У людей mGluR2 кодируется геном GRM2 на хромосоме 3. По крайней мере три изоформы, кодирующие белок, предсказаны на основе геномной информации, а также многочисленные некодирующие изоформы. Белок mGluR2 является семипроходным трансмембранным белком.
Функция
У людей mGluR2 экспрессируется только в мозге, а не в какой-либо другой ткани. [8] В мозге mGluR2 экспрессируется в нейронах , а также в астроцитах . Субклеточно mGluR2 преимущественно располагается в пресинаптическом окончании , хотя он также экспрессируется в постсинаптическом окончании . [9]
Метаботропные глутаматные рецепторы представляют собой семейство рецепторов, сопряженных с G-белком , которые были разделены на 3 группы на основе гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств: Группа I включает GRM1 и GRM5 , и было показано, что эти рецепторы активируют фосфолипазу C. Группа II включает mGluR2 (этот рецептор) и GRM3 , а группа III включает GRM4 , GRM6 , GRM7 и GRM8 . Рецепторы групп II и III связаны с ингибированием каскада циклического АМФ , но различаются по своей агонистической селективности. [6]
Белково-белковые взаимодействия
mGluR2 способен образовывать гетеромерный комплекс с различными другими GPCR. Одним из примеров является изоформа mGluR4 . Гетеромер mGluR2-mGluR4 демонстрирует фармакологический профиль, отличный от мономеров родительского рецептора. [10] Другой пример — серотониновый рецептор 2A (5HT2A); см. ниже.
Фармакология
Разработка селективных положительных аллостерических модуляторов (ПАМ) подтипа 2 в последние годы демонстрирует устойчивый прогресс. [11] Потенцирование mGluR2 является новым подходом к лечению шизофрении. [12] [13] С другой стороны, антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы mGluR 2/3 имеют потенциал в качестве антидепрессантов . [14] [15] [16] [17] [18]
Многие психоделические препараты (например, ЛСД-25 ) оказывают свое действие путем связывания с олигомеризованными комплексами рецепторов 5HT2A и mGlu2. [38] [39] Лисурид действует преимущественно или исключительно на негетеромеризованные рецепторы 5HT2A, которые не способны вызывать психоделические эффекты. Благодаря этому лисурид способен снижать галлюциногенные эффекты этих препаратов посредством конкурентной антагонистической активности (вызывая эффект молчаливого антагониста в присутствии этих препаратов).
Сильные агонисты любой из субъединиц гетерокомплекса 5HT2A-mGlu2R подавляют передачу сигналов через субъединицу-партнера, а обратные агонисты любой из субъединиц усиливают передачу сигналов через субъединицу-партнера.
Роль в заражении вирусом бешенства
Было обнаружено, что mGluR2 является новым рецептором для вируса бешенства . [40] На поверхности вируса есть гликопротеин, который взаимодействует с рецептором. Вирус бешенства может связываться с mGLuR2 напрямую, и комплекс вирус-рецептор вместе интернализуется в клетку. Затем комплекс транспортируется в ранние и поздние эндосомы. Вирус бешенства проникает в клетки путем клатрин-независимого эндоцитоза , что может указывать на то, что mGLuR2 также использует этот путь. Еще предстоит выяснить, может ли гликопротеин вируса бешенства действовать как PAM или NAM и таким образом влиять на функцию рецептора.
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000164082 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023192 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Flor PJ, Lindauer K, Püttner I, Rüegg D, Lukic S, Knöpfel T, Kuhn R (апрель 1995 г.). «Молекулярное клонирование, функциональная экспрессия и фармакологическая характеристика человеческого метаботропного рецептора глутамата типа 2». The European Journal of Neuroscience . 7 (4): 622–9. doi :10.1111/j.1460-9568.1995.tb00666.x. PMID 7620613. S2CID 30186477.
^ ab "Ген Entrez: рецептор глутамата GRM2, метаботропный 2".
^ Kammermeier PJ, Davis MI, Ikeda SR (январь 2003 г.). «Специфичность сопряжения метаботропного глутаматного рецептора 2 с G-белками». Молекулярная фармакология . 63 (1): 183–91. doi :10.1124/mol.63.1.183. PMID 12488551. S2CID 26178233.
^ Jin LE, Wang M, Yang ST, Yang Y, Galvin VC, Lightbourne TC, Ottenheimer D, Zhong Q, Stein J, Raja A, Paspalas CD, Arnsten AF (ноябрь 2017 г.). «Механизмы mGluR2/3 в дорсолатеральной префронтальной коре приматов: доказательства как пресинаптических, так и постсинаптических действий». Молекулярная психиатрия . 22 (11): 1615–1625. doi :10.1038/mp.2016.129. PMC 5298940. PMID 27502475 .
^ Yin S, Noetzel MJ, Johnson KA, Zamorano R, Jalan-Sakrikar N, Gregory KJ, Conn PJ, Niswender CM (январь 2014 г.). «Селективные действия новых аллостерических модуляторов выявляют функциональные гетеромеры метаботропных глутаматных рецепторов в ЦНС». The Journal of Neuroscience . 34 (1): 79–94. doi :10.1523/JNEUROSCI.1129-13.2014. PMC 3866496 . PMID 24381270.
^ Fraley ME (сентябрь 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы метаботропного рецептора глутамата 2 для лечения шизофрении». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 19 (9): 1259–75. doi :10.1517/13543770903045009. PMID 19552508. S2CID 23242384.
^ Conn PJ, Jones CK (январь 2009). «Перспективы активаторов mGluR2/3 в психиатрии». Neuropsychopharmacology . 34 (1): 248–9. doi :10.1038/npp.2008.156. PMC 2907744 . PMID 19079073.
^ Muguruza C, Meana JJ, Callado LF (2016). «Группа II метаботропных рецепторов глутамата как мишени для новых антипсихотических препаратов». Frontiers in Pharmacology . 7 : 130. doi : 10.3389/fphar.2016.00130 . PMC 4873505. PMID 27242534.
^ Kawashima N, Karasawa J, Shimazaki T, Chaki S, Okuyama S, Yasuhara A, Nakazato A (апрель 2005 г.). «Нейрофармакологические профили антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Neuroscience Letters . 378 (3): 131–4. doi :10.1016/j.neulet.2004.12.021. PMID 15781145. S2CID 26509964.
^ Беспалов AY, ван Гаален MM, Сухотина IA, Вике K, Мезлер M, Шомейкер H, Гросс G (сентябрь 2008 г.). «Поведенческая характеристика антагониста рецептора mGlu группы II/III, LY-341495, в животных моделях тревоги и депрессии». Европейский журнал фармакологии . 592 (1–3): 96–102. doi :10.1016/j.ejphar.2008.06.089. PMID 18634781.
^ Dwyer JM , Lepack AE, Duman RS (май 2012 г.). «активация mTOR необходима для антидепрессивного эффекта блокады mGluR₂/₃». Международный журнал нейропсихофармакологии . 15 (4): 429–34. doi :10.1017/S1461145711001702. PMC 3580765. PMID 22114864 .
^ Koike H, Fukumoto K, Iijima M, Chaki S (февраль 2013 г.). «Роль сигнализации BDNF/TrkB в антидепрессантоподобных эффектах антагониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II в животных моделях депрессии». Behavioural Brain Research . 238 : 48–52. doi : 10.1016/j.bbr.2012.10.023. PMID 23098797. S2CID 19518629.
^ Фукумото К, Иидзима М, Фунакоши Т, Чаки С (май 2018 г.). «Стимуляция рецептора 5-HT1A в медиальной префронтальной коре опосредует антидепрессивные эффекты антагониста рецептора mGlu2/3 у мышей». Нейрофармакология . 137 : 96–103. doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.05.001. PMID 29738849. S2CID 13689614.
^ Huynh TH, Erichsen MN, Tora AS, Goudet C, Sagot E, Assaf Z, Thomsen C, Brodbeck R, Stensbøl TB, Bjørn-Yoshimoto WE, Nielsen B, Pin JP, Gefflaut T, Bunch L (февраль 2016 г.). «Новые 4-функциональные аналоги глутамата являются селективными агонистами метаботропных рецепторов глутамата подтипа 2 или селективными агонистами метаботропных рецепторов глутамата группы III». Журнал медицинской химии . 59 (3): 914–24. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b01333. PMID 26814576.
^ Monn JA, Henry SS, Massey SM, Clawson DK, Chen Q, Diseroad BA, Bhardwaj RM, Shane A, Frances L, Wang J, Russell M, Heinz BA, Wang XS (2018). «Синтез и фармакологическая характеристика C4β-амидзамещенных 2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилатов. Идентификация (1S,2S,4S,5R,6S)-2-амино-4-[(3-метоксибензоил)амино]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY2794193), высокоэффективного и селективного агониста рецептора mGlu3». Журнал медицинской химии . 61 (6): 2303–2328. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01481. PMID 29350927.
^ Dhanya RP, Sidique S, Sheffler DJ, Nickols HH, Herath A, Yang L, Dahl R, Ardecky R, Semenova S, Markou A, Conn PJ, Cosford ND (январь 2011 г.). «Разработка и синтез положительного аллостерического модулятора (PAM) орально активного метаботропного рецептора глутамата подтипа 2 (mGluR2), который снижает самостоятельное введение кокаина у крыс». Журнал медицинской химии . 54 (1): 342–53. doi :10.1021/jm1012165. PMC 3071440. PMID 21155570 .
^ Cid JM, Tresadern G, Vega JA, de Lucas AI, Del Cerro A, Matesanz E, Linares ML, García A, Iturrino L, Pérez-Benito L, Macdonald GJ, Oehlrich D, Lavreysen H, Peeters L, Ceusters M, Ahnaou A, Drinkenburg W, Mackie C, Somers M, Trabanco AA (сентябрь 2016 г.). «Открытие 8-трифторметил-3-циклопропилметил-7-[(4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина (JNJ-46356479), селективного и перорально биодоступного положительного аллостерического модулятора рецептора mGlu2 (PAM)». Журнал медицинской химии . 59 (18): 8495–507. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b00913. PMID 27579727.
^ "addextherapeutics – ADX71149 для шизофрении". Архивировано из оригинала 2017-12-16 . Получено 2013-01-06 .
^ D'Alessandro PL, Corti C, Roth A, Ugolini A, Sava A, Montanari D, Bianchi F, Garland SL, Powney B, Koppe EL, Rocheville M, Osborne G, Perez P, de la Fuente J, De Los Frailes M, Smith PW, Branch C, Nash D, Watson SP (январь 2010 г.). «Идентификация структурно новых, селективных, перорально биодоступных положительных модуляторов mGluR2». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (2): 759–62. doi :10.1016/j.bmcl.2009.11.032. PMID 20005096.
^ Tresadern G, Cid JM, Macdonald GJ, Vega JA, de Lucas AI, García A, Matesanz E, Linares ML, Oehlrich D, Lavreysen H, Biesmans I, Trabanco AA (январь 2010 г.). «Переход по лесам от пиридонов к имидазо[1,2-a]пиридинам. Новые положительные аллостерические модуляторы метаботропного рецептора глутамата 2». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (1): 175–9. doi :10.1016/j.bmcl.2009.11.008. PMID 19932615.
^ Brnardic EJ, Fraley ME, Garbaccio RM, Layton ME, Sanders JM, Culberson C, Jacobson MA, Magliaro BC, Hutson PH, O'Brien JA, Huszar SL, Uslaner JM, Fillgrove KL, Tang C, Kuo Y, Sur SM, Hartman GD (май 2010 г.). «3-Арил-5-феноксиметил-1,3-оксазолидин-2-оны как положительные аллостерические модуляторы mGluR2 для лечения шизофрении: усилия Hit-to-lead». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (10): 3129–33. doi :10.1016/j.bmcl.2010.03.089. PMID 20409708.
^ Zhang L, Rogers BN, Duplantier AJ, McHardy SF, Efremov I, Berke H, Qian W, Zhang AQ, Maklad N, Candler J, Doran AC, Lazzaro JT, Ganong AH (октябрь 2008 г.). "3-(имидазолил метил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метиловые эфиры: новая серия положительных аллостерических модуляторов mGluR2". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 18 (20): 5493–6. doi :10.1016/j.bmcl.2008.09.026. PMID 18812259.
^ Galici R, Jones CK, Hemstapat K, Nong Y, Echemendia NG, Williams LC, de Paulis T, Conn PJ (июль 2006 г.). «Бифенилинданон A, положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2, обладает антипсихотическими и анксиолитическими эффектами у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (1): 173–85. doi :10.1124/jpet.106.102046. PMID 16608916. S2CID 14653620.
^ Johnson MP, Baez M, Jagdmann GE, Britton TC, Large TH, Callagaro DO, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD (июль 2003 г.). «Открытие аллостерических потенциаторов для метаботропного рецептора глутамата 2: синтез и селективность подтипа N-(4-(2-метоксифенокси)фенил)-N-(2,2,2-трифторэтилсульфонил)пирид-3-илметиламина». Журнал медицинской химии . 46 (15): 3189–92. doi :10.1021/jm034015u. PMID 12852748.
^ Barda DA, Wang ZQ, Britton TC, Henry SS, Jagdmann GE, Coleman DS, Johnson MP, Andis SL, Schoepp DD (июнь 2004 г.). «Исследование SAR подтипа селективного аллостерического потенциатора метаботропного рецептора глутамата 2, N-(4-феноксифенил)-N-(3-пиридинилметил)этансульфонамида». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (12): 3099–102. doi :10.1016/j.bmcl.2004.04.017. PMID 15149652.
^ Pinkerton AB, Vernier JM, Schaffhauser H, Rowe BA, Campbell UC, Rodriguez DE, Lorrain DS, Baccei CS, Daggett LP, Bristow LJ (август 2004 г.). «Фенил-тетразолилацетофеноны: открытие положительных аллостерических потенциаторов для метаботропного рецептора глутамата 2». Журнал медицинской химии . 47 (18): 4595–9. doi :10.1021/jm040088h. PMID 15317469.
^ Zhang MQ, Zhang XL, Li Y, Fan WJ, Wang YH, Hao M, Zhang SW, Ai CZ (2011). «Исследование количественных связей между структурой и активностью и моделирование фармакофоров ряда антагонистов mGluR2». Международный журнал молекулярных наук . 12 (9): 5999–6023. doi : 10.3390/ijms12095999 . PMC 3189765. PMID 22016641 .
^ Hemstapat K, Da Costa H, Nong Y, Brady AE, Luo Q, Niswender CM, Tamagnan GD, Conn PJ (июль 2007 г.). «Новое семейство мощных отрицательных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 322 (1): 254–64. doi :10.1124/jpet.106.117093. PMID 17416742. S2CID 3820477.
^ Кампо Б, Калиничев М, Ламбенг Н, Эль Якуби М, Ройер-Уриос И, Шнайдер М, Легран С, Паррон Д, Жирар Ф, Бессиф А, Поли С, Вожуа ЖМ, Ле Поль Э, Челанир С (декабрь 2011 г.) . «Характеристика отрицательного аллостерического модулятора mGluR2/3 в моделях депрессии на грызунах». Журнал нейрогенетики . 25 (4): 152–66. дои : 10.3109/01677063.2011.627485. PMID 22091727. S2CID 207440972.
^ Морено Дж.Л., Миранда-Аспиасу П., Гарсиа-Беа А., Юнкин Дж., Куи М., Козленков А., Бен-Эзра А., Волудакис Г., Факира А.К., Баки Л., Ге Ю., Георгакопулос А., Морон Х.А., Миллиган Г., Лопес -Хименес Х.Ф., Робакис Н.К., Логотетис Д.Е., Меана Х.Дж., Гонсалес-Маэсо Х. (январь 2016 г.). «Аллостерическая передача сигналов через гетеромерный рецепторный комплекс mGlu2 и 5-HT2A и его потенциальный вклад в развитие шизофрении». Научная сигнализация . 9 (410): ра5. doi : 10.1126/scisignal.aab0467. ПМЦ 4819166 . PMID 26758213.
^ Баки Л., Фрибур М., Юнкин Дж., Элтит Дж. М., Морено Дж. Л., Парк Г., Высоцкая З., Нарахари А., Силфон СК, Гонсалес-Маэсо Дж., Логотетис Д.Э. (май 2016 г.). «Перекрестная передача сигналов в метаботропных гетеромерах рецепторов глутамата 2 и серотонина 2А в клетках млекопитающих». Архив Пфлюгерса . 468 (5): 775–93. дои : 10.1007/s00424-015-1780-7. ПМЦ 4842341 . ПМИД 26780666.
^ Wang J, Wang Z, Liu R, Shuai L, Wang X, Luo J и др. (Июль 2018 г.). «Метаботропный глутаматный рецептор подтипа 2 является клеточным рецептором вируса бешенства». PLOS Pathogens . 14 (7): e1007189. doi : 10.1371/journal.ppat.1007189 . PMC 6070288. PMID 30028877 .
Внешние ссылки
"Метаботропные рецепторы глутамата: mGlu2". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2012-03-19 . Получено 2008-12-05 .