stringtranslate.com

N-Метилфенэтиламин

N -Метилфенэтиламин ( NMPEA ) — это встречающийся в природе нейромодулятор следовых аминов у людей, который получается из следового амина, фенэтиламина (PEA). [2] [3] Он был обнаружен в моче человека (<1 мкг в течение 24 часов) [4] и вырабатывается фенилэтаноламин N-метилтрансферазой с фенэтиламином в качестве субстрата, что значительно усиливает действие PEA. [2] [3] PEA распадается на фенилацетальдегид , который далее расщепляется на фенилуксусную кислоту моноаминоксидазой. Когда это ингибируется ингибиторами моноаминоксидазы , это позволяет большему количеству PEA метаболизироваться в нимфетамин (NMPEA) и не тратиться на более слабые неактивные метаболиты.

PEA и NMPEA являются алкалоидами , которые также встречаются в ряде различных видов растений. [5] Некоторые виды акации , такие как A. rigidula , содержат необычайно высокие уровни NMPEA (~2300–5300 ppm). [6] NMPEA также присутствует в низких концентрациях (<10 ppm) в широком спектре пищевых продуктов. [7]

NMPEA является позиционным изомером амфетамина . [8]

Биосинтез

Химия

По внешнему виду NMPEA представляет собой бесцветную жидкость. NMPEA является слабым основанием с pK a = 10,14; pK b = 3,86 (рассчитано по данным, приведенным как K b [13] ). Образует гидрохлоридную соль, т.пл. 162–164 °C. [14]

Хотя NMPEA доступен коммерчески, его можно синтезировать различными способами. Ранний синтез, описанный Карозерсом и его коллегами, включал преобразование фенетиламина в его p -толуолсульфонамид, за которым следовало N -метилирование с использованием метилйодида , а затем гидролиз сульфонамида. [13] Более поздний метод, аналогичный по принципу и используемый для получения NMPEA, радиоактивно меченого 14 C в N-метильной группе, начинался с преобразования фенетиламина в его трифторацетамид. Он был N-метилирован (в данном конкретном случае с использованием метилйодида, меченого 14 C), а затем амид гидролизовался. [15]

NMPEA является субстратом как для МАО-А (K M = 58,8 мкМ), так и для МАО-Б (K M = 4,13 мкМ) из митохондрий мозга крысы. [16]

Фармакология

NMPEA является прессором , с силой, в 1/350 раза превышающей силу адреналина . [17]

Подобно своему исходному соединению, ПЭА, и изомеру, амфетамину , НМПЭА является мощным агонистом человеческого рецептора следовых аминов 1 (hTAAR1). [3] [18] Он имеет сопоставимые фармакодинамические и токсикодинамические свойства со свойствами фенетиламина, амфетамина и других метилфенетиламинов у крыс. [8]

Как и ПЭА, НМПЭА относительно быстро метаболизируется моноаминоксидазами во время метаболизма первого прохождения ; [3] [18] оба соединения преимущественно метаболизируются МАО-Б . [3] [18]

Токсикология

«Минимальная летальная доза» (мышь, внутрибрюшинно) соли HCl NMPEA составляет 203 мг/кг; [19] LD 50 при пероральном введении мышам той же соли составляет 685 мг/кг. [20]

Исследования острой токсичности NMPEA показывают LD 50 = 90 мг/кг после внутривенного введения мышам. [21]

Ссылки

  1. ^ N-Метил-фенэтиламин в Sigma-Aldrich
  2. ^ ab Pendleton RG, Gessner G, Sawyer J (сентябрь 1980 г.). «Исследования N-метилтрансфераз легких, фармакологический подход». Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol . 313 (3): 263–8. doi :10.1007/bf00505743. PMID  7432557. S2CID  1015819.
  3. ^ abcdef Broadley KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Pharmacol. Ther . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186. Рис. 2. Синтетические и метаболические пути для эндогенных и экзогенно вводимых следовых аминов и симпатомиметических аминов ... Следовые амины метаболизируются в организме млекопитающих с помощью моноаминоксидазы (МАО; EC 1.4.3.4) (Berry, 2004) (рис. 2) ... Она дезаминирует первичные и вторичные амины, которые свободны в цитоплазме нейронов, но не те, которые связаны в пузырьках хранения симпатического нейрона ... Таким образом, ингибиторы МАО потенцируют периферические эффекты косвенно действующих симпатомиметических аминов ... это потенцирование происходит независимо от того, является ли амин субстратом для МАО. α-метильная группа в боковой цепи, как в амфетамине и эфедрине, делает амин невосприимчивым к дезаминированию, так что они не метаболизируются в кишечнике. Аналогично, β-PEA не будет дезаминироваться в кишечнике, поскольку он является селективным субстратом для MAO-B, который не обнаруживается в кишечнике... Уровни эндогенных следовых аминов в мозге в несколько сотен раз ниже, чем у классических нейротрансмиттеров норадреналина, дофамина и серотонина, но их скорости синтеза эквивалентны таковым для норадреналина и дофамина, и они имеют очень высокую скорость оборота (Berry, 2004). Уровни эндогенных внеклеточных тканей следовых аминов, измеренные в мозге, находятся в низком наномолярном диапазоне. Эти низкие концентрации возникают из-за их очень короткого периода полураспада...


  4. ^ GP Reynolds и DO Gray (1978) J. Chrom. B: Биомедицинские приложения 145 137–140.
  5. ^ TA Smith (1977). «Фенэтиламин и родственные соединения в растениях». Фитохимия 16 9–18.
  6. ^ BA Clement, CM Goff и TDA Forbes (1998) Фитохимия 49 1377–1380.
  7. ^ ГБ Нейрат и др. (1977) Фд. Космет. Токсикол. 15 275–282.
  8. ^ ab Mosnaim AD, Callaghan OH, Hudzik T, Wolf ME (апрель 2013 г.). «Индекс поглощения мозгом крысы фенилэтиламина и различных монометилированных производных». Neurochem. Res . 38 (4): 842–6. doi :10.1007/s11064-013-0988-1. PMID  23389662. S2CID  18514146.
  9. ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  10. ^ Линдеманн Л., Хёнер М. К. (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  11. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». European Journal of Pharmacology . 724 : 211–218. doi :10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  12. ^ Miller GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль рецептора 1, ассоциированного с следовыми аминами, в функциональной регуляции транспортеров моноаминов и дофаминергической активности». J. Neurochem . 116 (2): 164–176. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101 . PMID  21073468. 
  13. ^ ab WH Carothers, CF Bickford и GJ Hurwitz (1927) J. Am. Chem. Soc. 49 2908–2914.
  14. ^ CZ Ding et al. (1993) J. Med. хим. 36 1711–1715.
  15. ^ И. Осаму (1983) Евр. Дж. Нукл. Мед. 8 385–388.
  16. ^ О. Сузуки, М. Оя и Ю. Кацумата (1980) Biochem. Фармакол. 29 2663–2667.
  17. ^ WH Hartung (1945) Ind. Eng. Chem. 37 126–137.
  18. ^ abc Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Trends Pharmacol. Sci . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375. В дополнение к основному метаболическому пути, ТА также могут быть преобразованы неспецифической N-метилтрансферазой (NMT) [22] и фенилэтаноламин N-метилтрансферазой (PNMT) [23] в соответствующие вторичные амины (например, синефрин [14], N-метилфенилэтиламин и N-метилтирамин [15]), которые проявляют схожую активность на TAAR1 (TA1) в качестве своих первичных аминных предшественников.
  19. ^ AM Hjort (1934) J. Pharm. Exp. Ther. 52 101–112.
  20. ^ CM Suter и AW Weston (1941) J. Am. Chem. Soc. 63 602–605.
  21. ^ AM Lands и JI Grant (1952). «Вазопрессорное действие и токсичность производных циклогексилэтиламина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 341–345.