stringtranslate.com

Антигенный побег

Антигенный побег , иммунный побег, иммунное уклонение или мутация побега происходит, когда иммунная система хозяина , особенно человека , неспособна реагировать на инфекционный агент : иммунная система хозяина больше не способна распознавать и устранять патоген , такой как вирус . Этот процесс может происходить различными способами как генетического, так и экологического характера. [1] Такие механизмы включают гомологичную рекомбинацию , а также манипуляцию и сопротивление иммунных реакций хозяина. [2]

Различные антигены способны ускользать посредством различных механизмов. Например, африканские паразиты трипаносомы способны очищать антитела хозяина , а также противостоять лизису и подавлять части врожденного иммунного ответа . [3] Бактерия Bordetella pertussis способна ускользать от иммунного ответа, подавляя нейтрофилы и макрофаги от вторжения в место инфекции на ранней стадии. [4] Одной из причин антигенного ускользания является то, что эпитопы патогена (сайты связывания для иммунных клеток ) становятся слишком похожими на естественные эпитопы MHC-1 человека , в результате чего иммунная система становится неспособной отличать инфекцию от собственных клеток. [ необходима цитата ]

Антигенный побег имеет решающее значение не только для естественного иммунного ответа хозяина, но и для устойчивости к вакцинам . Проблема антигенного побега значительно задержала процесс создания новых вакцин. Поскольку вакцины обычно охватывают небольшое соотношение штаммов одного вируса, рекомбинация антигенной ДНК, которая приводит к появлению разнообразных патогенов, позволяет этим захватчикам противостоять даже недавно разработанным вакцинам. [5] Некоторые антигены могут даже нацеливаться на пути, отличные от тех, на которые изначально была нацелена вакцина. [4] Недавние исследования многих вакцин, включая вакцину против малярии , были сосредоточены на том, как предвидеть это разнообразие и создавать вакцины, которые могут охватывать более широкий спектр антигенных вариаций . [5] 12 мая 2021 года ученые сообщили Конгрессу США о сохраняющейся угрозе вариантов COVID-19 и мутаций побега COVID-19, таких как мутация вируса E484K . [6]

Механизмы уклонения

Хеликобактер пилории гомологичная рекомбинация

Наиболее распространенный из механизмов антигенного ускользания, гомологичная рекомбинация , можно наблюдать у самых разных бактериальных патогенов, включая Helicobacter pylori , бактерию, которая заражает желудок человека . В то время как гомологичная рекомбинация хозяина может действовать как защитный механизм для исправления двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), она также может создавать изменения в антигенной ДНК, которые могут создавать новые , нераспознаваемые белки, которые позволяют антигену ускользать от распознавания иммунным ответом хозяина. Благодаря рекомбинации белков внешней мембраны H. pylori иммуноглобулины больше не могут распознавать эти новые структуры и, следовательно, не могут атаковать антиген в рамках нормального иммунного ответа. [2]

африканские трипаносомы

Африканские трипаносомы — паразиты , способные избегать иммунных реакций своего хозяина-животного с помощью ряда механизмов. Наиболее распространенным механизмом является его способность избегать распознавания антителами с помощью антигенной изменчивости . Это достигается путем переключения его варианта поверхностного гликопротеина или VSG, вещества, которое покрывает весь антиген. Когда эта оболочка распознается антителом, паразит может быть устранен. Однако изменение этой оболочки может привести к тому, что антитела не смогут распознавать и устранять антиген. В дополнение к этому, оболочка VSG способна очищать сами антитела, чтобы избежать их очищающей функции. [ необходима цитата ] [ необходима уточнение ]

Трипаносомы также способны уклоняться от воздействия посредством иммунного ответа хозяина. Благодаря преобразованию АТФ в цАМФ ферментом аденилатциклазой , продукция TNF-α , сигнального цитокина, важного для индукции воспаления, подавляется в миелоидных клетках печени . Кроме того, трипаносомы способны ослаблять иммунную систему, вызывая апоптоз В-клеток (клеточную смерть) и деградацию лимфопоэза В-клеток . Они также способны индуцировать молекулы-супрессоры, которые могут подавлять размножение Т-клеток . [3]

РНК-вирусы растений

Лаффорг и др. в 2011 году обнаружили, что появление мутантов-эскапистов в вирусах РНК растений стимулируется сосуществованием трансгенных культур с устойчивостью на основе искусственной микроРНК (amiR) с полностью восприимчивыми особями той же культуры, и еще в большей степени сосуществованием с трансгенными растениями, слабо продуцирующими amiR. [7] [8] [9] [10]

Опухоль избегает

Многие виды рака головы и шеи способны избегать иммунных реакций различными способами. Одним из таких примеров является продукция провоспалительных и иммуносупрессивных цитокинов. Это может быть достигнуто, когда опухоль привлекает иммуносупрессивные клеточные субпопуляции в среду опухоли. Такие клетки включают проопухолевые макрофаги M2, миелоидные супрессорные клетки (MDSC), Th-2 поляризованные CD4 T-лимфоциты и регуляторные T-лимфоциты . Затем эти клетки могут ограничивать реакции T-клеток посредством продукции цитокинов и высвобождения иммуномодулирующих ферментов . [1] Кроме того, опухоли могут избегать антиген-направленной терапии путем потери или снижения регуляции связанных антигенов, что также было продемонстрировано после иммунотерапии с блокадой контрольных точек [11] и терапии CAR-T-клетками [12], хотя более поздние данные указывают на то, что это можно предотвратить с помощью локализованного убийства свидетелями, опосредованного fasL/fas. [13] В качестве альтернативы можно разработать методы лечения, охватывающие одновременно несколько антигенов. [14]

Побег от вакцинации

Последствия недавних вакцин

Хотя вакцины создаются для усиления иммунного ответа на патогены , во многих случаях эти вакцины не способны охватить широкий спектр штаммов, которые может иметь патоген. Вместо этого они могут защитить только от одного или двух штаммов, что приводит к утечке штаммов, не охваченных вакциной. [5] Это приводит к тому, что патогены могут атаковать цели иммунной системы, отличные от тех, которые предназначены для вакцинации. [4] Это разнообразие паразитарных антигенов особенно проблематично для разработки вакцин против малярии . [5]

Решения для избегания вакцинации

Чтобы решить эту проблему, вакцины должны быть способны охватывать широкий спектр штаммов в популяции бактерий. В недавнем исследовании Neisseria meningitidis возможность такого широкого охвата может быть достигнута за счет комбинации многокомпонентных полисахаридных конъюгированных вакцин. Однако для дальнейшего улучшения расширения сферы вакцинации необходимо проводить эпидемиологический надзор для лучшего обнаружения вариаций мутантов-беглецов и их распространения. [4]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Allen, Clint; Clavijo, Paul; Waes, Carter; Chen, Zhong (2015). «Противоопухолевый иммунитет при раке головы и шеи: понимание доказательств, как опухоли избегают и иммунотерапевтические подходы». Cancers . 7 (4): 2397–414. doi : 10.3390/cancers7040900 . PMC  4695900 . PMID  26690220.
  2. ^ ab Ханада, Кацухиро; Ямаода, Ёсио (2014). «Генетическая битва между Helicobacter pylori и людьми. Механизм, лежащий в основе гомологичной рекомбинации у бактерий, которые могут инфицировать клетки человека». Микробы и инфекции . 16 (10): 833–839. doi :10.1016/j.micinf.2014.08.001. PMID  25130723.
  3. ^ ab Cnops, Jennifer; Magez, Stefan; De Trez, Carl (2015). «Механизмы побега африканских трипаносом: почему трипаносомоз не дает нам спать». Паразитология . 142 (3): 417–427. doi :10.1017/s0031182014001838. PMID  25479093. S2CID  9365261.
  4. ^ abcd Барнетт, Тимоти; Лим, Джин; Содерхолм, Амелия; Ривера-Эрнандес, Таня; Уэст, Николас; Уокер, Марк (2015). «Взаимодействие хозяина и патогена во время бактериальной вакцинации». Current Opinion in Immunology . 36 : 1–7. doi :10.1016/j.coi.2015.04.002. PMID  25966310.
  5. ^ abcd Барри, Алисса; Арнотт, Алисия (2014). «Стратегии разработки и мониторинга вакцин против малярии, нацеленных на различные антигены». Frontiers in Immunology . 5 : 359. doi : 10.3389 /fimmu.2014.00359 . PMC 4112938. PMID  25120545. 
  6. ^ Циммер, Карл (12 мая 2021 г.). «Ученые предупреждают законодателей США о сохраняющейся угрозе разновидностей коронавируса». The New York Times . Получено 13 мая 2021 г.
  7. ^ Lafforgue, Guillaume; et al. (9 сентября 2011 г.). «Темп и режим ускользания вируса РНК растений от резистентности, опосредованной РНК-интерференцией». Журнал вирусологии . 85 (19): 9686–9695. doi :10.1128/JVI.05326-11. PMC 3196453. PMID  21775453 . 
  8. ^ Бедомм, Стефани; Хиллунг, Джулия; Елена, Сантьяго Ф. (2015). «Появляющиеся вирусы: почему они не мастера на все руки?». Current Opinion in Virology . 10. Elsevier : 1–6. doi : 10.1016/j.coviro.2014.10.006. hdl : 10261/108773 . ISSN  1879-6257. PMID  25467278. S2CID 28445949  .
  9. ^ Даффи, Сиобейн (13 августа 2018 г.). «Почему частота мутаций РНК-вирусов так чертовски высока?». PLOS Biology . 16 (8). Публичная научная библиотека : e3000003. doi : 10.1371/journal.pbio.3000003 . ISSN  1545-7885. PMC 6107253. PMID 30102691.  S2CID 51978497  . 
  10. ^ Елена, Сантьяго Ф.; Фрайле, Аврора; Гарсия-Ареналь, Фернандо (2014). "3 - Эволюция и возникновение вирусов растений". Достижения в исследовании вирусов . Т. 88. Elsevier . С. 161–191. doi :10.1016/B978-0-12-800098-4.00003-9. hdl :10251/58029. ISBN 978-0-12-800098-4. ISSN  0065-3527. PMID  24373312. S2CID  43840370.
  11. ^ Зарецкий, Джесси М.; Гарсия-Диас, Энджел; Шин, Дэниел С.; Эскуин-Ординас, Хелена; Хьюго, Вилли; Ху-Лиескован, Сивен; Торрехон, Дэвис Й.; Абрил-Родригес, Габриэль; Сандовал, Салемис; Бартли, Лукас; Сако, Джастин (2016-09-01). «Мутации, связанные с приобретенной устойчивостью к блокаде PD-1 при меланоме». The New England Journal of Medicine . 375 (9): 819–829. doi :10.1056/NEJMoa1604958. ISSN  1533-4406. PMC 5007206. PMID 27433843  . 
  12. ^ Majzner, Robbie G.; Mackall, Crystal L. (2018-10-01). «Ускользание опухолевого антигена от терапии CAR T-клеток». Cancer Discovery . 8 (10): 1219–1226. doi : 10.1158/2159-8290.CD-18-0442 . ISSN  2159-8274. PMID  30135176.
  13. ^ Upadhyay, Ranjan; Boiarsky, Jonathan A.; Pantsulaia, Gvantsa; Svensson-Arvelund, Judit; Lin, Matthew J.; Wroblewska, Aleksandra; Bhalla, Sherry; Scholler, Nathalie; Bot, Adrian; Rossi, John M.; Sadek, Norah (2020-01-01). «Критическая роль fas-опосредованного нецелевого уничтожения опухолей в Т-клеточной иммунотерапии». Cancer Discovery . 11 (3): 599–613. doi : 10.1158/2159-8290.CD-20-0756 . ISSN  2159-8274. PMC 7933082. PMID 33334730  . 
  14. ^ Шах, Нирав Н.; Джонсон, Брайон Д.; Шнайдер, Дина; Чжу, Фенлу; Сабо, Анико; Кивер-Тейлор, Кэролин А.; Крюгер, Винфрид; Уорден, Эндрю А.; Кадан, Майкл Дж.; Йим, Шарон; Каннингем, Эшли (октябрь 2020 г.). «Биспецифические анти-CD20, анти-CD19 CAR T-клетки для рецидивирующих В-клеточных злокачественных новообразований: фаза 1 испытаний с повышением дозы и расширением». Nature Medicine . 26 (10): 1569–1575. doi :10.1038/s41591-020-1081-3. ISSN  1546-170X. PMID  33020647. S2CID  222159001.