stringtranslate.com

S-Аденозилметионин

S -Аденозилметионин ( SAM ), также известный под коммерческими названиями SAMe , SAM-e или AdoMet , является распространенным косубстратом, участвующим в переносах метильных групп , транссульфурации и аминопропилировании. Хотя эти анаболические реакции происходят по всему организму, большая часть SAM производится и потребляется в печени. [1] Известно более 40 переносов метильных групп от SAM к различным субстратам, таким как нуклеиновые кислоты , белки , липиды и вторичные метаболиты . Он производится из аденозинтрифосфата (АТФ) и метионина с помощью метионин-аденозилтрансферазы . SAM был впервые обнаружен Джулио Кантони в 1952 году. [1]

В бактериях SAM связан с рибопереключателем SAM , который регулирует гены, участвующие в биосинтезе метионина или цистеина . В эукариотических клетках SAM служит регулятором различных процессов, включая метилирование ДНК , тРНК и рРНК ; иммунный ответ ; [2] метаболизм аминокислот; транссульфурацию ; и многое другое. В растениях SAM имеет решающее значение для биосинтеза этилена , важного растительного гормона и сигнальной молекулы. [3]

Структура

S -Аденозилметионин состоит из аденозильной группы, присоединенной к сере метионина, что обеспечивает ему положительный заряд. Он синтезируется из АТФ и метионина ферментом S -Аденозилметионинсинтетазой посредством следующей реакции:

АТФ + L - метионин + H2O фосфат + дифосфат + S -аденозил- L -метионин

Функциональная группа сульфония , присутствующая в S -аденозилметионине, является центром его особой реакционной способности. В зависимости от фермента S -аденозилметионин может быть преобразован в один из трех продуктов:

Биохимия

цикл СЭМ

Реакция переноса метильной группы по типу S N 2. Для простоты показаны только кофактор SAM и основание цитозина.

Реакции, которые производят, потребляют и регенерируют SAM, называются циклом SAM. На первом этапе этого цикла SAM-зависимые метилазы (EC 2.1.1), которые используют SAM в качестве субстрата, производят S -аденозилгомоцистеин в качестве продукта. [4] S -аденозилгомоцистеин является сильным отрицательным регулятором почти всех SAM-зависимых метилаз, несмотря на их биологическое разнообразие. Он гидролизуется до гомоцистеина и аденозина S -аденозилгомоцистеингидролазой EC 3.3.1.1, а гомоцистеин возвращается обратно в метионин посредством переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата одним из двух классов метионинсинтаз (т. е. кобаламин -зависимыми (EC 2.1.1.13) или кобаламин-независимыми (EC 2.1.1.14)). Этот метионин затем может быть преобразован обратно в SAM, завершая цикл. [5] На этапе, ограничивающем скорость цикла SAM, MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) необратимо восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата. [6]

Радикальные ферменты SAM

Большое количество ферментов расщепляют SAM восстановительно, образуя радикалы: 5′-дезоксиаденозил 5′-радикал , метильный радикал и другие. Эти ферменты называются радикальными SAM . Все они имеют железо-серный кластер в своих активных центрах. [7] Большинство ферментов с такой способностью имеют общую область гомологии последовательностей, которая включает мотив CxxxCxxC или близкий вариант. Эта последовательность обеспечивает три цистеинилтиолатных лиганда, которые связываются с тремя из четырех металлов в кластере 4Fe-4S. Четвертый Fe связывает SAM.

Радикальные промежуточные продукты, генерируемые этими ферментами, выполняют широкий спектр необычных химических реакций. Примерами радикальных ферментов SAM являются лиаза фотопродукта спор , активазы пируватформиатлиазы и анаэробных сульфатаз, лизин 2,3-аминомутаза и различные ферменты биосинтеза кофакторов, модификации пептидов, образования кластеров металлопротеинов , модификации тРНК , метаболизма липидов и т. д. Некоторые радикальные ферменты SAM используют второй SAM в качестве донора метильной группы. Радикальные ферменты SAM гораздо более распространены в анаэробных бактериях, чем в аэробных организмах. Их можно найти во всех областях жизни, и они в значительной степени не изучены. Недавнее биоинформатическое исследование пришло к выводу, что это семейство ферментов включает по меньшей мере 114 000 последовательностей, включая 65 уникальных реакций. [8]

Дефицит радикальных ферментов SAM связан с различными заболеваниями, включая врожденный порок сердца , боковой амиотрофический склероз и повышенную восприимчивость к вирусам. [8]

Биосинтез полиаминов

Другая важная роль SAM заключается в биосинтезе полиаминов . Здесь SAM декарбоксилируется аденозилметиониндекарбоксилазой (EC 4.1.1.50) с образованием S -аденозилметионинамина . Это соединение затем отдает свою n -пропиламиновую группу в биосинтезе полиаминов, таких как спермидин и спермин из путресцина . [9]

SAM необходим для роста и восстановления клеток. Он также участвует в биосинтезе нескольких гормонов и нейротрансмиттеров, которые влияют на настроение, таких как адреналин . Метилтрансферазы также отвечают за добавление метильных групп к 2′ гидроксилам первого и второго нуклеотидов рядом с 5′ кэпом в РНК-мессенджере . [10] [11]

Терапевтическое применение

Боль при остеоартрите

По состоянию на 2012 год доказательства того, может ли SAM облегчить боль при остеоартрите, были неубедительными ; проведенные клинические испытания были слишком малы, чтобы делать какие-либо обобщения. [12]

Заболевание печени

Цикл SAM тесно связан с печенью с 1947 года, поскольку у людей с алкогольным циррозом печени в крови накапливается большое количество метионина. [13] Хотя многочисленные доказательства, полученные в ходе лабораторных испытаний на клетках и животных моделях, свидетельствуют о том, что SAM может быть полезен для лечения различных заболеваний печени , по состоянию на 2012 год SAM не изучался ни в одном крупном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, которое позволило бы оценить его эффективность и безопасность. [14] [15]

депрессия

В обзоре Кокрейна 2016 года сделан вывод о том, что в отношении большого депрессивного расстройства «учитывая отсутствие высококачественных доказательств и невозможность сделать на их основе однозначные выводы, следует продолжить изучение использования SAMe для лечения депрессии у взрослых». [16]

Систематический обзор 2020 года показал, что он действует значительно лучше, чем плацебо, и имеет схожие результаты с другими часто используемыми антидепрессантами (имипрамином и эсциталопрамом). [17]

Противораковое лечение

Недавно было показано, что SAM играет роль в эпигенетической регуляции. Метилирование ДНК является ключевым регулятором в эпигенетической модификации во время развития и дифференциации клеток млекопитающих. В моделях на мышах избыточные уровни SAM были вовлечены в ошибочные паттерны метилирования, связанные с диабетической невропатией. SAM служит донором метильной группы в метилировании цитозина, что является ключевым эпигенетическим регуляторным процессом. [18] Из-за этого воздействия на эпигенетическую регуляцию SAM был протестирован в качестве противоракового лечения. Во многих видах рака пролиферация зависит от низких уровней метилирования ДНК. Было показано, что добавление in vitro в таких видах рака реметилирует последовательности промотора онкогена и снижает выработку протоонкогенов. [19] В таких видах рака, как колоректальный рак, аберрантное глобальное гиперметилирование может ингибировать промоторные области генов, подавляющих опухоль. В отличие от прежней информации, колоректальный рак (КРР) характеризуется глобальным гипометилированием и метилированием ДНК, специфичным для промотора. [20]

Фармакокинетика

Пероральный SAM достигает пиковых концентраций в плазме через три-пять часов после приема таблетки с энтеросолюбильным покрытием (400–1000 мг). Период полувыведения составляет около 100 минут. [21]

Доступность в разных странах

В Канаде, Великобритании [22] и Соединенных Штатах SAM продается как пищевая добавка под торговым названием SAM-e (также пишется SAME или SAMe). [23] Он был представлен в США в 1999 году после принятия Закона о пищевых добавках, здоровье и образовании в 1994 году. [24]

Он был представлен как рецептурный препарат в Италии в 1979 году, в Испании в 1985 году и в Германии в 1989 году. [24] По состоянию на 2012 год он продавался как рецептурный препарат в России, Индии, Китае, Италии, Германии, Вьетнаме и Мексике. [15]

Побочные эффекты

При употреблении SAM могут возникнуть желудочно-кишечные расстройства, диспепсия и беспокойство . [21] Долгосрочные эффекты неизвестны. SAM является слабым ДНК- алкилирующим агентом. [25]

Другим побочным эффектом SAM является бессонница ; поэтому добавку часто принимают утром. Другие сообщения о легких побочных эффектах включают отсутствие аппетита, запор, тошноту, сухость во рту, потливость и беспокойство/нервозность, но в плацебо-контролируемых исследованиях эти побочные эффекты возникают примерно с той же частотой в группах плацебо. [ медицинская цитата необходима ]

Взаимодействия и противопоказания

Прием SAM одновременно с некоторыми препаратами может увеличить риск серотонинового синдрома , потенциально опасного состояния, вызванного избытком серотонина. К этим препаратам относятся, но не ограничиваются ими, декстрометорфан (Robitussin), меперидин (Demerol), пентазоцин (Talwin) и трамадол (Ultram). [26]

SAM также может взаимодействовать со многими антидепрессантами, включая триптофан и растительное лекарственное средство Hypericum perforatum (зверобой), увеличивая вероятность возникновения серотонинового синдрома или других побочных эффектов, а также может снижать эффективность леводопы при болезни Паркинсона. [27] SAM может повышать риск маниакальных эпизодов у людей с биполярным расстройством . [27]

Токсичность

Исследование 2022 года пришло к выводу, что SAMe может быть токсичным. Жан-Мишель Фюстен из Манчестерского университета сказал, что исследователи обнаружили, что избыток SAMe распадается на аденин и метилтиоаденозин в организме, оба из которых производят парадоксальный эффект ингибирования метилирования. Это было обнаружено на лабораторных мышах , нанося вред здоровью, и в тестах in vitro на человеческих клетках. [28] [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Cantoni, GL (1952). «Природа активного донора метильной группы, образованного ферментативно из L-метионина и аденозинтрифосфата». J Am Chem Soc . 74 (11): 2942–3. doi :10.1021/ja01131a519.
  2. ^ Дин, Вэй; Смулан, Лорисса Дж.; Хоу, Николь С.; Тауберт, Стефан; Уоттс, Дженнифер Л.; Уокер, Эми К. (2015-10-06). «Уровни S-аденозилметионина регулируют врожденный иммунитет через различные пути, зависящие от метилирования». Клеточный метаболизм . 22 (4): 633–645. doi :10.1016/j.cmet.2015.07.013. PMC 4598287. PMID  26321661 . 
  3. ^ Ван, X.; О, MW; Комацу, S. (2016-06-01). «Характеристика S-аденозилметионинсинтетаз в сое в условиях затопления и засухи». Biologia Plantarum . 60 (2): 269–278. doi : 10.1007/s10535-016-0586-6 . ISSN  0006-3134. S2CID  15567646.
  4. ^ Финкельштейн Дж., Мартин Дж. (2000). «Гомоцистеин». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 32 (4): 385–9. doi :10.1016/S1357-2725(99)00138-7. PMID  10762063.
  5. ^ Födinger M, Hörl W, Sunder-Plassmann G (янв.–февр. 2000 г.). «Молекулярная биология 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы». J Nephrol . 13 (1): 20–33. PMID  10720211.
  6. ^ Goyette, P.; Sumner, JS; Milos, R.; Duncan, AM; Rosenblatt, DS; Matthews, RG; Rozen, R. (1994-06-01). "Человеческая метилентетрагидрофолатредуктаза: изоляция кДНК, картирование и идентификация мутаций". Nature Genetics . 7 (2): 195–200. doi :10.1038/ng0694-195. ISSN  1061-4036. PMID  7920641. S2CID  23877329.
  7. ^ Букер, С. Дж.; Гроув, Т. Л. (2010). «Механистическая и функциональная универсальность радикальных ферментов SAM». F1000 Biology Reports . 2 : 52. doi : 10.3410/B2-52 . PMC 2996862. PMID  21152342 . 
  8. ^ ab Ландграф, Брэдли Дж.; Маккарти, Эрин Л.; Букер, Сквайр Дж. (2016-06-13). «Радикальные S -аденозилметиониновые ферменты в здоровье и болезнях человека». Ежегодный обзор биохимии . 85 : 485–514. doi :10.1146/annurev-biochem-060713-035504. PMID  27145839.
  9. ^ Roje S (2006). " S -Аденозил-L-метионин: за пределами универсального донора метильной группы". Фитохимия . 67 (15): 1686–98. Bibcode : 2006PChem..67.1686R. doi : 10.1016/j.phytochem.2006.04.019. PMID  16766004.
  10. ^ Loenen W (2006). « S -Аденозилметионин: мастер на все руки и мастер всего?». Biochem Soc Trans . 34 (Pt 2): 330–3. doi :10.1042/BST20060330. PMID  16545107.
  11. ^ Чан П., Гордон Р., Тал Дж., Цзэн Г., Доктор Б., Пардхасарадхи К., Макканн П. (1996). «S-аденозилметионин и метилирование». ФАСЕБ Дж . 10 (4): 471–80. дои : 10.1096/fasebj.10.4.8647346 . PMID  8647346. S2CID  11214528.
  12. ^ Rutjes, AW; Nüesch, E; Reichenbach, S; Jüni, P (7 октября 2009 г.). "S-Аденозилметионин при остеоартрите колена или бедра" (PDF) . База данных систематических обзоров Cochrane . 2009 (4): CD007321. doi :10.1002/14651858.CD007321.pub2. PMC 7061276. PMID  19821403 . 
  13. ^ Мато, Хосе М (1997). " Синтез S -аденозилметионина: молекулярные механизмы и клинические последствия". Фармакология и терапия . 73 (3): 265–280. doi : 10.1016/s0163-7258(96)00197-0. hdl : 10261/79246 . PMID  9175157.
  14. ^ Anstee, QM; Day, CP (ноябрь 2012 г.). «Терапия S-аденозилметионином (SAMe) при заболеваниях печени: обзор современных доказательств и клиническая полезность». Журнал гепатологии . 57 (5): 1097–109. doi : 10.1016/j.jhep.2012.04.041 . PMID  22659519.
  15. ^ ab Lu, SC; Mato, JM (октябрь 2012 г.). «S-аденозилметионин в здоровье печени, травмах и раке». Physiological Reviews . 92 (4): 1515–42. doi :10.1152/physrev.00047.2011. PMC 3698976 . PMID  23073625. 
  16. ^ Галиция, И; Олдани, Л; Макритчи, К; Амари, Э; Дугалл, Д; Джонс, ТН; Лам, РВ; Массей, ГДж; Ятам, ЛН; Янг, АХ (10 октября 2016 г.). "S-Аденозилметионин (SAMe) при депрессии у взрослых". База данных систематических обзоров Кокрейна . 2016 (10): CD011286. doi :10.1002/14651858.CD011286.pub2. PMC 6457972. PMID  27727432 . 
  17. ^ Куомо, Алессандро; Беккарини Крешенци, Бруно; Болоньези, Симоне; Гораччи, Арианна; Кукуна, Деспоина; Росси, Родольфо; Фаджолини, Андреа (2020-09-05). "S-Аденозилметионин (SAMe) при большом депрессивном расстройстве (БДР): систематический обзор, ориентированный на клинициста". Annals of General Psychiatry . 19 (1). Springer Science and Business Media LLC: 50. doi : 10.1186/s12991-020-00298-z . ISSN  1744-859X. PMC 7487540. PMID 32939220  . 
  18. ^ Варела-Рей, Марта (2014). «Уровни S-аденозилметионина регулируют метилом ДНК шванновских клеток». Neuron . 81 (5): 1024–1039. doi :10.1016/j.neuron.2014.01.037. PMC 3960855 . PMID  24607226. 
  19. ^ Шмидт, Томас; Леха, Андреас; Салинас-Ристер, Габриэла (2016-12-31). «Лечение клеток рака простаты S -аденозилметионином приводит к изменениям в профилях транскрипции по всему геному». Gene . 595 (2): 161–167. doi :10.1016/j.gene.2016.09.032. PMID  27688072.
  20. ^ Tse, Janson (12 сентября 2017 г.). «Аберрантное метилирование ДНК при колоректальном раке: на что следует обратить внимание?». Национальная медицинская библиотека . 3 (10): 698–712. doi :10.1016/j.trecan.2017.08.003. PMID  28958388.
  21. ^ ab Najm WI, Reinsch S, Hoehler F, Tobis JS, Harvey PW (февраль 2004 г.). "S-аденозилметионин (SAMe) против целекоксиба для лечения симптомов остеоартрита: двойное слепое перекрестное исследование. ISRCTN36233495". BMC Musculoskelet Disord . 5 : 6. doi : 10.1186/1471-2474-5-6 . PMC 387830 . PMID  15102339. 
  22. ^ ab McKie, Robin (10 апреля 2022 г.). «Биологи предостерегают от токсичной добавки SAMe «для здоровья». The Observer .
  23. ^ Вулстон, Крис (31 декабря 2020 г.). "Что такое SAM-e?". HealthDay . Архивировано из оригинала 2020-08-12.
  24. ^ ab Bottiglieri, T (ноябрь 2002 г.). «S-Аденозил-L-метионин (SAMe): от скамьи до постели больного — молекулярная основа плейотрофной молекулы». Американский журнал клинического питания . 76 (5): 1151S–1157S. doi : 10.1093/ajcn/76.5.1151S . PMID  12418493.
  25. ^ Ридберг Б., Линдаль Т. (1982). «Неферментативное метилирование ДНК внутриклеточным донором метильной группы S-аденозил-L-метионином является потенциально мутагенной реакцией». EMBO J . 1 (2): 211–6. doi :10.1002/j.1460-2075.1982.tb01149.x. PMC 553022 . PMID  7188181. 
  26. ^ "SAMe - Клиника Майо". Клиника Майо .
  27. ^ ab "S-Аденозил-L-метионин (SAMe): подробно". Национальный центр комплементарного и интегративного здоровья (NCCIH). 11 января 2017 г.
  28. ^ Фукумото, Кадзуки; Ито, Какеру; Саер, Бенджамин; Тейлор, Джордж; Йе, Шики; Ямано, Маю; Ториба, Юки; Хейс, Эндрю; Окамура, Хитоши; Фустин, Жан-Мишель (5 апреля 2022 г.). «Избыток S-аденозилметионина ингибирует метилирование посредством катаболизма до аденина». Коммуникационная биология . 5 (1). Издательская группа Nature : 313. doi : 10.1038/s42003-022-03280-5 . hdl : 2433/269415 . ISSN  2399-3642. ПМЦ 8983724 . ПМИД  35383287. 

Внешние ссылки