stringtranslate.com

Метаботропный глутаматный рецептор 2

Метаботропный глутаматный рецептор 2 (mGluR2) — это белок , который у людей кодируется геном GRM2 . [5] [6] mGluR2 — это рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), который соединяется с субъединицей Gi-альфа . [7] Рецептор функционирует как ауторецептор глутамата , который при активации ингибирует опорожнение везикулярного содержимого в пресинаптическом окончании глутаматергических нейронов.

Структура

У людей mGluR2 кодируется геном GRM2 на хромосоме 3. По крайней мере три изоформы, кодирующие белок, предсказаны на основе геномной информации, а также многочисленные некодирующие изоформы. Белок mGluR2 является семипроходным трансмембранным белком.

Функция

У людей mGluR2 экспрессируется только в мозге, а не в какой-либо другой ткани. [8] В мозге mGluR2 экспрессируется в нейронах , а также в астроцитах . Субклеточно mGluR2 преимущественно располагается в пресинаптическом окончании , хотя он также экспрессируется в постсинаптическом окончании . [9]

Метаботропные глутаматные рецепторы представляют собой семейство рецепторов, сопряженных с G-белком , которые были разделены на 3 группы на основе гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств: Группа I включает GRM1 и GRM5 , и было показано, что эти рецепторы активируют фосфолипазу C. Группа II включает mGluR2 (этот рецептор) и GRM3 , а группа III включает GRM4 , GRM6 , GRM7 и GRM8 . Рецепторы групп II и III связаны с ингибированием каскада циклического АМФ , но различаются по своей агонистической селективности. [6]

Белково-белковые взаимодействия

mGluR2 способен образовывать гетеромерный комплекс с различными другими GPCR. Одним из примеров является изоформа mGluR4 . Гетеромер mGluR2-mGluR4 демонстрирует фармакологический профиль, отличный от мономеров родительского рецептора. [10] Другой пример — серотониновый рецептор 2A (5HT2A); см. ниже.

Фармакология

Разработка селективных положительных аллостерических модуляторов (ПАМ) подтипа 2 в последние годы демонстрирует устойчивый прогресс. [11] Потенцирование mGluR2 является новым подходом к лечению шизофрении. [12] [13] С другой стороны, антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы mGluR 2/3 имеют потенциал в качестве антидепрессантов . [14] [15] [16] [17] [18]

Агонисты

PAM-ы

Высокоселективный mGluR2 PAM (2010), [21] аналог BINA

Антагонисты

NAM-ы

Роль в галлюциногенезе

Многие психоделические препараты (например, ЛСД-25 ) оказывают свое действие путем связывания с олигомеризованными комплексами рецепторов 5HT2A и mGlu2. [38] [39] Лисурид действует преимущественно или исключительно на негетеромеризованные рецепторы 5HT2A, которые не способны вызывать психоделические эффекты. Благодаря этому лисурид способен снижать галлюциногенные эффекты этих препаратов посредством конкурентной антагонистической активности (вызывая эффект молчаливого антагониста в присутствии этих препаратов).

Сильные агонисты любой из субъединиц гетерокомплекса 5HT2A-mGlu2R подавляют передачу сигналов через субъединицу-партнера, а обратные агонисты любой из субъединиц усиливают передачу сигналов через субъединицу-партнера.

Роль в заражении вирусом бешенства

Было обнаружено, что mGluR2 является новым рецептором для вируса бешенства . [40] На поверхности вируса есть гликопротеин, который взаимодействует с рецептором. Вирус бешенства может связываться с mGLuR2 напрямую, и комплекс вирус-рецептор вместе интернализуется в клетку. Затем комплекс транспортируется в ранние и поздние эндосомы. Вирус бешенства проникает в клетки путем клатрин-независимого эндоцитоза , что может указывать на то, что mGLuR2 также использует этот путь. Еще предстоит выяснить, может ли гликопротеин вируса бешенства действовать как PAM или NAM и таким образом влиять на функцию рецептора.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000164082 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023192 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Flor PJ, Lindauer K, Püttner I, Rüegg D, Lukic S, Knöpfel T, Kuhn R (апрель 1995 г.). «Молекулярное клонирование, функциональная экспрессия и фармакологическая характеристика человеческого метаботропного рецептора глутамата типа 2». The European Journal of Neuroscience . 7 (4): 622–9. doi :10.1111/j.1460-9568.1995.tb00666.x. PMID  7620613. S2CID  30186477.
  6. ^ ab "Ген Entrez: рецептор глутамата GRM2, метаботропный 2".
  7. ^ Kammermeier PJ, Davis MI, Ikeda SR (январь 2003 г.). «Специфичность сопряжения метаботропного глутаматного рецептора 2 с G-белками». Молекулярная фармакология . 63 (1): 183–91. doi :10.1124/mol.63.1.183. PMID  12488551. S2CID  26178233.
  8. ^ "Тканевая экспрессия GRM2 - Резюме - Атлас белков человека". www.proteinatlas.org . Получено 28.12.2017 .
  9. ^ Jin LE, Wang M, Yang ST, Yang Y, Galvin VC, Lightbourne TC, Ottenheimer D, Zhong Q, Stein J, Raja A, Paspalas CD, Arnsten AF (ноябрь 2017 г.). «Механизмы mGluR2/3 в дорсолатеральной префронтальной коре приматов: доказательства как пресинаптических, так и постсинаптических действий». Молекулярная психиатрия . 22 (11): 1615–1625. doi :10.1038/mp.2016.129. PMC 5298940. PMID 27502475  . 
  10. ^ Yin S, Noetzel MJ, Johnson KA, Zamorano R, Jalan-Sakrikar N, Gregory KJ, Conn PJ, Niswender CM (январь 2014 г.). «Селективные действия новых аллостерических модуляторов выявляют функциональные гетеромеры метаботропных глутаматных рецепторов в ЦНС». The Journal of Neuroscience . 34 (1): 79–94. doi :10.1523/JNEUROSCI.1129-13.2014. PMC 3866496 . PMID  24381270. 
  11. ^ Fraley ME (сентябрь 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы метаботропного рецептора глутамата 2 для лечения шизофрении». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 19 (9): 1259–75. doi :10.1517/13543770903045009. PMID  19552508. S2CID  23242384.
  12. ^ Conn PJ, Jones CK (январь 2009). «Перспективы активаторов mGluR2/3 в психиатрии». Neuropsychopharmacology . 34 (1): 248–9. doi :10.1038/npp.2008.156. PMC 2907744 . PMID  19079073. 
  13. ^ Muguruza C, Meana JJ, Callado LF (2016). «Группа II метаботропных рецепторов глутамата как мишени для новых антипсихотических препаратов». Frontiers in Pharmacology . 7 : 130. doi : 10.3389/fphar.2016.00130 . PMC 4873505. PMID  27242534. 
  14. ^ Kawashima N, Karasawa J, Shimazaki T, Chaki S, Okuyama S, Yasuhara A, Nakazato A (апрель 2005 г.). «Нейрофармакологические профили антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Neuroscience Letters . 378 (3): 131–4. doi :10.1016/j.neulet.2004.12.021. PMID  15781145. S2CID  26509964.
  15. ^ Беспалов AY, ван Гаален MM, Сухотина IA, Вике K, Мезлер M, Шомейкер H, Гросс G (сентябрь 2008 г.). «Поведенческая характеристика антагониста рецептора mGlu группы II/III, LY-341495, в животных моделях тревоги и депрессии». Европейский журнал фармакологии . 592 (1–3): 96–102. doi :10.1016/j.ejphar.2008.06.089. PMID  18634781.
  16. ^ Dwyer JM , Lepack AE, Duman RS (май 2012 г.). «активация mTOR необходима для антидепрессивного эффекта блокады mGluR₂/₃». Международный журнал нейропсихофармакологии . 15 (4): 429–34. doi :10.1017/S1461145711001702. PMC 3580765. PMID  22114864 . 
  17. ^ Koike H, Fukumoto K, Iijima M, Chaki S (февраль 2013 г.). «Роль сигнализации BDNF/TrkB в антидепрессантоподобных эффектах антагониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II в животных моделях депрессии». Behavioural Brain Research . 238 : 48–52. doi : 10.1016/j.bbr.2012.10.023. PMID  23098797. S2CID  19518629.
  18. ^ Фукумото К, Иидзима М, Фунакоши Т, Чаки С (май 2018 г.). «Стимуляция рецептора 5-HT1A в медиальной префронтальной коре опосредует антидепрессивные эффекты антагониста рецептора mGlu2/3 у мышей». Нейрофармакология . 137 : 96–103. doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.05.001. PMID  29738849. S2CID  13689614.
  19. ^ Huynh TH, Erichsen MN, Tora AS, Goudet C, Sagot E, Assaf Z, Thomsen C, Brodbeck R, Stensbøl TB, Bjørn-Yoshimoto WE, Nielsen B, Pin JP, Gefflaut T, Bunch L (февраль 2016 г.). «Новые 4-функциональные аналоги глутамата являются селективными агонистами метаботропных рецепторов глутамата подтипа 2 или селективными агонистами метаботропных рецепторов глутамата группы III». Журнал медицинской химии . 59 (3): 914–24. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b01333. PMID  26814576.
  20. ^ Monn JA, Henry SS, Massey SM, Clawson DK, Chen Q, Diseroad BA, Bhardwaj RM, Shane A, Frances L, Wang J, Russell M, Heinz BA, Wang XS (2018). «Синтез и фармакологическая характеристика C4β-амидзамещенных 2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилатов. Идентификация (1S,2S,4S,5R,6S)-2-амино-4-[(3-метоксибензоил)амино]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY2794193), высокоэффективного и селективного агониста рецептора mGlu3». Журнал медицинской химии . 61 (6): 2303–2328. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01481. PMID  29350927.
  21. ^ Dhanya RP, Sidique S, Sheffler DJ, Nickols HH, Herath A, Yang L, Dahl R, Ardecky R, Semenova S, Markou A, Conn PJ, Cosford ND (январь 2011 г.). «Разработка и синтез положительного аллостерического модулятора (PAM) орально активного метаботропного рецептора глутамата подтипа 2 (mGluR2), который снижает самостоятельное введение кокаина у крыс». Журнал медицинской химии . 54 (1): 342–53. doi :10.1021/jm1012165. PMC 3071440. PMID  21155570 . 
  22. ^ Cid JM, Tresadern G, Vega JA, de Lucas AI, Del Cerro A, Matesanz E, Linares ML, García A, Iturrino L, Pérez-Benito L, Macdonald GJ, Oehlrich D, Lavreysen H, Peeters L, Ceusters M, Ahnaou A, Drinkenburg W, Mackie C, Somers M, Trabanco AA (сентябрь 2016 г.). «Открытие 8-трифторметил-3-циклопропилметил-7-[(4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина (JNJ-46356479), селективного и перорально биодоступного положительного аллостерического модулятора рецептора mGlu2 (PAM)». Журнал медицинской химии . 59 (18): 8495–507. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b00913. PMID  27579727.
  23. ^ "addextherapeutics – ADX71149 для шизофрении". Архивировано из оригинала 2017-12-16 . Получено 2013-01-06 .
  24. ^ D'Alessandro PL, Corti C, Roth A, Ugolini A, Sava A, Montanari D, Bianchi F, Garland SL, Powney B, Koppe EL, Rocheville M, Osborne G, Perez P, de la Fuente J, De Los Frailes M, Smith PW, Branch C, Nash D, Watson SP (январь 2010 г.). «Идентификация структурно новых, селективных, перорально биодоступных положительных модуляторов mGluR2». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (2): 759–62. doi :10.1016/j.bmcl.2009.11.032. PMID  20005096.
  25. ^ Tresadern G, Cid JM, Macdonald GJ, Vega JA, de Lucas AI, García A, Matesanz E, Linares ML, Oehlrich D, Lavreysen H, Biesmans I, Trabanco AA (январь 2010 г.). «Переход по лесам от пиридонов к имидазо[1,2-a]пиридинам. Новые положительные аллостерические модуляторы метаботропного рецептора глутамата 2». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (1): 175–9. doi :10.1016/j.bmcl.2009.11.008. PMID  19932615.
  26. ^ Brnardic EJ, Fraley ME, Garbaccio RM, Layton ME, Sanders JM, Culberson C, Jacobson MA, Magliaro BC, Hutson PH, O'Brien JA, Huszar SL, Uslaner JM, Fillgrove KL, Tang C, Kuo Y, Sur SM, Hartman GD (май 2010 г.). «3-Арил-5-феноксиметил-1,3-оксазолидин-2-оны как положительные аллостерические модуляторы mGluR2 для лечения шизофрении: усилия Hit-to-lead». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (10): 3129–33. doi :10.1016/j.bmcl.2010.03.089. PMID  20409708.
  27. ^ Zhang L, Rogers BN, Duplantier AJ, McHardy SF, Efremov I, Berke H, Qian W, Zhang AQ, Maklad N, Candler J, Doran AC, Lazzaro JT, Ganong AH (октябрь 2008 г.). "3-(имидазолил метил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метиловые эфиры: новая серия положительных аллостерических модуляторов mGluR2". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 18 (20): 5493–6. doi :10.1016/j.bmcl.2008.09.026. PMID  18812259.
  28. ^ Galici R, Jones CK, Hemstapat K, Nong Y, Echemendia NG, Williams LC, de Paulis T, Conn PJ (июль 2006 г.). «Бифенилинданон A, положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2, обладает антипсихотическими и анксиолитическими эффектами у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (1): 173–85. doi :10.1124/jpet.106.102046. PMID  16608916. S2CID  14653620.
  29. ^ Bonnefous C, Vernier JM, Hutchinson JH, Gardner MF, Cramer M, James JK, Rowe BA, Daggett LP, Schaffhauser H, Kamenecka TM (октябрь 2005 г.). «Бифенилинданоны: аллостерические потенциаторы метаботропного рецептора глутамата подтипа 2». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (19): 4354–8. doi :10.1016/j.bmcl.2005.06.062. PMID  16046122.
  30. ^ Johnson MP, Baez M, Jagdmann GE, Britton TC, Large TH, Callagaro DO, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD (июль 2003 г.). «Открытие аллостерических потенциаторов для метаботропного рецептора глутамата 2: синтез и селективность подтипа N-(4-(2-метоксифенокси)фенил)-N-(2,2,2-трифторэтилсульфонил)пирид-3-илметиламина». Журнал медицинской химии . 46 (15): 3189–92. doi :10.1021/jm034015u. PMID  12852748.
  31. ^ Джонсон MP, Барда D, Бриттон TC, Эмки R, Хорнбэк WJ, Ягдманн GE, МакКинзи DL, Нисенбаум ES, Тиццано JP, Шоепп DD (апрель 2005 г.). «Потенциаторы метаботропных рецепторов глутамата 2: модуляция рецепторов, частотно-зависимая синаптическая активность и эффективность в моделях доклинической тревоги и психоза». Психофармакология . 179 (1): 271–83. doi :10.1007/s00213-004-2099-9. PMID  15717213. S2CID  2699540.
  32. ^ Schaffhauser H, Rowe BA, Morales S, Chavez-Noriega LE, Yin R, Jachec C, Rao SP, Bain G, Pinkerton AB, Vernier JM, Bristow LJ, Varney MA, Daggett LP (октябрь 2003 г.). «Фармакологическая характеристика и идентификация аминокислот, участвующих в положительной модуляции метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2». Молекулярная фармакология . 64 (4): 798–810. doi :10.1124/mol.64.4.798. PMID  14500736. S2CID  15919973.
  33. ^ Barda DA, Wang ZQ, Britton TC, Henry SS, Jagdmann GE, Coleman DS, Johnson MP, Andis SL, Schoepp DD (июнь 2004 г.). «Исследование SAR подтипа селективного аллостерического потенциатора метаботропного рецептора глутамата 2, N-(4-феноксифенил)-N-(3-пиридинилметил)этансульфонамида». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (12): 3099–102. doi :10.1016/j.bmcl.2004.04.017. PMID  15149652.
  34. ^ Pinkerton AB, Vernier JM, Schaffhauser H, Rowe BA, Campbell UC, Rodriguez DE, Lorrain DS, Baccei CS, Daggett LP, Bristow LJ (август 2004 г.). «Фенил-тетразолилацетофеноны: открытие положительных аллостерических потенциаторов для метаботропного рецептора глутамата 2». Журнал медицинской химии . 47 (18): 4595–9. doi :10.1021/jm040088h. PMID  15317469.
  35. ^ Zhang MQ, Zhang XL, Li Y, Fan WJ, Wang YH, Hao M, Zhang SW, Ai CZ (2011). «Исследование количественных связей между структурой и активностью и моделирование фармакофоров ряда антагонистов mGluR2». Международный журнал молекулярных наук . 12 (9): 5999–6023. doi : 10.3390/ijms12095999 . PMC 3189765. PMID  22016641 . 
  36. ^ Hemstapat K, Da Costa H, Nong Y, Brady AE, Luo Q, Niswender CM, Tamagnan GD, Conn PJ (июль 2007 г.). «Новое семейство мощных отрицательных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 322 (1): 254–64. doi :10.1124/jpet.106.117093. PMID  17416742. S2CID  3820477.
  37. ^ Кампо Б, Калиничев М, Ламбенг Н, Эль Якуби М, Ройер-Уриос И, Шнайдер М, Легран С, Паррон Д, Жирар Ф, Бессиф А, Поли С, Вожуа ЖМ, Ле Поль Э, Челанир С (декабрь 2011 г.) . «Характеристика отрицательного аллостерического модулятора mGluR2/3 в моделях депрессии на грызунах». Журнал нейрогенетики . 25 (4): 152–66. дои : 10.3109/01677063.2011.627485. PMID  22091727. S2CID  207440972.
  38. ^ Морено Дж.Л., Миранда-Аспиасу П., Гарсиа-Беа А., Юнкин Дж., Куи М., Козленков А., Бен-Эзра А., Волудакис Г., Факира А.К., Баки Л., Ге Ю., Георгакопулос А., Морон Х.А., Миллиган Г., Лопес -Хименес Х.Ф., Робакис Н.К., Логотетис Д.Е., Меана Х.Дж., Гонсалес-Маэсо Х. (январь 2016 г.). «Аллостерическая передача сигналов через гетеромерный рецепторный комплекс mGlu2 и 5-HT2A и его потенциальный вклад в развитие шизофрении». Научная сигнализация . 9 (410): ра5. doi : 10.1126/scisignal.aab0467. ПМЦ 4819166 . PMID  26758213. 
  39. ^ Баки Л., Фрибур М., Юнкин Дж., Элтит Дж. М., Морено Дж. Л., Парк Г., Высоцкая З., Нарахари А., Силфон СК, Гонсалес-Маэсо Дж., Логотетис Д.Э. (май 2016 г.). «Перекрестная передача сигналов в метаботропных гетеромерах рецепторов глутамата 2 и серотонина 2А в клетках млекопитающих». Архив Пфлюгерса . 468 (5): 775–93. дои : 10.1007/s00424-015-1780-7. ПМЦ 4842341 . ПМИД  26780666. 
  40. ^ Wang J, Wang Z, Liu R, Shuai L, Wang X, Luo J и др. (Июль 2018 г.). «Метаботропный глутаматный рецептор подтипа 2 является клеточным рецептором вируса бешенства». PLOS Pathogens . 14 (7): e1007189. doi : 10.1371/journal.ppat.1007189 . PMC 6070288. PMID  30028877 . 

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .