Белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью

Белок, обнаруженный в организме человека

Белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью ( MRP2 ), также называемый каналикулярным мультиспецифическим органическим анионным транспортером 1 ( cMOAT ) или АТФ-связывающим кассетным подсемейством C, членом 2 ( ABCC2 ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном ABCC2 . ^{[5] [6] [7]}

Функция

MRP2 является членом суперсемейства транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC) . Белки ABC транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны . Гены ABC делятся на семь отдельных подсемейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Более конкретно, этот белок является членом подсемейства MRP, которое участвует в множественной лекарственной устойчивости . Этот белок экспрессируется в каналикулярной (апикальной) части гепатоцита и функционирует в желчном транспорте. Субстраты включают противораковые препараты, такие как винбластин ; поэтому этот белок, по-видимому, способствует лекарственной устойчивости в клетках млекопитающих.

MRP2 также экспрессируется в апикальной мембране эндотелиальных клеток проксимальных почечных канальцев , где они участвуют в экскреции небольших органических анионов . ^[8]

ингибиторы MRP2

Клиническое значение

Синдром Дубина–Джонсона

Несколько различных мутаций в этом гене были обнаружены у пациентов с синдромом Дубина–Джонсона (DJS), аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся конъюгированной гипербилирубинемией. ^{[7] [14]}

Ятрогенный синдром Фанкони

Многие отрицательно заряженные отходы метаболизма выводятся из организма почками. Эти органические анионы транспортируются из крови в эндотелиальные клетки проксимальных канальцев почек транспортером OAT1 . Оттуда эти молекулы отходов транспортируются в просвет канальца транспортером MRP2. Многие лекарственные препараты выводятся из организма с помощью этого механизма. Некоторые из этих препаратов медленно проходят через транспортер MRP2. Это может вызвать накопление органических анионов в цитоплазме клеток.

Препараты, которые ингибируют транспортер MRP2, могут вызывать накопление органических анионов внутри клеток проксимальных канальцев почек. Если некоторые из этих органических анионов ингибируют синтез митохондриальной ДНК, это может вызвать ятрогенный синдром Фанкони . Нуклеозидфосфонат адефовир является ингибитором MRP2, который связан с заболеванием почек. ^[15] Тенофовир ^[16] и цидофовир ^[17] также являются нуклеозидфосфонатами, которые ингибируют MRP2 и связаны с синдромом Фанкони.

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. ^{[§ 1]}

1. Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «IrinotecanPathway_WP229».

Смотрите также

• Транспортер кассеты, связывающей АТФ

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000023839 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025194 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Taniguchi K, Wada M, Kohno K, Nakamura T, Kawabe T, Kawakami M, Kagotani K, Okumura K, Akiyama S, Kuwano M (октябрь 1996 г.). «Ген человеческого канальцевого мультиспецифического органического аниона (cMOAT) сверхэкспрессируется в цисплатин-резистентных линиях раковых клеток человека с пониженным накоплением препарата». Cancer Res . 56 (18): 4124–9. PMID  8797578.
6. van Kuijck MA, Kool M, Merkx GF, Geurts van Kessel A, Bindels RJ, Deen PM, van Os CH (сентябрь 1997 г.). «Присвоение гена каналикулярного мультиспецифического органического аниона (CMOAT) человеческой хромосоме 10q24 и мышиной хромосоме 19D2 методом флуоресцентной гибридизации in situ». Cytogenet Cell Genet . 77 (3–4): 285–7. doi :10.1159/000134599. PMID  9284939. S2CID  46739365.
7. "Ген Entrez: АТФ-связывающая кассета ABCC2, подсемейство C (CFTR/MRP), член 2".
8. Sekine T, Miyazaki H, Endou H (февраль 2006 г.). «Молекулярная физиология почечных органических анионных транспортеров». Am. J. Physiol. Renal Physiol . 290 (2): F251–61. doi :10.1152/ajprenal.00439.2004. PMID  16403838.
9. Bakos E, Evers R, Sinkó E, Váradi A, Borst P, Sarkadi B (апрель 2000 г.). «Взаимодействие белков множественной лекарственной устойчивости человека MRP1 и MRP2 с органическими анионами». Mol. Pharmacol. 57 (4): 760–8. doi :10.1124/mol.57.4.760. PMID  10727523.
10. Peyrière H, Reynes J, Rouanet I, et al. (март 2004 г.). «Дисфункция почечных канальцев, связанная с терапией тенофовиром: отчет о 7 случаях». J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 35 (3): 269–73. doi : 10.1097/00126334-200403010-00007 . PMID  15076241.
11. Gimenez F, Fernandez C, Mabondzo A (июнь 2004 г.). «Транспорт ингибиторов протеазы ВИЧ через гематоэнцефалический барьер и взаимодействие с эффлюксными белками, P-гликопротеином и белками множественной лекарственной устойчивости». J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 36 (2): 649–58. doi : 10.1097/00126334-200406010-00001 . PMID  15167283. S2CID  6030800.
12. Weiss J, Theile D, Ketabi-Kiyanvash N, Lindenmaier H, Haefeli WE (март 2007 г.). «Ингибирование MRP1/ABCC1, MRP2/ABCC2 и MRP3/ABCC3 нуклеозидными, нуклеотидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы». Drug Metab. Dispos. 35 (3): 340–4. doi :10.1124/dmd.106.012765. PMID  17172311. S2CID  46141353.
13. Miller DS (ноябрь 2001 г.). «Взаимодействие нуклеозидфосфонатов с множественными переносчиками органических анионов в проксимальных канальцах почек». J. Pharmacol. Exp. Ther. 299 (2): 567–74. PMID  11602668.
14. Мории К, Ямамото Т (2016-07-06). «Синдром Дубина–Джонсона». New England Journal of Medicine . 375 (1): e1. doi :10.1056/nejmicm1509529. PMID  27406372.
15. Marcellin P, Chang TT, Lim SG и др. (февраль 2003 г.). «Адефовира дипивоксил для лечения хронического гепатита B с положительным e-антигеном». N. Engl. J. Med . 348 (9): 808–16. doi : 10.1056/NEJMoa020681 . PMID  12606735.
16. Atta MG, Fine DM (март 2009 г.). «Редакционный комментарий: нефротоксичность тенофовира — разрыв между клиническими испытаниями и реальной практикой». AIDS Read . 19 (3): 118–9. PMID  19334329.
17. , связанный с терапией цидофовиром». Antimicrob. Agents Chemother . 41 (8): 1846. doi :10.1128/AAC.41.8.1846. PMC 164022. PMID  9257778. 

Дальнейшее чтение

• Keppler D, König J (2001). «Печеночная секреция конъюгированных лекарств и эндогенных веществ». Semin. Liver Dis . 20 (3): 265–72. doi :10.1055/s-2000-9391. PMID  11076395. S2CID  25626705.
• Gerk PM, Vore M (2002). «Регуляция экспрессии белка 2, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), и его роль в распределении лекарств». J. Pharmacol. Exp. Ther . 302 (2): 407–15. doi :10.1124/jpet.102.035014. PMID  12130697. S2CID  873234.
• Mayer R, Kartenbeck J, Büchler M и др. (1995). «Экспрессия конъюгатного экспортного насоса, кодируемого геном MRP, в печени и его избирательное отсутствие в каналикулярной мембране в мутантных гепатоцитах с дефицитом транспорта». J. Cell Biol . 131 (1): 137–50. doi :10.1083/jcb.131.1.137. PMC 2120605.  PMID 7559771  .
• Бюхлер М., Кениг Дж., Бром М. и др. (1996). «Клонирование кДНК изоформы канальцев гепатоцитов белка множественной лекарственной устойчивости cMrp выявляет новый конъюгатный экспортный насос, дефицитный у мутантных крыс с гипербилирубинемией». J. Biol. Chem . 271 (25): 15091–8. doi : 10.1074/jbc.271.25.15091 . PMID  8662992.
• Paulusma CC, Kool M, Bosma PJ и др. (1997). «Мутация в гене человеческого канальцевого мультиспецифического органического аниона вызывает синдром Дубина-Джонсона» (PDF) . Гепатология . 25 (6): 1539–42. doi : 10.1002/hep.510250635 . PMID  9185779. S2CID  22635775.
• Wada M, Toh S, Taniguchi K и др. (1998). «Мутации в гене каниликулярного мультиспецифического органического аниона-транспортера (cMOAT), нового ABC-транспортера, у пациентов с гипербилирубинемией II/синдромом Дубина-Джонсона». Hum. Mol. Genet . 7 (2): 203–7. doi : 10.1093/hmg/7.2.203 . PMID  9425227.
• Эверс Р., Кул М., ван Деемтер Л. и др. (1998). «Активность экспорта лекарственных средств человеческого канальцевого мультиспецифического органического аниона в поляризованных клетках почек MDCK, экспрессирующих cMOAT (MRP2) cDNA». J. Clin. Invest . 101 (7): 1310–9. doi :10.1172/JCI119886. PMC  508708. PMID  9525973 .
• Kajihara S, Hisatomi A, Mizuta T и др. (1999). «Мутация сплайсинга в гене человеческого канальцевого мультиспецифического органического аниона вызывает синдром Дубина-Джонсона». Biochem. Biophys. Res. Commun . 253 (2): 454–7. doi :10.1006/bbrc.1998.9780. PMID  9878557.
• Toh S, Wada M, Uchiumi T и др. (1999). «Геномная структура гена канальцевого мультиспецифического органического аниона-транспортера (MRP2/cMOAT) и мутации в области АТФ-связывающей кассеты при синдроме Дубина-Джонсона». Am. J. Hum. Genet . 64 (3): 739–46. doi :10.1086/302292. PMC  1377791 . PMID  10053008.
• Шауб ТП, Картенбек Дж., Кениг Дж. и др. (1999). «Экспрессия конъюгатного экспортного насоса, кодируемого геном MRP2, в проксимальных канальцах почек человека и при почечноклеточной карциноме». J. Am. Soc. Nephrol . 10 (6): 1159–69. doi : 10.1681/ASN.V1061159 . PMID  10361853.
• Tsujii H, König J, Rost D и др. (1999). «Экзонно-интронная организация гена человеческого белка множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2), мутировавшего при синдроме Дубина-Джонсона». Гастроэнтерология . 117 (3): 653–60. doi :10.1016/S0016-5085(99)70459-2. PMID  10464142.
• Kocher O, Comella N, Gilchrist A и др. (1999). "PDZK1, новый белок, содержащий домен PDZ, экспрессия которого повышается в карциномах и который сопоставлен с хромосомой 1q21, взаимодействует с cMOAT (MRP2), белком, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью". Lab. Invest . 79 (9): 1161–70. PMID  10496535.
• Tanaka T, Uchiumi T, Hinoshita E и др. (1999). «Ген белка множественной лекарственной устойчивости человека 2: функциональная характеристика 5'-фланкирующей области и экспрессия в гепатоцитах». Гепатология . 30 (6): 1507–12. doi : 10.1002/hep.510300617 . PMID  10573531. S2CID  22514353.
• St-Pierre MV, Serrano MA, Macias RI и др. (2000). «Экспрессия членов семейства белков множественной лекарственной устойчивости в плаценте человека». Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol . 279 (4): R1495–503. doi :10.1152/ajpregu.2000.279.4.R1495. PMID  11004020. S2CID  36043361.
• Кейтель В., Картенбек Дж., Нис А.Т. и др. (2001). «Нарушение созревания белка конъюгатного экспортного насоса множественной лекарственной устойчивости белка 2 как следствие делеционной мутации при синдроме Дубина-Джонсона». Гепатология . 32 (6): 1317–28. doi : 10.1053/jhep.2000.19791 . PMID  11093739. S2CID  20920288.
• Ito S, Ieiri I, Tanabe M и др. (2001). «Полиморфизм генов-транспортеров ABC, MDR1, MRP1 и MRP2/cMOAT, у здоровых японских субъектов». Pharmacogenetics . 11 (2): 175–84. doi :10.1097/00008571-200103000-00008. PMID  11266082.
• Mor-Cohen R, Zivelin A, Rosenberg N и др. (2001). «Идентификация и функциональный анализ двух новых мутаций в гене белка множественной лекарственной устойчивости 2 у израильских пациентов с синдромом Дубина-Джонсона». J. Biol. Chem . 276 (40): 36923–30. doi : 10.1074/jbc.M105047200 . PMID  11477083.
• Mallants R, Van Oosterwyck K, Van Vaeck L, Mols R, De Clercq E, Augustijns P (2005). «Белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), влияет на гепатобилиарную элиминацию, но не на кишечное распределение тенофовира дизопроксила фумарата и его метаболитов». Xenobiotica . 35 (10–11): 1055–66. doi :10.1080/00498250500354493. PMID  16393861. S2CID  6888528.

Внешние ссылки

• ABCC2+белок,+человек в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .