stringtranslate.com

Эозинофильный катионный белок

Эозинофильный катионный белок (ECP), также известный как рибонуклеаза 3 , является основным белком, расположенным в первичной матрице эозинофилов . [4] У людей эозинофильный катионный белок кодируется геном RNASE3 . [5]

ECP высвобождается во время дегрануляции эозинофилов . Этот белок связан с воспалением и астмой, поскольку в этих случаях в организме повышается уровень ECP. Существует три гликозилированные формы ECP, и, следовательно, ECP имеет диапазон молекулярных масс от 18 до 22 кДа. [6]

Функция

Эозинофильный катионный белок и связанный с ним последовательность эозинофильного нейротоксина ( РНКА2 ) являются членами суперсемейства рибонуклеазы А. Оба белка обладают нейротоксической , гельминтотоксической и рибонуклеолитической активностью. Эозинофильный катионный белок локализуется в гранулярной матрице эозинофила . [ 7]

Активность рибонуклеазы и цитотоксичность

Рибонуклеазная активность ECP не является существенной для цитотоксичности. [8]

Когда два известных остатка активного центра рибонуклеазы были модифицированы в нефункциональные аналоги (лизин в позиции 38 в аргинин и гистидин в позиции 128 в аспартат) [9] и сравнивались с ECP дикого типа, мутировавший ECP сохранял свою цитотоксичность, но больше не обладал своей рибонуклеазной активностью. Эксперимент подтвердил, что преобразование двух аминокислот в нефункциональные аналоги действительно подавляло рибонуклеазную активность ECP. Однако ECP сохранил свою антипаразитарную активность. Кроме того, это не изменило производство и транспортировку ECP в бактериях.

ECP — это мощный цитотоксический белок, способный убивать клетки эпителия трахеи морской свинки [10] , лейкемии млекопитающих [11] , карциномы эпидермиса [10] и карциномы молочной железы [12] , а также клетки не млекопитающих, такие как паразиты, бактерии и вирусы. [13]

Зрелый ECP цитотоксичен для клеток бронхиального эпителия человека (BEAS-2B) путем специфического связывания с гепарансульфатпротеогликанами клеточной поверхности (HSPG) с последующим эндоцитозом. [14]

Апоптоз, вызванный ECP

Роль rECP в передаче сигналов апоптоза TNF-α. rECP увеличивает продукцию и высвобождение TNF-α клетками BEAS-2B. Высвобождение связывания TNF-α с рецептором TNF приводит к интернализации рецептора и активирует каспазу-8. Апоптоз, вызванный каспазой-8, может либо запустить митохондриальный ответ, либо напрямую вызвать активацию PARP каспазой-3. Однако апоптоз, вызванный rECP, не оказывает влияния на митохондриальные ответы. Соответственно, мы предполагаем, что rECP вызывает митохондриально-независимый апоптоз. [15]

Исследования показывают, что ECP, наряду с другими РНКазами, включая EDN, как сообщалось, вызывают апоптоз в клетках. Последнее исследование показало, что ECP вызывает цитотоксичность в клетках HL-60 и HeLa через активность, подобную каспазе-3. [16] Соответственно, цитотоксические РНКазы играют важную роль в гибели клеток. Однако механизм апоптоза, вызванного ECP, до сих пор полностью не подтвержден. Недавние исследования показали, что эозинофилы могут вызывать гибель эпителиальных клеток через апоптоз и некроз . [17]

ECP запускает апоптоз путем активации каспазы-8 через митохондриально-независимый путь. [15] Увеличение конденсации хроматина, популяции суб-G1, расщепления PARP и фрагментации ДНК указывает на то, что ECP индуцирует апоптоз в клетках бронхиального эпителия человека (BEAS-2B). [15]

Клиническое значение

Эозинофильные гранулоциты появляются в больших количествах в очагах воспаления и в ответ на определенные паразитарные инфекции. Эти цитоплазматические гранулы содержат положительно заряженные белки, которые характеризуют клетки. ECP является одним из четырех основных белков, которые попадают в окружающие ткани, когда активированные эозинофилы дегранулируют. Хотя циркулирующие уровни ECP могут значительно различаться у разных пациентов, некоторые исследования показывают, что измерения сывороточного ECP полезны для мониторинга многих активных воспалительных заболеваний. [18] Концентрации ECP в плазме и других жидкостях организма увеличиваются во время воспалительных реакций, отмеченных активированными эозинофилами. [19]

Уровни ECP в сыворотке также являются полезным, объективным измерением тяжести астмы. Повышенные уровни ECP соответствуют началу симптомов. У пациентов с сезонной астмой измерение ECP отражало изменения активности заболевания в течение года. [20]

Существует несколько механизмов, которые могут быть объединены для возникновения приступа астмы , включая специфические антитела IgE , активированные воспалительные клетки, нейрогенные механизмы, гиперреактивность и индивидуальный гормональный дисбаланс. Аллергические реакции в легких обычно имеют две фазы. Поздняя фаза обычно наступает через несколько часов после воздействия, при этом эозинофилы накапливаются в бронхах и выделяют гранулярные белки, которые вызывают раздражительность бронхов. ECP также токсичен для нейронов, некоторых линий эпителиальных клеток и изолированных клеток миокарда. [21] Это может быть причиной зудящих расстройств кожи.

Концентрации ECP в сыворотке также связаны с активностью атопического дерматита (AD). ECP коррелирует с симптомами ( лихенификация , лишение сна , эритема , папулы , зуд и экскориации ) AD, а также коррелирует с общим клиническим баллом. [21]

Измерение уровня сывороточного ECP для оценки тяжести астмы, мониторинга терапии и определения тяжести некоторых воспалительных заболеваний кожи имеет преимущество перед субъективными клиническими измерениями, которые подвержены непоследовательности из-за большой вариабельности индивидуальных оценок исследователя и пациента, особенно у маленьких детей.

Нормальный диапазон значений эозинофильного катионного белка в анализах крови составляет от 2,3 до 16 мкг/л. [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000169397 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Буа Э, Каррерас Э, Николовски З, Кучилло СМ, Ногес М.В. (июнь 2001 г.). «Идентификация и характеристика катионного белка эозинофилов человека с помощью эпитоп-специфического антитела». Дж. Леукок. Биол . 69 (6): 1027–35. дои : 10.1189/jlb.69.6.1027. PMID  11404391. S2CID  11326107.
  5. ^ Mastrianni DM, Eddy RL, Rosenberg HF, Corrette SE, Shows TB, Tenen DG, Ackerman SJ (май 1992 г.). «Локализация гена человеческого эозинофильного кристаллического белка Шарко-Лейдена (лизофосфолипазы) (CLC) на хромосоме 19 и генов человеческой рибонуклеазы 2 (нейротоксина, полученного из эозинофилов) и рибонуклеазы 3 (катионного белка эозинофилов) (RNS2 и RNS3) на хромосоме 14». Genomics . 13 (1): 240–2. doi :10.1016/0888-7543(92)90237-M. PMID  1577491.
  6. ^ Lee BioSolutions, Inc. http://www.leebio.com/eosinophil-cationic-protein-human-P359.html Архивировано 06.03.2012 на Wayback Machine
  7. ^ Hamann KJ, Ten RM, Loegering DA, Jenkins RB, Heise MT, Schad CR, Pease LR, Gleich GJ, Barker RL (август 1990 г.). «Структура и локализация на хромосомах генов нейротоксина, полученного из эозинофилов, и эозинофильного катионного белка: доказательства наличия безынтронных кодирующих последовательностей в суперсемействе генов рибонуклеазы». Genomics . 7 (4): 535–46. doi :10.1016/0888-7543(90)90197-3. PMID  2387583.
  8. ^ Rosenberg HF (апрель 1995 г.). «Рекомбинантный катионный белок эозинофилов человека. Активность рибонуклеазы не является существенной для цитотоксичности». J. Biol. Chem . 270 (14): 7876–81. doi : 10.1074/jbc.270.14.7876 . PMID  7713881.
  9. ^ Lehrer RI, Szklarek D, Barton A, Ganz T, Hamann KJ, Gleich GJ (июнь 1989). «Антибактериальные свойства основного белка эозинофилов и катионного белка эозинофилов». Журнал иммунологии . 142 (12): 4428–34. doi : 10.4049/jimmunol.142.12.4428 . PMID  2656865. S2CID  46456095.
  10. ^ ab Motojima S, Frigas E, Loegering DA, Gleich GJ (март 1989). "Токсичность эозинофильных катионных белков для эпителия трахеи морской свинки in vitro". Am. Rev. Respir. Dis . 139 (3): 801–5. doi :10.1164/ajrccm/139.3.801. PMID  2923379.
  11. ^ Carreras E, Boix E, Navarro S, Rosenberg HF, Cuchillo CM, Nogués MV (апрель 2005 г.). «Поверхностно-экспонированные аминокислоты катионного белка эозинофилов играют решающую роль в ингибировании пролиферации клеток млекопитающих». Mol. Cell. Biochem . 272 ​​(1–2): 1–7. doi :10.1007/s11010-005-4777-2. PMID  16010966. S2CID  41675640.
  12. ^ Ali S, Kaur J, Patel KD (июль 2000 г.). «Межклеточная молекула адгезии клеток-1, молекула адгезии сосудов-1 и регулируемые при активации нормальные Т-клетки, экспрессируемые и секретируемые, экспрессируются клетками карциномы молочной железы человека и поддерживают адгезию и активацию эозинофилов». Am. J. Pathol . 157 (1): 313–21. doi :10.1016/S0002-9440(10)64542-7. PMC 1850201 . PMID  10880401. 
  13. ^ Venge P (январь 2004). «Мониторинг аллергического воспаления». Аллергия . 59 (1): 26–32. doi : 10.1046/j.1398-9995.2003.00386.x . PMID  14674929.
  14. ^ Fan TC, Chang HT, Chen IW, Wang HY, Chang MD (декабрь 2007 г.). «Макропиноцитоз эозинофильного катионного белка, облегчаемый гепарансульфатом и зависящий от плота». Traffic . 8 (12): 1778–95. doi : 10.1111/j.1600-0854.2007.00650.x . PMID  17944807. S2CID  23093550.
  15. ^ abc Chang KC, Lo CW, Fan TC, Chang MD, Shu CW, Chang CH, Chung CT, Fang SL, Chao CC, Tsai JJ, Lai YK (2010). "TNF-α опосредует апоптоз, вызванный эозинофильным катионным белком, в клетках BEAS-2B". BMC Cell Biol . 11 : 6. doi : 10.1186/1471-2121-11-6 . PMC 2819994. PMID  20089176 . 
  16. ^ Navarro S, Aleu J, Jiménez M, Boix E, Cuchillo CM, Nogués MV (январь 2008 г.). «Цитотоксичность эозинофильного катионного белка/рибонуклеазы 3 на эукариотических клеточных линиях осуществляется посредством его агрегации на клеточной мембране». Cell. Mol. Life Sci . 65 (2): 324–37. doi :10.1007/s00018-007-7499-7. PMC 11131711. PMID 18087674.  S2CID 30746145  . 
  17. ^ Trautmann A, Schmid-Grendelmeier P, Krüger K, Crameri R, Akdis M, Akkaya A, Bröcker EB, Blaser K, Akdis CA (февраль 2002 г.). «Т-клетки и эозинофилы взаимодействуют при индукции апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток при астме». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 109 (2): 329–37. doi : 10.1067/mai.2002.121460 . PMID  11842305.
  18. ^ Wardlaw AJ (август 1994 г.). «Эозинофилы в 1990-х годах: новые перспективы их роли в здоровье и болезнях». Postgrad Med J . 70 (826): 536–52. doi :10.1136/pgmj.70.826.536. PMC 2397687 . PMID  7937446. 
  19. ^ D'Amato G, Liccardi G, Russo M, Saggese M, D'Amato M (апрель 1996 г.). «Измерение уровней сывороточного катионного белка эозинофилов для мониторинга пациентов с сезонной респираторной аллергией, вызванной пыльцой Parietaria (леченых и нелеченых специфической иммунотерапией)». Allergy . 51 (4): 245–50. doi :10.1111/j.1398-9995.1996.tb00075.x. PMID  8792921.
  20. ^ Томассини М., Магрини Л., Де Петрилло Г., Адриани Э., Бонини С., Бальсано Ф., Бонини С. (июнь 1996 г.). «Уровни эозинофильного катионного белка в сыворотке при аллергических заболеваниях и воздействие естественных аллергенов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 97 (6): 1350–5. doi : 10.1016/S0091-6749(96)70204-X . PMID  8648032.
  21. ^ ab Czech W, Krutmann J, Schöpf E, Kapp A (апрель 1992 г.). «Сывороточный эозинофильный катионный белок (ECP) является чувствительным показателем активности заболевания при атопическом дерматите». Br. J. Dermatol . 126 (4): 351–5. doi :10.1111/j.1365-2133.1992.tb00677.x. PMID  1571256. S2CID  23425301.
  22. ^ Список диапазонов ссылок из Университетской больницы Уппсалы ("Laborationslista"). Арт. № 40284 Sj74a. Выпущен 22 апреля 2008 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки