stringtranslate.com

Кальций-активируемый калиевый канал

Кальций-активируемые калиевые каналы — это калиевые каналы, управляемые кальцием, [1] или которые структурно или филогенетически связаны с кальций-управляемыми каналами. Они были впервые обнаружены в 1958 году Гардосом [ кто? ], который увидел, что уровни кальция внутри клетки могут влиять на проницаемость калия через клеточную мембрану. Затем в 1970 году Мич был первым, кто заметил, что внутриклеточный кальций может вызывать калиевые токи. У людей они делятся на три подтипа: каналы большой проводимости или BK , которые имеют очень высокую проводимость в диапазоне от 100 до 300 пСм, каналы промежуточной проводимости или IK, с промежуточной проводимостью в диапазоне от 25 до 100 пСм, и каналы малой проводимости или SK с малой проводимостью от 2 до 25 пСм. [2]

Это семейство ионных каналов, по большей части, активируется внутриклеточным Ca 2+ и содержит 8 членов в геноме человека. Однако некоторые из этих каналов (каналы K Ca 4 и K Ca 5) вместо этого реагируют на другие внутриклеточные лиганды, такие как Na + , Cl − и pH . Более того, несколько членов семейства активируются как лигандом, так и напряжением , что еще больше усложняет описание этого семейства. Субъединицы α-каналов K Ca имеют шесть или семь трансмембранных сегментов, похожих на каналы K V , но иногда с дополнительной N-концевой трансмембранной спиралью. Субъединицы α образуют гомо- и гетеротетрамерные комплексы. Домен связывания кальция может содержаться в последовательности субъединицы α, как в K Ca 1, или может быть через дополнительный белок, связывающий кальций, такой как кальмодулин .

Структура

Простая схема кальций-активируемого калиевого канала большой проводимости (BK). Подобную структуру можно предположить и для других подтипов этого семейства каналов.
Простая схема кальций-активируемого калиевого канала большой проводимости (BK). Подобную структуру можно предположить и для других подтипов этого семейства каналов.

Знание структуры этих каналов может дать представление об их функции и механизме пропускания. Они состоят из двух различных субъединиц, альфа и бета. Альфа-субъединица представляет собой тетрамер, который образует пору, датчик напряжения и область чувствительности к кальцию. Эта субъединица канала состоит из семи трансмембранных единиц и большой внутриклеточной области. Датчик напряжения образован трансмембранной областью S4, которая имеет несколько остатков аргинина , которые действуют, чтобы «чувствовать» изменения заряда и двигаться очень похожим образом, как другие потенциалзависимые калиевые каналы. Когда они движутся в ответ на изменения напряжения, они открывают и закрывают ворота. Связующее звено между областями S5 и S6 служит для формирования поры канала. Внутри клетки основная часть, которую следует отметить, — это кальциевая чаша. Считается, что эта чаша является местом связывания кальция. [3]

Бета-субъединица канала считается регуляторной субъединицей канала. Существует четыре различных типа бета-субъединиц: 1, 2, 3 и 4. Бета-субъединицы 2 и 3 являются ингибирующими, тогда как бета-субъединицы 1 и 4 являются возбуждающими, или они заставляют канал быть более открытым, чем не открытым. Возбуждающие бета-субъединицы влияют на альфа-субъединицы таким образом, что канал редко инактивируется. [4]

Классификация и описания гомологии

Человек КCaКаналы

Ниже приведен список 8 известных кальций-активируемых калиевых каналов человека, сгруппированных в соответствии с гомологией последовательностей трансмембранных гидрофобных ядер: [5]

канал БК

Хотя это и не подразумевается в названии, но подразумевается структурой, эти каналы также могут активироваться напряжением. Различные режимы активации в этих каналах считаются независимыми друг от друга. Эта особенность канала позволяет им участвовать во многих различных физиологических функциях. Физиологические эффекты BK-каналов были тщательно изучены с использованием нокаутированных мышей. При этом было замечено, что в кровеносных сосудах мышей наблюдались изменения. Животные без BK-каналов показали повышенное среднее артериальное давление и сосудистый тонус. Эти результаты указывают на то, что BK-каналы участвуют в расслаблении гладкомышечных клеток. В любой мышечной клетке повышенный внутриклеточный кальций вызывает сокращение. В гладкомышечных клетках повышенный уровень внутриклеточного кальция вызывает открытие BK-каналов, которые, в свою очередь, позволяют ионам калия вытекать из клетки. Это вызывает дальнейшую гиперполяризацию и закрытие потенциалзависимых кальциевых каналов, затем может произойти расслабление. Нокаутированные мыши также испытывали интенционный тремор, более короткую длину шага и более медленную скорость плавания. Все это симптомы атаксии , указывающие на то, что BK-каналы играют очень важную роль в мозжечке. [6]

Подтипы каналов BK

ИК-канал

Каналы промежуточной проводимости, по-видимому, наименее изучены из всех каналов. Структурно они, как полагают, очень похожи на каналы BK, а основными отличиями являются проводимость и методы модуляции. Известно, что каналы IK модулируются кальмодулином, тогда как каналы BK — нет.

Каналы IK показали сильную связь с кальцификацией в сосудистой системе, поскольку ингибирование канала вызывает уменьшение сосудистой кальцификации. Чрезмерная экспрессия этих каналов оказывает совершенно иное воздействие на организм. Исследования показали, что это лечение вызывает пролиферацию клеток гладких мышц сосудов. Это открытие вызвало дальнейшее изучение этих каналов, и исследователи обнаружили, что каналы IK регулируют клеточный цикл в раковых клетках, В- и Т-лимфоцитах и ​​стволовых клетках. Эти открытия открывают перспективы для будущих методов лечения, связанных с каналами IK.

Подтипы IK-каналов

СК канал

Малопроводящие кальциевые активирующие калиевые каналы сильно отличаются от своих сородичей с большей проводимостью. Главное и самое интригующее отличие SK-каналов заключается в том, что они нечувствительны к напряжению. Эти каналы могут открываться только при повышении уровня внутриклеточного кальция. Эта черта SK-каналов предполагает, что они имеют несколько иную структуру, чем каналы BK и IK.

Как и другие калиевые каналы, они участвуют в гиперполяризации клеток после потенциала действия. Свойство этих каналов, активируемых кальцием, позволяет им участвовать в вазорегуляции, слуховой настройке волосковых клеток, а также в циркадном ритме. Исследователи пытались выяснить, какие каналы отвечают за реполяризацию и постгиперполяризацию потенциалов действия. Они делали это, зажимая клетки напряжением, обрабатывая их различными блокаторами каналов BK и SK, а затем стимулируя клетку для создания тока. Исследователи обнаружили, что реполяризация клеток происходит из-за каналов BK, а часть постгиперполяризации происходит из-за тока через каналы SK. Они также обнаружили, что при блокировке каналов SK ток во время постгиперполяризации все еще возникал. Был сделан вывод, что существует другой неизвестный тип калиевого канала, допускающий эти токи. [7]

Очевидно, что каналы SK участвуют в AHP. Неясно, как именно это происходит. Существует три различных идеи о том, как это происходит. 1) Простая диффузия кальция объясняет медленную кинетику этих токов, 2) Медленная кинетика обусловлена ​​другими каналами с медленной активацией, или 3) Кальций просто активирует систему вторичных мессенджеров для активации каналов SK. Было показано, что простая диффузия является маловероятным механизмом, поскольку ток чувствителен к температуре, а диффузионный механизм не будет чувствителен к температуре. Это также маловероятно, поскольку с концентрацией кальция изменяется только амплитуда тока, а не кинетика активации канала.

Подтипы каналов SK

Другие подсемейства

Прокариотический КCaКаналы

Описано несколько прокариотических каналов K Ca , как структурно, так и функционально. Все они либо управляются кальцием, либо другими лигандами и гомологичны каналам K Ca человека , в частности, кольцу K Ca 1.1. Эти структуры служили шаблонами для управления лигандами.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Вергара, К.; Латорре, Р.; Маррион, Н.В.; Адельман, Дж.П. (1998). «Кальциевые активируемые калиевые каналы». Current Opinion in Neurobiology . 8 (3): 321–329. doi :10.1016/s0959-4388(98)80056-1. ISSN  0959-4388. PMID  9687354. S2CID  40840564.
  2. ^ WEAVER, AMY K.; BOMBEN, VALERIE C.; SONTHEIMER, HARALD (2006-08-15). «Экспрессия и функция кальций-активируемых калиевых каналов в клетках глиомы человека». Glia . 54 (3): 223–233. doi :10.1002/glia.20364. ISSN  0894-1491. PMC 2562223 . PMID  16817201. 
  3. ^ Ghatta, Srinivas; Nimmagadda, Deepthi; Xu, Xiaoping; O'Rourke, Stephen T. (2006-04-01). "Калий-активируемые каналы большой проводимости: структурные и функциональные последствия". Pharmacology & Therapeutics . 110 (1): 103–116. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.10.007. PMID  16356551.
  4. ^ "Кальциевые и натриевые активируемые калиевые каналы | Введение | Руководство BPS/IUPHAR по фармакологии". www.guidetopharmacology.org . Получено 22.04.2019 .
  5. ^ Wei AD, Gutman GA, Aldrich R, Chandy KG, Grissmer S, Wulff H (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. LII. Номенклатура и молекулярные взаимоотношения кальций-активируемых калиевых каналов». Pharmacological Reviews . 57 (4): 463–72. doi :10.1124/pr.57.4.9. PMID  16382103. S2CID  8290401.
  6. ^ Бреннер, Р. (2000). «Клонирование и функциональная характеристика новых субъединиц бета-каналов калиевого канала, активируемого кальцием, большой проводимости, hKCNMB3 и hKCNMB4». J Biol Chem . 275 (9): 6453–6461. doi : 10.1074/jbc.275.9.6453 . PMID  10692449.
  7. ^ Sah, Pankaj (1996). «Ca2+-активируемые токи K+ в нейронах: типы, физиологические роли и модуляция». Trends in Neurosciences . 19 (4): 150–154. doi :10.1016/s0166-2236(96)80026-9. PMID  8658599. S2CID  9504595.
  8. ^ Milkman R (апрель 1994 г.). "Гомолог эукариотических белков калиевых каналов Escherichia coli". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (9): 3510–4. Bibcode : 1994PNAS...91.3510M. doi : 10.1073 /pnas.91.9.3510 . PMC 43609. PMID  8170937. 
  9. ^ Jiang Y, Pico A, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (март 2001 г.). «Структура домена RCK из канала K+ E. coli и демонстрация его присутствия в канале BK человека». Neuron . 29 (3): 593–601. doi : 10.1016/s0896-6273(01)00236-7 . PMID  11301020.
  10. ^ Jiang Y, Lee A, Chen J, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (май 2002). «Кристаллическая структура и механизм кальций-управляемого калиевого канала». Nature . 417 (6888): 515–22. Bibcode :2002Natur.417..515J. doi :10.1038/417515a. PMID  12037559. S2CID  205029269.
  11. ^ Смит Ф.Дж., Пау В.П., Чинголани Г., Ротберг Б.С. (2013). «Структурная основа аллостерических взаимодействий между сайтами связывания Ca2+ в домене RCK канала K+». Nature Communications . 4 : 2621. Bibcode : 2013NatCo...4.2621S. doi : 10.1038/ncomms3621 . PMID  24126388.
  12. ^ Ye S, Li Y, Chen L, Jiang Y (сентябрь 2006 г.). «Кристаллические структуры лиганд-свободного кольца MthK: понимание механизма лигандного управления каналами K+». Cell . 126 (6): 1161–73. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.029 . PMID  16990139.
  13. ^ Dvir H, Valera E, Choe S (август 2010 г.). «Структура MthK RCK в комплексе с кадмием». Журнал структурной биологии . 171 (2): 231–7. doi :10.1016/j.jsb.2010.03.020. PMC 2956275. PMID  20371380 . 
  14. ^ Smith FJ, Pau VP, Cingolani G, Rothberg BS (декабрь 2012 г.). «Кристаллическая структура кольца Ba(2+)-bound gating показывает элементарные шаги активации домена RCK». Structure . 20 (12): 2038–47. doi :10.1016/j.str.2012.09.014. PMC 3518701 . PMID  23085076. 
  15. ^ Цао Ю, Джин Х, Хуан Х, Деребе М.Г., Левин Э.Дж., Кабалиесваран В., Пан Ю., Пунта М., Лав Дж., Венг Дж., Квик М., Йе С., Клосс Б., Бруни Р., Мартинес-Хакерт Э., Хендриксон В.А. , Рост Б., Джавич Дж.А., Раджашанкар К.Р., Цзян Ю., Чжоу М. (март 2011 г.). «Кристаллическая структура переносчика ионов калия, TrkH». Природа . 471 (7338): 336–40. Бибкод : 2011Natur.471..336C. дои : 10.1038/nature09731. ПМК 3077569 . ПМИД  21317882. 
  16. ^ Cao Y, Pan Y, Huang H, Jin X, Levin EJ, Kloss B, Zhou M (апрель 2013 г.). «Gating of the TrkH ion channel by its associated RCK protein TrkA». Nature . 496 (7445): 317–22. Bibcode :2013Natur.496..317C. doi :10.1038/nature12056. PMC 3726529 . PMID  23598339. 
  17. ^ Vieira-Pires RS, Szollosi A, Morais-Cabral JH (апрель 2013 г.). «Структура транспортера калия KtrAB». Nature . 496 (7445): 323–8. Bibcode :2013Natur.496..323V. doi :10.1038/nature12055. hdl : 10216/110345 . PMID  23598340. S2CID  205233489.
  18. ^ Kong C, Zeng W, Ye S, Chen L, Sauer DB, Lam Y, Derebe MG, Jiang Y (2012). «Отдельные механизмы ворот, выявленные структурами многолигандного управляемого K(+) канала». eLife . 1 : e00184. doi : 10.7554/eLife.00184 . PMC 3510474 . PMID  23240087. 
  19. ^ Deller MC, Johnson HA, Miller MD, Spraggon G, Elsliger MA, Wilson IA, Lesley SA (2015). «Кристаллическая структура двухсубъединичной октамерной сборки литникового кольца TrkA». PLOS ONE . 10 (3): e0122512. Bibcode : 2015PLoSO..1022512D. doi : 10.1371 / journal.pone.0122512 . PMC 4380455. PMID  25826626. 

Внешние ссылки