stringtranslate.com

Антагонист рецепторов Н2

Шаростержневая модель циметидина , прототипичного антагониста рецепторов Н2

Антагонисты H2 , иногда называемые H2RA [1] и также называемые блокаторами H2 , представляют собой класс лекарств , которые блокируют действие гистамина на рецепторы гистамина H2 париетальных клеток желудка . Это снижает выработку желудочной кислоты . Антагонисты H2 могут использоваться при лечении диспепсии , пептических язв и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни . Их превзошли ингибиторы протонной помпы ( ИПП ). Было обнаружено, что ИПП омепразол более эффективен как для заживления , так и для облегчения симптомов язв и рефлюкс-эзофагита, чем блокаторы H2 ранитидин и циметидин . [2]

Антагонисты H 2 , которые все заканчиваются на «-тидин», являются типом антигистаминных препаратов . Однако в общем использовании термин «антигистаминный препарат» обычно относится к антагонистам H 1 , которые снимают аллергические реакции . Подобно антагонистам H 1 , некоторые антагонисты H 2 функционируют как обратные агонисты, а не антагонисты рецепторов , из-за конститутивной активности этих рецепторов. [3]

Прототипический антагонист H2 , называемый циметидином , был разработан сэром Джеймсом Блэком [4] в Smith, Kline & French – теперь GlaxoSmithKline – в середине-конце 1960-х годов. Впервые он был выпущен на рынок в 1976 году и продавался под торговым названием Tagamet , который стал первым препаратом-блокбастером . Использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов – начиная с ранитидина , сначала продававшегося как Zantac , который, как считалось, имел лучший профиль побочных эффектов (позже опровергнутый), меньше взаимодействий с другими препаратами и был более мощным.

Члены класса

История и развитие

Циметидин был прототипическим антагонистом рецепторов гистамина H2, на основе которого были разработаны более поздние препараты. Циметидин стал кульминацией проекта в Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline) Джеймса У. Блэка , К. Робина Ганеллина и других по разработке антагониста рецепторов гистамина , который подавлял бы секрецию желудочной кислоты.

В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а также, что традиционные антигистаминные препараты не оказывают влияния на выработку кислоты. На основании этих фактов ученые SK&F постулировали существование двух различных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили тот, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H 1 , а тот, на который действует гистамин, стимулируя секрецию желудочной кислоты, как H 2 .

Команда SK&F использовала классический процесс проектирования, начиная со структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель тогда еще неизвестного рецептора H2 . Первым прорывом стал Nα - гуанилгистамин, частичный антагонист рецептора H2 . С этого момента модель рецептора была дополнительно усовершенствована, что в конечном итоге привело к разработке буримамида , специфического конкурентного антагониста рецептора H2 . Буримамид в 100 раз более эффективен, чем Nα - гуанилгистамин, что доказывает его эффективность в отношении рецептора H2 .

Эффективность буримамида была все еще слишком низкой для перорального приема. И усилия по дальнейшему улучшению структуры, основанные на модификации структуры в желудке из-за константы кислотной диссоциации соединения, привели к разработке метиамида . Метиамид был эффективным средством; однако он был связан с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . Было высказано предположение, что токсичность возникла из-за группы тиомочевины , и подобные аналоги гуанидина исследовались до открытия циметидина, который стал первым клинически успешным антагонистом H2 .

Ранитидин (общее название Zantac) был разработан Glaxo (теперь GlaxoSmithKline ), в попытке соответствовать успеху Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также был результатом рационального процесса разработки лекарств, использующего к тому времени довольно уточненную модель рецептора гистамина H2 и количественные соотношения структура-активность (QSAR). Glaxo еще больше усовершенствовала модель, заменив имидазольное кольцо циметидина на фурановое кольцо с азотсодержащим заместителем, и таким образом разработала ранитидин, который, как было обнаружено, имеет гораздо лучший профиль переносимости (т. е. меньше побочных реакций на лекарства ), более длительное действие и в десять раз большую активность, чем циметидин.

Ранитидин был представлен в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым в мире рецептурным препаратом. С тех пор антагонисты H2 - рецепторов были в значительной степени вытеснены еще более эффективными ингибиторами протонной помпы (ИПП), а омепразол стал самым продаваемым препаратом на многие годы.

Фармакология

Антагонисты H2 являются конкурентными антагонистами гистамина на рецепторе H2 париетальных клеток . Они подавляют нормальную секрецию кислоты париетальными клетками и стимулированную приемом пищи секрецию кислоты. Они достигают этого двумя механизмами: гистамин, высвобождаемый энтерохромаффиноподобными клетками (ECL ) в желудке , блокируется от связывания с рецепторами H2 париетальных клеток , которые стимулируют секрецию кислоты; поэтому другие вещества, способствующие секреции кислоты (такие как гастрин и ацетилхолин ), оказывают сниженное действие на париетальные клетки, когда блокируются рецепторы H2 .

Клиническое применение

Антагонисты H2 используются врачами при лечении желудочно-кишечных заболеваний, связанных с кислотностью , в том числе: [7]

Люди, страдающие от изжоги нечасто, могут принимать антациды или антагонисты рецепторов H2 для лечения. Антагонисты H2 обладают рядом преимуществ по сравнению с антацидами, включая более длительную продолжительность действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большую эффективность и возможность профилактического использования перед едой для снижения вероятности возникновения изжоги. Однако ингибиторы протонной помпы являются предпочтительным средством лечения эрозивного эзофагита , поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем антагонисты H2 . [ необходима цитата ]

Побочные эффекты

Антагонисты H2- рецепторов , как правило, хорошо переносятся, за исключением циметидина, который чаще, чем другие антагонисты H2- рецепторов , вызывает следующие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) :

Нечастые побочные эффекты включают гипотонию . Редкие побочные эффекты включают головную боль , усталость, головокружение, спутанность сознания, диарею , запор и сыпь. [7] Кроме того, гинекомастия наблюдалась у 0,1–0,5% мужчин, лечившихся от негиперсекреторных состояний циметидином в течение 1 месяца или дольше, и примерно у 2% мужчин, лечившихся от патологических гиперсекреторных состояний; еще у меньшего числа мужчин циметидин может также вызывать потерю либидо и импотенцию , все из которых обратимы после прекращения приема. [9]

Обзор 31 исследования показал, что общий риск пневмонии примерно на 1 из 4 выше среди пользователей антагонистов H2 . [ 10]

Согласно обзору метаанализов 2022 года, использование антагонистов рецепторов H2 связано с пневмонией, перитонитом, некротическим энтероколитом, инфекцией Clostridioides difficile , раком печени , раком желудка и переломами шейки бедра . [11]

Исследовать

Заболевания мочевого пузыря

Гистамин может вызывать воспаление мочевого пузыря и способствовать появлению симптомов таких заболеваний мочевого пузыря, как цистит (воспаление мочевого пузыря) или болезненное заболевание мочевого пузыря. Гистамин связывается с рецепторами H2 в гладких мышцах мочевого пузыря, что приводит к расслаблению [ противоречиво ] мышц мочевого пузыря и содействию накоплению мочи. Гистамин, по-видимому, не играет прямой роли в развитии заболеваний мочевого пузыря, но он может способствовать воспалению мочевого пузыря и связанным с ним симптомам.

Рецепторы H2 в мочевом пузыре играют роль в регуляции сокращения мочевого пузыря.

Антагонисты рецепторов H2 , как было показано в исследованиях на животных, уменьшают сокращения мочевого пузыря и улучшают его функцию. [12] [13] [14] Блокирование активации рецепторов H2 в мочевом пузыре приводит к уменьшению сокращений мочевого пузыря и улучшению хранения мочи. Хотя антагонисты рецепторов H2 могут играть потенциальную роль в лечении заболеваний мочевого пузыря, таких как гиперактивный мочевой пузырь, они обычно не используются при лечении цистита или болезненного заболевания мочевого пузыря, и механизм их действия при заболеваниях мочевого пузыря до сих пор полностью не изучен. Существует ограниченное количество исследований, подтверждающих, что антагонисты рецепторов гистамина H2 могут потенциально облегчать симптомы цистита [15] [16] или болезненного заболевания мочевого пузыря. [17] [18] [19]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Скелетная формула фамотидина . В отличие от циметидина, фамотидин не имеет существенных взаимодействий с другими препаратами.

Что касается фармакокинетики , циметидин, в частности, влияет на некоторые механизмы метаболизма и выведения лекарственных средств через цитохром P450 (CYP) печени. Если говорить конкретно, циметидин является ингибитором ферментов P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Снижая метаболизм лекарственных средств через эти ферменты, циметидин может повышать их концентрацию в сыворотке до токсических уровней. Это касается многих лекарственных препаратов, включая варфарин , теофиллин , фенитоин , лидокаин , хинидин , пропранолол , лабеталол , метопролол , метадон , трициклические антидепрессанты , некоторые бензодиазепины , дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов , сульфонилмочевины , метронидазол [20] и некоторые рекреационные наркотики, такие как этанол и метилендиоксиметамфетамин (МДМА).

Недавно разработанные антагонисты рецепторов H2 с меньшей вероятностью изменяют метаболизм CYP. Ранитидин не является таким же мощным ингибитором CYP, как циметидин, хотя он все еще разделяет некоторые из взаимодействий последнего (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом). [21] Фамотидин оказывает незначительное влияние на систему CYP и, по-видимому, не имеет существенных взаимодействий. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Francis KL Chan (21 апреля 2017 г.). "ASP (PPI_H2RA) Study-H2RA Versus PPI for the Prevention of Recurrent UGIB in High-risk Users of Low-dose ASA" (Исследование ASP (PPI_H2RA)-Сравнение применения H2RA и PPI для профилактики рецидивирующего UGIB у пациентов с высоким риском приема низких доз ASA). ClinicalTrials.gov . Архивировано из оригинала 1 декабря 2018 г. . Получено 1 ноября 2017 г.
  2. ^ Эрикссон С., Лэнгстрём Г., Рикнер Л., Карлссон Р., Наесдал Дж. (1995). «Омепразол и антагонисты Н2-рецепторов в остром лечении язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудка и рефлюкс-эзофагита: метаанализ». Eur J Gastroenterol Hepatol . 7 (5): 467–75. PMID  7614110.Исправление было опубликовано в Европейском журнале гастроэнтерологии и гепатологии 1996;8:192.
  3. ^ Panula P, Chazot PL, Cowart M и др. (2015). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVIII. Рецепторы гистамина». Pharmacological Reviews . 67 (3): 601–55. doi :10.1124/pr.114.010249. PMC 4485016 . PMID  26084539. 
  4. ^ "Сэр Джеймс У. Блэк - Биографический". Nobelprize.org. Архивировано из оригинала 23 апреля 2015 года . Получено 7 апреля 2015 года .
  5. ^ Guengerich FP (2011). «Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтической разработки». Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 26 (1): 3–14. doi :10.2133/dmpk.dmpk-10-rv-062. PMC 4707670. PMID  20978361 . 
  6. ^ Гасбаррини Г, Джентилони Н, Феббраро С, Гасбаррини А, Ди Кампли С, Чезана М, Милио Ф, Мильоли М, Джинелли Ф, д'Амбрози А, Аморосо П, Пачини Ф, Сальвадори Г (1997). «Острое повреждение печени, связанное с применением ниперотидина». Журнал гепатологии . 27 (3): 583–586. дои : 10.1016/s0168-8278(97)80365-0. ПМИД  9314138.
  7. ^ ab Rossi S (ред.) (2005). Australian Medicines Handbook 2005. Аделаида: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-9-3 . [ нужна страница ] 
  8. ^ Miller RD, Eriksson L, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP (25 ноября 2014 г.). Управление дыхательными путями при анестезии у взрослых по Миллеру (8-е изд.). Elsevier. С. 1647–1681.
  9. ^ Drugs.com "Побочные эффекты циметидина" Архивировано 2017-11-07 на Wayback Machine
  10. ^ Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS (2011). «Использование препаратов, подавляющих кислотность, и риск пневмонии: систематический обзор и метаанализ». CMAJ . 183 (3): 310–9. doi :10.1503/cmaj.092129. PMC 3042441 . PMID  21173070. (скорректированное отношение шансов [OR] 1,22)
  11. ^ Meng R, Chen LR, Zhang ML, Cai WK, Yin SJ, Fan YX, Zhou T, Huang YH, He GH (2023). «Эффективность и безопасность антагонистов рецепторов гистамина H2: комплексный обзор метаанализов». Журнал клинической фармакологии . 63 (1): 7–20. doi :10.1002/jcph.2147. PMID  36039014. S2CID  251931004.
  12. ^ Айзава Н., Фудзита Т. (2023). «Физиологическая роль рецептора гистамина Н2 в сенсорной функции мочевого пузыря у крыс». Continence . 7 : 100808. doi : 10.1016/j.cont.2023.100808 .
  13. ^ Стромберга З., Чесс-Уильямс Р., Моро К. (2019). «Модуляция гистамином уротелия мочевого пузыря, собственной пластинки и сократительной активности детрузора через рецепторы H1 и H2». Scientific Reports . 9 (1): 3899. Bibcode :2019NatSR...9.3899S. doi :10.1038/s41598-019-40384-1. PMC 6405771 . PMID  30846750. 
  14. ^ Rudick CN, Schaeffer AJ, Klumpp DJ (2009). «Фармакологическое ослабление тазовой боли в мышиной модели интерстициального цистита». BMC Urology . 9 : 16. doi : 10.1186/1471-2490-9-16 . PMC 2781023. PMID  19909543 . 
  15. ^ Zhou H, Zhou Y, Ping Y, Tian S, Li G, Cui Y, Zheng B (2019). «Комбинация лоратадина с фамотидином для облегчения симптомов частого мочеиспускания у женщин с нарушениями функции мочевого пузыря: первый отчет о трех случаях». Журнал клинической фармации и терапии . 44 (5): 796–799. doi : 10.1111/jcpt.12845 . PMID  31049996. S2CID  143433911.
  16. ^ Thilagarajah R, Witherow RO, Walker MM (2001). «Пероральный циметидин эффективно снимает симптомы при болезненном заболевании мочевого пузыря: проспективное, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». BJU International . 87 (3): 207–212. doi : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . PMID  11167643. S2CID  41415547.
  17. ^ Thilagarajah R, Witherow RO, Walker MM (2001). «Пероральный циметидин эффективно снимает симптомы при болезненном заболевании мочевого пузыря: проспективное, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». BJU International . 87 (3): 207–212. doi : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . PMID  11167643. S2CID  41415547.
  18. ^ Dasgupta P, Sharma SD, Womack C, Blackford HN, Dennis P (2001). «Циметидин при синдроме болезненного мочевого пузыря: гистопатологическое исследование». BJU International . 88 (3): 183–186. doi :10.1046/j.1464-410x.2001.02258.x. PMID  11488726. S2CID  19989194.
  19. ^ Shan H, Zhang EW, Zhang P, Zhang XD, Zhang N, Du P, Yang Y (2019). «Дифференциальная экспрессия рецепторов гистамина в тканях стенки мочевого пузыря у пациентов с синдромом боли в мочевом пузыре/интерстициальным циститом — значение для реагирования на лечение антигистаминными препаратами и симптомами заболевания». BMC Urology . 19 (1): 115. doi : 10.1186/s12894-019-0548-3 . PMC 6852726 . PMID  31718622. 
  20. ^ ab Humphries TJ, Merritt GJ (август 1999). «Обзорная статья: лекарственные взаимодействия с агентами, используемыми для лечения заболеваний, связанных с кислотностью». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 13 (Suppl 3): 18–26. doi :10.1046/j.1365-2036.1999.00021.x. PMID  10491725. S2CID  2089156.
  21. ^ Kirch W, Hoensch H, Janisch HD (1984). «Взаимодействия и невзаимодействия с ранитидином». Клиническая фармакокинетика . 9 (6): 493–510. doi :10.2165/00003088-198409060-00002. PMID  6096071. S2CID  10715649.