Считается, что SLC18A2 обладает по крайней мере двумя различными сайтами связывания, которые характеризуются связыванием тетрабеназина (TBZ) и резерпина с транспортером. [8] Амфетамин (сайт TBZ) и метамфетамин (сайт резерпина) связываются с различными сайтами на SLC18A2, ингибируя его функцию. [8] Ингибиторы SLC18A2, такие как тетрабеназин и резерпин, снижают концентрацию моноаминных нейротрансмиттеров в синаптической щели, ингибируя захват через SLC18A2; ингибирование захвата SLC18A2 этими препаратами предотвращает хранение нейротрансмиттеров в синаптических пузырьках и снижает количество нейротрансмиттеров, которые высвобождаются посредством экзоцитоза . Хотя многие замещенные амфетамины вызывают высвобождение нейротрансмиттеров из везикул через SLC18A2, одновременно ингибируя захват через SLC18A2, они могут способствовать высвобождению моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптическую щель, одновременно изменяя направление транспорта через первичные транспортные белки плазматической мембраны для моноаминов (т. е. транспортер дофамина , транспортер норадреналина и транспортер серотонина ) в моноаминовых нейронах. Другие ингибиторы SLC18A2, такие как GZ-793A, ингибируют усиливающие эффекты метамфетамина, но не производят стимулирующих или усиливающих эффектов сами по себе. [9]
Исследователи обнаружили, что ингибирование транспортера дофамина (но не SLC18A2) блокирует эффекты амфетамина и кокаина; в то время как в другом эксперименте было отмечено, что отключение SLC18A2 (но не транспортера дофамина) предотвращает любое заметное действие у подопытных животных после введения амфетамина, но не кокаина. Это говорит о том, что амфетамин может быть атипичным субстратом с небольшой или нулевой способностью предотвращать обратный захват дофамина посредством связывания с транспортером дофамина, но вместо этого использует его для проникновения в нейрон, где он затем взаимодействует с SLC18A2, чтобы вызвать отток дофамина из их пузырьков в цитоплазму, после чего транспортеры дофамина с прикрепленными субстратами амфетамина перемещают этот недавно освобожденный дофамин в синаптическую щель. [10]
Потребители кокаина демонстрируют заметное снижение иммунореактивности SLC18A2 . У тех, у кого кокаин-индуцированные расстройства настроения, наблюдалась значительная потеря иммунореактивности SLC18A2; это может быть следствием повреждения окончаний дофаминовых аксонов в полосатом теле . Эти нейронные изменения могут играть роль в возникновении расстройств настроения и мотивационных процессов у более сильно зависимых пользователей. [11]
Индукция
На сегодняшний день не было показано, что какой-либо агент напрямую взаимодействует с SLC18A2 таким образом, чтобы способствовать его активности. Положительный аллостерический модулятор VMAT2 остается неуловимой целью в исследованиях зависимости и болезни Паркинсона. [12] [13] Однако было замечено, что некоторые трициклические и тетрациклические антидепрессанты (а также экстракт Sceletium tortuosum с высоким содержанием мезембрина ) могут повышать активность VMAT2 in vitro, хотя неизвестно, является ли это следствием прямого взаимодействия. [14] [15]
В популярной культуре
Генетик Дин Хамер предположил, что определенный аллель гена SLC18A2 коррелирует с духовностью, используя данные опроса о курении, который включал вопросы, предназначенные для измерения «самопревосхождения». Хамер выполнил исследование духовности на стороне, независимо от исследования курения Национального института рака . Его результаты были опубликованы в книге массового рынка « The God Gene: How Faith Is Hard-Wired into Our Genes» . [16] [17] Сам Хамер отмечает, что SLC18A2 играет не более чем незначительную роль в влиянии на духовность. [18] Кроме того, утверждение Хамера о том, что ген SLC18A2 способствует духовности, является спорным. [18] Исследование Хамера не было опубликовано в рецензируемом журнале, и повторный анализ корреляции показывает, что она статистически незначима. [18] [19]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000165646 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025094 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Surratt CK, Persico AM, Yang XD, Edgar SR, Bird GS, Hawkins AL и др. (март 1993 г.). «КДНК переносчика моноаминов синаптических везикул человека предсказывает посттрансляционные модификации, выявляет локализацию гена хромосомы 10 и идентифицирует TaqI RFLP». FEBS Letters . 318 (3): 325–330. Bibcode :1993FEBSL.318..325S. doi : 10.1016/0014-5793(93)80539-7 . PMID 8095030. S2CID 8062412.
^ Eiden LE, Schäfer MK, Weihe E, Schütz B (февраль 2004 г.). «Семейство везикулярных транспортеров аминов (SLC18): антипортеры аминов/протонов, необходимые для везикулярного накопления и регулируемой экзоцитозной секреции моноаминов и ацетилхолина». Pflugers Archiv . 447 (5): 636–640. doi :10.1007/s00424-003-1100-5. PMID 12827358. S2CID 20764857.
^ Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL (октябрь 2012 г.). «Дофаминергические нейроны ингибируют стриарный выход через неканоническое высвобождение ГАМК». Nature . 490 (7419): 262–266. Bibcode :2012Natur.490..262T. doi :10.1038/nature11466. PMC 3944587 . PMID 23034651.
^ ab Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (апрель 2005 г.). "Механизмы высвобождения нейротрансмиттеров амфетаминами: обзор". Progress in Neurobiology . 75 (6): 406–433. doi :10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. PMID 15955613. S2CID 2359509. Они также продемонстрировали конкуренцию за связывание между METH и резерпином, что позволяет предположить, что они могут связываться с одним и тем же сайтом на VMAT. Лаборатория Джорджа Уля также сообщила, что AMPH вытеснил блокатор VMAT2 тетрабеназин (Gonzalez et al., 1994). Считается, что тетрабеназин и резерпин связываются с разными участками VMAT (Schuldiner et al., 1993a)
^ Alvers KM, Beckmann JS, Zheng G, Crooks PA, Dwoskin LP, Bardo MT (ноябрь 2012 г.). «Влияние ингибитора VMAT2 GZ-793A на восстановление тяги к метамфетамину у крыс». Психофармакология . 224 (2): 255–262. doi :10.1007/s00213-012-2748-3. PMC 3680349. PMID 22638813 .
^ Freyberg Z, Sonders MS, Aguilar JI, Hiranita T, Karam CS, Flores J и др. (февраль 2016 г.). «Механизмы действия амфетамина, освещенные посредством оптического мониторинга синаптических пузырьков дофамина в мозге дрозофилы». Nature Communications . 7 : 10652. Bibcode : 2016NatCo...710652F. doi : 10.1038/ncomms10652. PMC 4757768. PMID 26879809 .
^ Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (январь 2003 г.). «Потеря белка-транспортера везикулярных моноаминов в полосатом теле (VMAT2) у людей, употребляющих кокаин». Американский журнал психиатрии . 160 (1): 47–55. doi :10.1176/appi.ajp.160.1.47. PMID 12505801.
^ Lohr KM, Stout KA, Dunn AR, Wang M, Salahpour A, Guillot TS и др. (май 2015 г.). «Увеличение везикулярного моноаминового транспортера 2 (VMAT2; Slc18a2) защищает от токсичности метамфетамина». ACS Chemical Neuroscience . 6 (5): 790–799. doi :10.1021/acschemneuro.5b00010. PMC 4489556 . PMID 25746685.
^ Lohr KM, Bernstein AI, Stout KA, Dunn AR, Lazo CR, Alter SP и др. (Июль 2014 г.). «Увеличение везикулярного транспортера моноаминов усиливает высвобождение дофамина и противодействует нейродегенерации, связанной с болезнью Паркинсона in vivo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (27): 9977–9982. Bibcode : 2014PNAS..111.9977L. doi : 10.1073/pnas.1402134111 . PMC 4103325. PMID 24979780 .
^ Coetzee DD, López V, Smith C (январь 2016 г.). «Высокомезембринный экстракт Sceletium (Trimesemine™) является агентом, высвобождающим моноамины, а не только селективным ингибитором обратного захвата серотонина». Журнал этнофармакологии . 177 : 111–116. doi :10.1016/j.jep.2015.11.034. PMID 26615766.
^ Wang X, Marmouzi I, Finnie PS, Støve SI, Bucher ML, Lipina TV и др. (октябрь 2023 г.). «Трициклические и тетрациклические антидепрессанты повышают активность VMAT2 и спасают болезнетворные варианты VMAT2». bioRxiv : 2023.10.09.561601. doi :10.1101/2023.10.09.561601. PMC 10592782 . PMID 37873339.
^ Хамер Д. Х. (2004). Ген Бога: как вера запрограммирована в наших генах. Гарден-Сити, Нью-Йорк: Doubleday. ISBN0-385-50058-0.
^ Kluger J, Chu J, Liston B, Sieger M, Williams D (25 октября 2004 г.). «Is God in our genes?». TIME . Time Inc. Архивировано из оригинала 30 сентября 2007 г. Получено 8 апреля 2007 г.
^ abc Silveira LA (2008). «Эксперименты с духовностью: анализ гена Бога в лабораторном курсе для неспециалистов». CBE Life Sciences Education . 7 (1): 132–145. doi :10.1187/cbe.07-05-0029. PMC 2262126. PMID 18316816 .
^ Циммер С. (октябрь 2004 г.). «Гены, укрепляющие веру: поиск генетической основы духовности». Scientific American . doi :10.1038/scientificamerican1004-110.
Дальнейшее чтение
Need AC, Keefe RS, Ge D, Grossman I, Dickson S, McEvoy JP и др. (Июль 2009 г.). «Фармакогенетика антипсихотического ответа в исследовании CATIE: анализ гена-кандидата». European Journal of Human Genetics . 17 (7): 946–957. doi :10.1038/ejhg.2008.264. PMC 2986499. PMID 19156168 .
Okamura N, Villemagne VL, Drago J, Pejoska S, Dhamija RK, Mulligan RS и др. (февраль 2010 г.). "Измерение плотности везикулярного моноаминового транспортера типа 2 при болезни Паркинсона in vivo с помощью (18)F-AV-133". Journal of Nuclear Medicine . 51 (2): 223–228. doi : 10.2967/jnumed.109.070094 . PMID 20080893.
Сайшо Ю., Харрис П.Е., Батлер А.Е., Галассо Р., Гурло Т., Рицца Р.А. и др. (октябрь 2008 г.). «Связь между панкреатическим везикулярным переносчиком моноаминов 2 (VMAT2) и экспрессией инсулина в поджелудочной железе человека». Журнал молекулярной гистологии . 39 (5): 543–551. дои : 10.1007/s10735-008-9195-9. ПМК 2566800 . ПМИД 18791800.
Tsolakis AV, Grimelius L, Stridsberg M, Falkmer SE, Waldum HL, Saras J, et al. (Июнь 2009). «Клетки обестатина/грелина в нормальной слизистой оболочке и эндокринных опухолях желудка». Европейский журнал эндокринологии . 160 (6): 941–949. doi : 10.1530/EJE-09-0001 . PMID 19289536.
Harris PE, Ferrara C, Barba P, Polito T, Freeby M, Maffei A (январь 2008 г.). «Экспрессия гена VMAT2 и его функция в применении к визуализации массы бета-клеток». Журнал молекулярной медицины . 86 (1): 5–16. doi :10.1007/s00109-007-0242-x. PMID 17665159. S2CID 20374043.
Roe BE, Tilley MR, Gu HH, Beversdorf DQ, Sadee W, Haab TC и др. (август 2009 г.). «Отношение к финансовому и психологическому риску, связанное с двумя однонуклеотидными полиморфизмами в гене никотинового рецептора (CHRNA4)». PLOS ONE . 4 (8): e6704. Bibcode :2009PLoSO...4.6704R. doi : 10.1371/journal.pone.0006704 . PMC 2724734 . PMID 19693267.
Sørensen KD, Wild PJ, Mortezavi A, Adolf K, Tørring N, Heebøll S, et al. (Февраль 2009). «Генетическое и эпигенетическое подавление SLC18A2 при раке простаты является независимым неблагоприятным предиктором биохимического рецидива после радикальной простатэктомии». Clinical Cancer Research . 15 (4): 1400–1410. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-2268 . PMID 19228741.
Watabe M, Nakaki T (октябрь 2008 г.). «Ингибитор митохондриального комплекса I ротенон ингибирует и перераспределяет везикулярный моноаминовый транспортер 2 посредством нитрации в человеческих дофаминергических клетках SH-SY5Y». Молекулярная фармакология . 74 (4): 933–940. doi :10.1124/mol.108.048546. PMID 18599602. S2CID 1844073.
Catlow K, Ashurst HL, Varro A, Dimaline R (июнь 2007 г.). «Идентификация элемента ответа гастрина в промоторе везикулярного моноаминового транспортера типа 2 и потребность в 20 субъединицах протеасомы S для транскрипционной активности». Журнал биологической химии . 282 (23): 17069–17077. doi : 10.1074/jbc.M611421200 . PMID 17442673.
Yosifova A, Mushiroda T, Stoianov D, Vazharova R, Dimova I, Karachanak S, et al. (сентябрь 2009 г.). "Исследование ассоциации случай-контроль 65 генов-кандидатов выявило возможную связь SNP HTR5A с фактором восприимчивости к биполярному заболеванию в болгарской популяции". Journal of Affective Disorders . 117 (1–2): 87–97. doi :10.1016/j.jad.2008.12.021. PMID 19328558.
Tabakoff B, Saba L, Printz M, Flodman P, Hodgkinson C, Goldman D и др. (октябрь 2009 г.). «Генетические геномные детерминанты потребления алкоголя у крыс и людей». BMC Biology . 7 : 70. doi : 10.1186/1741-7007-7-70 . PMC 2777866. PMID 19874574 .
Zheng G, Dwoskin LP, Crooks PA (ноябрь 2006 г.). «Везикулярный транспортер моноаминов 2: роль в качестве новой цели для разработки лекарств». Журнал AAPS . 8 (4): E682–E692. doi :10.1208/aapsj080478. PMC 2751365. PMID 17233532 .
Crowley JJ, Lipsky RH, Lucki I, Berrettini WH (октябрь 2008 г.). «Изменение генов, кодирующих везикулярный моноаминовый транспортер 2 и бета-1 адренергический рецептор, и результаты лечения антидепрессантами». Psychiatric Genetics . 18 (5): 248–251. doi :10.1097/YPG.0b013e3283052ff7. PMID 18797399. S2CID 206148319.
Guo JT, Chen AQ, Kong Q, Zhu H, Ma CM, Qin C (январь 2008 г.). «Ингибирование активности везикулярного моноаминового транспортера-2 в стабильно трансфицированных альфа-синуклеином клетках SH-SY5Y». Клеточная и молекулярная нейробиология . 28 (1): 35–47. doi :10.1007/s10571-007-9227-0. PMID 17985233. S2CID 20230170.
Тальковский ME, Киров G, Бамне M, Георгиева L, Торрес G, Мансур H и др. (март 2008 г.). «Сеть вариаций дофаминергических генов, подразумеваемых как факторы риска шизофрении». Молекулярная генетика человека . 17 (5): 747–758. doi :10.1093/hmg/ddm347. PMC 3777405. PMID 18045777.
Verney C, Lebrand C, Gaspar P (июнь 2002 г.). «Изменение распределения моноаминергических маркеров в развивающейся коре головного мозга человека с особым акцентом на переносчике серотонина». The Anatomical Record . 267 (2): 87–93. doi : 10.1002/ar.10089 . PMID 11997877. S2CID 2088307.
Perlis RH, Moorjani P, Fagerness J, Purcell S, Trivedi MH, Fava M и др. (ноябрь 2008 г.). «Фармакогенетический анализ генов, вовлеченных в модели реакции на антидепрессанты у грызунов: связь TREK1 и резистентности к лечению в исследовании STAR(*)D». Neuropsychopharmacology . 33 (12): 2810–2819. doi : 10.1038/npp.2008.6 . PMC 10034848 . PMID 18288090.
Caudle WM, Richardson JR, Wang MZ, Taylor TN, Guillot TS, McCormack AL и др. (Июль 2007 г.). «Сокращение везикулярного хранения дофамина вызывает прогрессирующую нигростриарную нейродегенерацию». The Journal of Neuroscience . 27 (30): 8138–8148. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0319-07.2007 . PMC 6672727 . PMID 17652604.
