20 mg powder for injection vial (370360)". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 12 августа 2022 г. Архивировано из оригинала 18 марта 2023 г. Получено 29 апреля 2023 г.
  5. ^ "Mitocin (Echo Therapeutics Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 28 сентября 2022 г. Архивировано из оригинала 18 марта 2023 г. Получено 29 апреля 2023 г.
  6. ^ Kersey JP, Vivian AJ (июль–сентябрь 2008 г.). «Митомицин и амниотическая мембрана: новый метод уменьшения спаек и фиброза при хирургии косоглазия». Strabismus . 16 (3): 116–118. doi :10.1080/09273970802405493. PMID  18788060. S2CID  32321781.
  7. ^ abcdefghijklmno "FDA одобряет первую терапию для лечения низкодифференцированного уротелиального рака верхних путей". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 15 апреля 2020 г. Архивировано из оригинала 15 апреля 2020 г. Получено 15 апреля 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  8. ^ abcdefgh "FDA одобряет митомицин для лечения уротелиального рака верхних мочевыводящих путей низкой степени злокачественности". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 15 апреля 2020 г. Архивировано из оригинала 15 апреля 2020 г. Получено 15 апреля 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  9. ^ "Jelmyto: FDA-Approved Drugs". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Архивировано из оригинала 15 апреля 2020 года . Получено 15 апреля 2020 года .
  10. ^ Ковальчук А., Родригес-Хуарес Р., Ильницкий Ю., Бён Б., Шпылева С., Мельник С. и др. (апрель 2016 г.). «Специфические для пола эффекты цитотоксических химиотерапевтических агентов циклофосфамида и митомицина С на экспрессию генов, окислительное повреждение ДНК и эпигенетические изменения в префронтальной коре и гиппокампе — связь со старением». Aging . 8 (4): 697–711. doi :10.18632/aging.100920. PMC 4925823 . PMID  27032448. 
  11. ^ Ковальчук А., Колб Б. (июль 2017 г.). «Химический мозг: от распознавания механизмов к снятию мозгового тумана — связь со старением». Cell Cycle . 16 (14): 1345–1349. doi :10.1080/15384101.2017.1334022. PMC 5539816 . PMID  28657421. 
  12. ^ ab Tomasz M (сентябрь 1995 г.). «Митомицин C: маленький, быстрый и смертельный (но очень селективный)». Химия и биология . 2 (9): 575–579. doi : 10.1016/1074-5521(95)90120-5 . PMID  9383461.
  13. ^ Вакаки С., Марумо Х., Томиока К., Симидзу Г., Като Э., Камада Х. и др. (май 1958 г.). «Выделение новых фракций противоопухолевых митомицинов». Антибиотики и химиотерапия . 8 (5): 228–240. ПМИД  24544727.
  14. ^ Рено Дж, Барон М, Майлиет П, Джорджеро С, Паолетти С, Крос С (1981). «Гетероциклические хиноны 2. Хиноксалин-5,6-(и 5-8)-дионы - потенциальные противоопухолевые средства». Евро. Дж. Мед. Хим . 16 (6): 545–550.
  15. ^ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (март 2011 г.). «Антибиотики и УФ-излучение вызывают способность к естественной трансформации у Legionella pneumophila». Журнал бактериологии . 193 (5): 1114–1121. doi :10.1128/JB.01146-10. PMC 3067580. PMID  21169481 . 
  16. ^ Schewe MJ, Suzuki DT, Erasmus U (июль 1971 г.). «Генетические эффекты митомицина C у Drosophila melanogaster. II. Индуцированная мейотическая рекомбинация». Mutation Research . 12 (3): 269–279. doi :10.1016/0027-5107(71)90015-7. PMID  5563942.
  17. ^ Бернстайн Х, Бернстайн К, Мишод Р. Э. (февраль 2012 г.). «Репарация ДНК как основная адаптивная функция пола у бактерий и эукариот». В Кимура С, Шимизу С (ред.). Репарация ДНК: Новые исследования . Хауппог, Нью-Йорк: Nova Sci. Publ. стр. 1–49. ISBN 978-1-62100-808-8.

Внешние ссылки