Рак печени , также известный как рак печени , первичный рак печени или первичная злокачественная опухоль печени , — это рак , который начинается в печени . [1] Рак печени может быть первичным, когда рак начинается в печени, или метастазом в печень , или вторичным, когда рак распространяется из других частей тела в печень. Метастазы в печень являются более распространенным из двух видов рака печени. [3] Случаи рака печени растут во всем мире. [8] [9]
Первичный рак печени является шестым по частоте раком в мире и четвертой по значимости причиной смерти от рака. [7] [10] В 2018 году он наблюдался у 841 000 человек и привел к 782 000 смертей во всем мире. [7] Более высокие показатели рака печени наблюдаются там, где распространены гепатиты B и C, включая Азию и страны Африки к югу от Сахары . [3] Мужчины чаще болеют гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), чем женщины. [3] Диагноз чаще всего ставится среди лиц в возрасте от 55 до 65 лет. [2]
Основной причиной рака печени является цирроз, вызванный гепатитом B , гепатитом C или алкоголем . [4] Другие причины включают афлатоксин , неалкогольную жировую болезнь печени и печеночных сосальщиков . [3] Наиболее распространенными типами являются ГЦК, которая составляет 80% случаев, и внутрипеченочная холангиокарцинома . [3] Диагноз может быть подтвержден анализами крови и медицинской визуализацией , с подтверждением биопсией ткани . [1]
Учитывая, что существует множество различных причин рака печени, существует множество подходов к профилактике рака печени. Эти усилия включают иммунизацию против гепатита B , [3] лечение гепатита B, лечение гепатита C, снижение потребления алкоголя, [8] снижение воздействия афлатоксина в сельском хозяйстве и контроль ожирения и диабета . [9] Скрининг рекомендуется лицам с хроническими заболеваниями печени . [3] Например, рекомендуется, чтобы люди с хроническими заболеваниями печени, которые подвержены риску гепатоцеллюлярной карциномы, проходили скрининг каждые 6 месяцев с использованием ультразвуковой визуализации. [8]
Поскольку рак печени является общим термином для многих типов рака, признаки и симптомы зависят от того, какой тип рака присутствует. Симптомы могут быть неопределенными и широкими. Холангиокарцинома связана с потоотделением , желтухой , болью в животе , потерей веса и увеличением печени . [11] Гепатоцеллюлярная карцинома связана с брюшной массой , болью в животе , рвотой , анемией , болью в спине , желтухой , зудом , потерей веса и лихорадкой . [12]
Варианты лечения могут включать хирургическое вмешательство , таргетную терапию и лучевую терапию . [1] В некоторых случаях может использоваться абляционная терапия , эмболизационная терапия или трансплантация печени . [1]
Рак печени может возникать как из паренхимы печени, так и из других структур печени, таких как желчные протоки , кровеносные сосуды и иммунные клетки [13]. Существует множество подтипов рака печени, наиболее распространенные из которых описаны ниже.
Наиболее частым раком печени, составляющим около 75% всех первичных раков печени, является гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). [15] ГЦК — это рак, образованный клетками печени, известными как гепатоциты , которые становятся злокачественными. Что касается смертности от рака, во всем мире ГЦК считается третьей по частоте причиной смертности от рака. [16]
Что касается диагностики ГЦК, рекомендуется, чтобы люди с факторами риска (включая известные хронические заболевания печени , цирроз и т. д.) проходили скрининговое ультразвуковое исследование. Если ультразвуковое исследование показывает очаговую область размером более 1 сантиметра, пациентам следует пройти трехфазную контрастную КТ или МРТ . [17] Затем ГЦК можно диагностировать рентгенологически с использованием системы отчетности и данных визуализации печени (LI-RADS). [18] Существует также вариантный тип ГЦК, который состоит как из ГЦК, так и холангиокарциномы. [19]
Рак желчных протоков ( холангиокарцинома и холангиоцеллюлярная цистаденокарцинома ) составляет примерно 6% первичных раков печени. [20] Внутрипеченочная холангиокарцинома (CCA) — это эпителиальный рак внутрипеченочных ветвей желчных протоков. [21] Внутрипеченочная CCA — вторая по значимости причина первичного рака печени. [21] Чаще встречается у мужчин и обычно диагностируется у людей в возрасте 60–70 лет. [21] Факторы риска развития внутрипеченочной CCA включают инфекцию Opisthorchus viverrini , инфекцию Clonorchis sinensis , склерозирующий холангит , кисты холедоха , прошлые процедуры на желчных протоках, воздействие торотраста и диоксинов , а также цирроз . [21] Этот рак обычно протекает бессимптомно, пока болезнь не прогрессирует. Симптомы включают боль в животе, ночную потливость, потерю веса и усталость. [21] Маркеры печени, которые могут быть повышены при внутрипеченочном CCA, — это карциноэмбриональный антиген (CEA) , CA19-9 и CA-125 . [21]
Это редкие и агрессивные виды рака печени, однако они являются третьим по распространенности первичным раком печени, составляя 0,1–2,0% первичного рака печени. [22] Ангиосаркома и гемангиосаркома печени происходят из эндотелиального слоя кровеносных сосудов . Эти опухоли имеют плохие результаты, поскольку они быстро растут и легко метастазируют . Их также трудно диагностировать, но обычно подозревают при КТ или МРТ- сканировании, которые показывают очаговые поражения с различной интенсивностью сигнала (эти опухоли имеют сильное кровотечение или кровоизлияние и последующее отмирание ткани ( некроз )). [23] Биопсия с гистопатологической оценкой дает окончательный диагноз. [22] Хотя причина часто никогда не определяется (75% являются идиопатическими ), они связаны с воздействием таких веществ, как винилхлорид , мышьяк , торотраст (например, профессиональное воздействие). Радиация также является фактором риска. [22] У взрослых эти опухоли чаще встречаются у мужчин; Однако у детей они чаще встречаются у женщин. [22]
Даже при хирургическом вмешательстве прогноз неблагоприятный, большинство людей не живут дольше шести месяцев после постановки диагноза. Только 3% людей живут дольше двух лет. [22]
Другим типом рака, образуемым клетками печени, является гепатобластома , которая формируется, в частности, незрелыми клетками печени. [20] Это редкая злокачественная опухоль, которая в основном развивается у детей и составляет приблизительно 1% всех случаев рака у детей и 79% всех первичных случаев рака печени в возрасте до 15 лет. [24] [25] Большинство гепатобластом образуются в правой доле. [26]
Многие виды рака, обнаруженные в печени, не являются истинными раками печени, а являются раковыми опухолями из других мест тела, которые распространились на печень (известные как метастазы ). Часто местом происхождения является желудочно-кишечный тракт , поскольку печень находится близко ко многим из этих метаболически активных, богатых кровью органов, рядом с кровеносными сосудами и лимфатическими узлами (например, рак поджелудочной железы , рак желудка , рак толстой кишки и карциноидные опухоли , в основном аппендикса ), но также и рак молочной железы , рак яичников , рак легких , рак почек , рак простаты .
Группа детской онкологии (COG) разработала протокол, помогающий диагностировать и лечить опухоли печени у детей. [27]
Вирусная инфекция вирусом гепатита С (HCV) или вирусом гепатита В (HBV) является основной причиной рака печени в современном мире, на ее долю приходится 80% случаев ГЦК. [28] [29] [30] Мужчины с хроническим гепатитом С или гепатитом В более склонны к развитию ГЦК, чем женщины с хроническим гепатитом С или гепатитом В; однако причины этого гендерного различия неизвестны. Инфекция HBV также связана с холангиокарциномой . [31] Роль вирусов, отличных от HCV или HBV, в развитии рака печени гораздо менее ясна, хотя есть некоторые доказательства того, что коинфекция вируса гепатита В и гепатита D может увеличить риск ГЦК. [32]
HBV и HCV могут привести к HCC, потому что эти вирусные инфекции вызывают массивное воспаление , фиброз и в конечном итоге цирроз печени. [33] Кроме того, во время инфекции HCV и HBV в клетках печени формируется множество генетических и эпигенетических изменений, что является основным фактором в образовании опухолей печени. Вирусы вызывают злокачественные изменения в клетках, изменяя метилирование генов , влияя на экспрессию генов и способствуя или подавляя пути передачи клеточного сигнала . Делая это, вирусы могут предотвращать прохождение клетками запрограммированной формы клеточной смерти ( апоптоз ) и способствовать репликации и персистенции вируса. [28] [34]
HBV и HCV также вызывают злокачественные изменения, вызывая повреждение ДНК и геномную нестабильность . Это включает в себя генерацию активных форм кислорода , экспрессию белков, которые мешают ферментам репарации ДНК, и вызванную HCV активацию мутаторного фермента . [35] [36]
Помимо цирроза, связанного с вирусом , описанного выше, к ГЦК могут привести и другие причины цирроза. Употребление алкоголя коррелирует с риском ГЦК, и риск намного выше у людей с циррозом печени, вызванным алкоголем. [37] Известно, что существует несколько расстройств, которые вызывают цирроз и приводят к раку, включая наследственный гемохроматоз и первичный билиарный цирроз . [38]
Воздействие афлатоксина может привести к развитию ГЦК. [39] Афлатоксины — это группа химических веществ, вырабатываемых грибами Aspergillus flavus (название происходит от токсина A. flavus ) и A. parasiticus . Загрязнение пищи грибами приводит к попаданию в организм химических веществ, которые очень токсичны для печени. Распространенными продуктами питания, загрязненными токсинами, являются злаки, арахис и другие овощи. Количество (доза) и продолжительность (продолжительность) контакта человека с афлатоксином связаны с ГЦК. [39] Загрязнение пищи распространено в Африке, Юго-Восточной Азии и Китае. Механизм, посредством которого афлатоксины вызывают рак, заключается в мутациях и эпигенетических изменениях . Афлатоксины вызывают спектр мутаций, [40] [41] в том числе в гене- супрессоре опухолей p53 , который является мутацией, наблюдаемой при многих типах рака. [40] Мутация в p53, предположительно в сочетании с другими мутациями и эпигенетическими изменениями, вызванными афлатоксином , [42], вероятно, является распространенной причиной канцерогенеза , вызванного афлатоксином .
НАСГ и НАЖБП начинают называть факторами риска рака печени, особенно ГЦК. [43] В последние годы отмечено увеличение числа трансплантаций печени при ГЦК, что объясняется НАЖБП. [39] Необходимы дополнительные исследования в этой области и в отношении НАЖБП/НАЖБП. [43]
Детский рак печени встречается редко. [27] Подтипы рака печени, наиболее часто встречающиеся у детей, — это гепатобластома , гепатоцеллюлярная карцинома , эмбриональная саркома печени, детская хориокарцинома печени и билиарная рабдомиосаркома. [27] Повышенный риск рака печени у детей может быть вызван синдромом Беквита-Видеманна (связанным с гепатобластомой), [49] [50] семейным аденоматозным полипозом (связанным с гепатобластомой), [50] низкой массой тела при рождении (связанной с гепатобластомой), [26] прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом (связанным с ГЦК) [51] и трисомией 18 (связанной с гепатобластомой). [50]
Для диагностики рака печени используются многие методы визуализации . Для ГЦК они включают медицинское УЗИ , компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). При визуализации печени с помощью ультразвука большие поражения, скорее всего, будут ГЦК (например, масса размером более 2 см имеет более 95% вероятности быть ГЦК). Учитывая приток крови к печени , ГЦК будет наиболее заметен, когда контраст течет по артериям печени (также называемая артериальной фазой), а не когда контраст течет по венам (также называемая венозной фазой). [17] Иногда врачи назначают биопсию печени , если они беспокоятся о ГЦК, а визуализационные исследования (КТ или МРТ) не дают четких результатов. [17] Большинство холангиокарцином возникают в области ворот печени и часто проявляются как обструкция желчных протоков. Если предполагается, что причиной обструкции является злокачественное новообразование, применяют эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ), УЗИ, КТ, МРТ и магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ). [52]
Опухолевые маркеры , химические вещества, иногда обнаруживаемые в крови людей с раком, могут быть полезны при диагностике и мониторинге течения рака печени. Высокие уровни альфа-фетопротеина (АФП) в крови могут быть обнаружены во многих случаях ГЦК и внутрипеченочной холангиокарциномы. [17] Следует отметить, что АФП наиболее полезен для мониторинга рецидива рака печени после лечения, а не для первоначальной диагностики. [17] Холангиокарциному можно обнаружить с помощью этих часто используемых опухолевых маркеров: углеводного антигена 19-9 (CA 19–9), карциноэмбрионального антигена (CEA) и ракового антигена 125 ( CA125 ). Эти опухолевые маркеры обнаруживаются при первичном раке печени, а также при других видах рака и некоторых других расстройствах. [53] [54]
Профилактика рака может быть разделена на первичную, вторичную и третичную профилактику. Первичная профилактика упреждающе снижает воздействие фактора риска рака печени. Одним из наиболее успешных методов первичной профилактики рака печени является вакцинация против гепатита B. [43] Вакцинация против вируса гепатита C в настоящее время недоступна. [ 55] Другие формы первичной профилактики направлены на ограничение передачи этих вирусов путем поощрения безопасных методов инъекций, проверки продуктов донорства крови и проверки бессимптомных лиц из группы высокого риска. [55] Воздействия афлатоксина можно избежать путем вмешательства после сбора урожая для предотвращения плесени, что оказалось эффективным в Западной Африке . Сокращение расстройств, связанных с употреблением алкоголя , ожирения и сахарного диабета также снизит показатели рака печени. Контроль диеты при гемохроматозе может снизить риск перегрузки железом , что снизит риск рака. [56]
Вторичная профилактика включает как излечение агента, участвующего в образовании рака ( канцерогенез ), так и профилактику канцерогенеза, если это невозможно. Излечение инфицированных вирусом лиц невозможно, но лечение противовирусными препаратами может снизить риск рака печени. Хлорофиллин может иметь потенциал для снижения эффектов афлатоксина. [56]
Третичная профилактика включает в себя лечение, направленное на предотвращение рецидива рака печени. К ним относятся хирургические вмешательства, химиотерапевтические препараты и противовирусные препараты. [56]
Как и многие виды рака, лечение зависит от конкретного типа рака печени, а также от стадии рака. Основной способ стадирования рака основан на системах стадирования TMN . Существуют также специфические системы стадирования рака печени, каждая из которых имеет варианты лечения, которые могут привести к отсутствию рецидива рака или излечению. [57] [58] [59] Например, для ГЦК обычно используют систему стадирования рака печени клиники Барселоны. [39]
Лечение включает хирургию, медикаментозное лечение и методы абляции. Существует множество химиотерапевтических препаратов, одобренных для лечения рака печени, в том числе: атезолизумаб , ниволумаб , пембролизумаб , регорафениб . [60] Все чаще для лечения гепатобилиарного рака используются иммунотерапевтические агенты (также называемые таргетной терапией рака или прецизионной медициной ) . [61]
Последние достижения в лечении рака печени изучают Т-клетки, созданные с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR), нацеленных на глипикан-3 (GPC3), такие как Т-клетки GAP, демонстрирующие потенциал в лечении опухолей, положительных по GPC3, особенно при раке печени у детей. [62] [63]
Частичная хирургическая резекция является рекомендуемым методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), когда у пациентов имеется достаточный резерв функции печени. [39] 5-летняя выживаемость после резекции значительно улучшилась за последние несколько десятилетий и теперь может составлять от 41 до 74%. [39] Однако частота рецидивов после резекции может превышать 70%, будь то из-за распространения первоначальной опухоли или образования новых опухолей. [64] Трансплантация печени также может рассматриваться в случаях ГЦК, когда эта форма лечения может переноситься, а опухоль соответствует определенным критериям (например, критериям Милана ). В целом, пациенты, рассматриваемые для трансплантации печени, имеют множественные поражения печени, тяжелую фоновую дисфункцию печени или и то, и другое.
Чрескожная абляция — единственный нехирургический метод лечения, который может обеспечить излечение. Существует множество форм чрескожной абляции, которые заключаются либо в инъекции химических веществ в печень ( этанол или уксусная кислота ), либо в создании экстремальных температур с помощью радиочастотной абляции , микроволн , лазеров или криотерапии . Из них радиочастотная абляция имеет одну из лучших репутаций при ГЦК, но ограничения включают невозможность лечения опухолей, расположенных близко к другим органам и кровеносным сосудам из-за генерации тепла и эффекта теплоотвода соответственно. [65] [66] Кроме того, долгосрочные результаты процедур чрескожной абляции при ГЦК изучены недостаточно. В целом, хирургия является предпочтительным методом лечения, когда это возможно.
Системная химиотерапия обычно не применяется при ГЦК, хотя местная химиотерапия может использоваться в процедуре, известной как трансартериальная химиоэмболизация (TACE). В этой процедуре препараты, которые убивают раковые клетки и прерывают кровоснабжение, применяются к опухоли. Поскольку большинство системных препаратов неэффективны при лечении ГЦК, исследования молекулярных путей, участвующих в образовании рака печени, привели к созданию сорафениба , препарата таргетной терапии , который предотвращает пролиферацию клеток и рост клеток крови . Сорафениб получил одобрение FDA для лечения прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы в ноябре 2007 года. [67] Этот препарат обеспечивает преимущество в выживании при прогрессирующей ГЦК. [66]
Трансартериальная радиоэмболизация (TRACE) является еще одним вариантом лечения ГЦК. [39] При этой процедуре лучевая терапия направлена на опухоль. TRACE по-прежнему считается дополнительным лечением, а не первым выбором для лечения ГЦК, [39] поскольку двойное лечение лучевой терапией плюс химиоэмболизация, местная химиотерапия, системная химиотерапия или таргетные терапевтические препараты могут показать преимущества по сравнению с одной только лучевой терапией. [68]
Методы абляции (например, радиочастотная абляция или микроволновая абляция ) также являются вариантом лечения ГЦК. [39] [69] Этот метод рекомендуется для небольших локализованных опухолей печени, поскольку рекомендуется, чтобы область, обрабатываемая радиочастотной абляцией, составляла 2 сантиметра или меньше. [69]
Резекция является вариантом при холангиокарциноме, но менее 30% случаев холангиокарциномы являются резектабельными на момент постановки диагноза. Причина, по которой большинство внутрипеченочных холангиокарцином не могут быть удалены хирургическим путем, заключается в том, что в печени часто имеются множественные очаговые опухоли. [70] После операции частота рецидивов достигает 60%. [71] [72] Трансплантация печени может быть использована, когда частичная резекция невозможна, а адъювантная химиолучевая терапия может принести пользу в некоторых случаях. [46]
60% холангиокарцином образуются в перихилярной области, и фотодинамическая терапия может использоваться для улучшения качества жизни и продолжительности выживания в этих неоперабельных случаях. [48] Фотодинамическая терапия — это новый метод лечения, который использует молекулы, активируемые светом, для лечения опухоли. Соединения активируются в области опухоли лазерным светом, что вызывает высвобождение токсичных активных форм кислорода, убивающих опухолевые клетки. [71] [73]
Системная химиотерапия, такая как гемцитабин и цисплатин, иногда применяется в неоперабельных случаях холангиокарциномы. [46]
Радиочастотная абляция , трансартериальная химиоэмболизация и внутренняя радиотерапия ( брахитерапия ) показывают многообещающие результаты в лечении холангиокарциномы [72] и иногда могут улучшить отток желчи , что может уменьшить симптомы, испытываемые пациентом. [70]
Лучевая терапия может использоваться в качестве вспомогательного средства или для паллиативного лечения холангиокарциномы. [74]
Удаление опухоли путем хирургической резекции или трансплантации печени может быть использовано при лечении гепатобластомы. В некоторых случаях хирургическое вмешательство может предложить излечение. Химиотерапию можно использовать до и после операции и трансплантации. [75]
Химиотерапия , включая цисплатин , винкристин , циклофосфамид и доксорубицин , используется для системного лечения гепатобластомы. Из этих препаратов цисплатин, по-видимому, является наиболее эффективным. [76]
Многие из этих опухолей в конечном итоге не поддаются хирургическому лечению. [23] Варианты лечения включают хирургическое удаление пораженных частей печени. [22] Трансплантация печени и химиотерапия неэффективны при ангиосаркомах и гемангиосаркомах печени. [22]
Во всем мире рак печени распространен и растет. [10] Последние эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что рак печени входит в десятку самых распространенных и смертных случаев (отмечено, что это шестая по значимости причина рака и четвертая по распространенности причина смерти). [43] Глобальное сотрудничество по борьбе с раком печени обнаружило, что с 1990 по 2015 год число новых случаев рака печени увеличилось на 75%. [10] Оценки, основанные на последних данных, свидетельствуют о том, что каждый год во всем мире диагностируется 841 000 новых случаев рака печени и 782 000 случаев смерти. [55] Рак печени является наиболее распространенным видом рака в Египте , Гамбии , Гвинее , Монголии , Камбодже и Вьетнаме . [55] С точки зрения гендерного распределения, во всем мире рак печени чаще встречается у мужчин, чем у женщин. [43] [55]
Учитывая, что ГЦК является наиболее распространенным типом рака печени, регионами мира с наибольшим количеством новых случаев ГЦК каждый год являются Северная и Западная Африка, а также Восточная и Юго-Восточная Азия. [43] На Китай приходится 50% случаев ГЦК в мире, и более 80% от общего числа случаев происходит в странах Африки к югу от Сахары или в Восточной Азии из-за вируса гепатита В. [47] [77] В этих регионах с высоким бременем заболевания данные указывают на то, что большинство случаев заражения ГЦК и ВГС происходит перинатальным путем (также называемым передачей от матери ребенку). [43] Однако важно отметить, что факторы риска ГЦК различаются в зависимости от географического региона. Например, в Китае хроническая инфекция ВГВ и афлатоксин являются крупнейшими факторами риска; тогда как в Монголии именно сочетание коинфекции ВГВ и ВГС и высокий уровень употребления алкоголя приводят к высоким уровням ГЦК. [55]
Что касается внутрипеченочной холангиокарциномы, то в настоящее время у нас нет достаточных эпидемиологических данных, поскольку это редкий вид рака. По данным Национального института рака США, заболеваемость холангиокарциномой неизвестна. Холангиокарцинома также имеет значительное географическое распространение, при этом Таиланд демонстрирует самые высокие показатели в мире из-за наличия печеночной двуустки. [47] [78]
В Соединенных Штатах в 2020 году было зарегистрировано 42 810 новых случаев рака печени и внутрипеченочных желчных протоков, что составляет 2,4% всех новых случаев рака в Соединенных Штатах. [79] В Соединенных Штатах около 89 950 человек имеют рак печени и внутрипеченочных желчных протоков. [79] Что касается смертности, 5-летняя выживаемость при раке печени и внутрипеченочных желчных протоков в Соединенных Штатах составляет 19,6%. [79] В Соединенных Штатах, по оценкам, существует 1% вероятность заболеть раком печени на протяжении всей жизни, что делает этот вид рака относительно редким. [79] Несмотря на небольшое количество случаев, это одна из основных причин смерти от рака. [43]