Сантонин — препарат, который в прошлом широко использовался как противоглистное средство . Это органическое соединение, состоящее из бесцветных плоских призм, слегка желтеющих под действием света и растворимых в спирте , хлороформе и кипящей воде.
Согласно Фармакопее США, сантонин встречается «в виде бесцветных, блестящих, сплющенных, призматических кристаллов, без запаха и почти безвкусных, когда их впервые помещают в рот, но впоследствии они приобретают горький вкус; не изменяются под воздействием воздуха, но желтеют под воздействием света. Почти нерастворим в холодной воде; растворим в 40 частях спирта при 15 °C (59 °F), в 250 частях кипящей воды и в 8 частях кипящего спирта; также растворим в 140 частях эфира, в 4 частях хлороформа и в растворах едких щелочей. При нагревании до 170 °C (338 °F) сантонин плавится и образует при быстром охлаждении аморфную массу, которая мгновенно кристаллизуется при контакте масла с незначительным количеством одного из его растворителей. При более высокой температуре он возгоняется частично неизменным и при воспламенении сгорает, не оставляя остатка. Сантонин нейтрален по отношению к лакмусовой бумаге , смоченной спиртом. Сантонин дает со спиртовым раствором гидроксида калия яркую розовато-красную жидкость, которая постепенно обесцвечивается. Из раствора в едких щелочах сантонин полностью осаждается пересыщением кислотой". [1]
Он получен из santonica (нераспустившиеся головки цветов Artemisia maritima var. stechmanniana ). Другие ссылаются на A. cina или A. chamaemelifolia как на производные виды. [2] [3] [4] [5]
Определение структуры сантонина было предметом интенсивной ранней работы. [6] [7] [8] Первоначальным фотопродуктом, полученным из сантонина, является люмисантонин. [9] В этой перегруппировке карбонильная группа C-3 перемещается в C-2, метильная группа C-4 перемещается в C-1, а углерод C-10 инвертируется.
Сантонин парализует паразитических червей ( гельминтов ), позволяя им выйти из организма. Сантонин оказывает парализующее действие на передний (передний) конец червя, одновременно оказывая стимулирующее действие на задний конец, в зависимости от концентрации. Из-за этого червь не может координировать себя и теряет способность удерживать свое положение в хозяине. [10] При использовании слабительного червя можно легко вывести из организма. Эксперименты в 1880-х годах показали, что даже через 40 часов сантонин не оказывал летального эффекта на круглых червей, используя насыщенный раствор в разбавленной щелочи. [11]
Сантонин ранее был включен в фармакопею США и Великобритании, но он вышел из употребления в связи с разработкой более безопасных аскаридидов и больше не зарегистрирован как лекарственное средство в большинстве стран. [12]
Сантонин может быть преобразован в сантоновую кислоту (C 15 H 20 O 4 ) посредством гидролиза , катализируемого основанием, с последующим многоступенчатым процессом перегруппировки. [13]
Сантонин растворяется в щелочах с образованием солей этой карбоновой кислоты . Сантонин в растворе уксусной кислоты при воздействии солнечного света в течение месяца превращается в (бесцветную) фотоантоновую кислоту (C 15 H 22 O 5 ), которая обычно считается менее токсичной . Этиловый эфир последней получается при воздействии солнечного света на спиртовой раствор сантонина (Sestini). При воздействии света на сантонин развивается желтая окраска. Сантонин оптически левовращающий .
Полный биосинтез α-сантонина не был выяснен, но α-сантонин имеет много общего с партенолидом . Предложенный биосинтез начинается с циклизации фарнезилдифосфата (FPP) в (+)- гермакрен А сесквитерпенсинтазой. Затем гидроксилаза (+)- гермакрен А гидроксилирует изопропенильную боковую цепь. Окисление гермакратриен-12-ола в гермакратриен-12-овую кислоту через промежуточный гермакратриен-12-аль осуществляется НАДФ + -зависимой дегидрогеназой(ами). Затем гермакратриен-12-овая кислота гидроксилируется по С6, после чего следует лактонизация, образуя (+)-костунолид. [14]
Было предложено, что метилен (+)-костунолида восстанавливается перед вторым замыканием кольца. Бициклическая декалиновая кольцевая система образуется через эвдесмиловый катион с последующим гидроксилированием в C1. Дальнейшее окисление в C3 образует β-кетогидроксил, который после устранения H2O завершает предложенный биосинтетический путь α-сантонина. [15]
Химия α-сантонина при воздействии солнечного света имеет отличие от первой зарегистрированной органической фотохимической реакции. Троммсдорф сообщил в 1834 году, что кристаллы α-сантонина сначала желтели при воздействии солнечного света, а затем «взорвались». [16] Продукт этой твердофазной реакции был идентифицирован Мацуурой в 1968 году как продукт фотоперегруппировки, за которой следовала контролируемая решеткой реакция Дильса-Альдера и [2+2]-фотоциклоприсоединение. [17] С другой стороны, воздействие света в фазе раствора приводит к образованию мономерных продуктов скелетной перегруппировки. Механизм фотодимеризации был подробно исследован. [18]
Сантонин был разработан в 1830-х годах немецкими химиками путем извлечения химического вещества из Artemisia cina , растения из Туркменистана . В то время Artemisia часто использовалась как противоглистное средство, и как многолетнее растение она была широко доступна. Распространенным средством в то время был настой 5–10 г травы в 500 мл воды. Касторовое масло можно было использовать для облегчения процесса изгнания. Сообщалось, что к 1843 году в Германии были доступны леденцы, содержащие сантонин.
Сантонин использовался с середины 19 века до 1950-х годов как противоглистное средство , обычно назначаемое вместе со слабительным. Сантонин использовался при лечении заражения круглым червем Ascaris lumbricoides и при аскаридозах в целом (включая нитевидный паразитоз). Он неэффективен при лечении заражения ленточными червями .
Сантонин часто встречался в качестве основного ингредиента патентованных средств от кишечных глистов. Он продавался в многочисленных формулах с различной степенью эффективности, таких как леденцы от глистов, порошки, сиропы и тоники. [19]
Сотрудник Восточной и Русской торговой компании сообщил, что в 1926 году японские производители подмешивали сантонин почти во все виды выпечки, кондитерских изделий и тоников в рамках спонсируемых правительством усилий по искоренению кишечных паразитов; в то время Япония ежегодно импортировала из России пять тонн сантонина. [20]
В Encyclopaedia Britannica (1911) отмечается, что типичная доза составляла от 2 до 5 граммов. (Это была общая доза; многие схемы лечения предусматривали прием трех доз в день в течение трех дней, а схема «три чайные ложки три раза в день в течение трех дней» была типичной примерно в 1950-х годах, когда использование сантонина начало снижаться; фактические дозы на дозу были ближе к 20–30 миллиграммам на дозу для взрослых в типичной «схеме лечения 50-х годов», но «однократные» дозы сантонина (особенно в виде суппозитория) были распространены в конце 19 века — начале 20 века.) Единственным ранее зарегистрированным британским препаратом (по состоянию на 1911 год) был «trochiscus santonini» (таблетка сантонина), но препарат «sodii santoninas» (сода сантонина) также ранее был указан в качестве официального препарата в Фармакопее США. Коммерческие препараты, содержащие сантонин (обычно в состав которых входит также слабительное), также появились в фармацевтических справочниках США еще в 1950-х годах; в « Современной энциклопедии лекарственных средств и терапевтическом указателе» 1955 года были указаны Люмбрицид (производства компании Massengill) и дженерик сантонина, производимый компанией Winthrop-Stearns (теперь Winthrop-Sanofi).
Сантонин также использовался в меньшей степени при лечении атонии мочевого пузыря. Это использование в значительной степени прекратилось после начала 20-го века.
Лекарственные формы сантонина различались: в XIX–XX веках типичной формой лечения были леденцы или свечи с сантонином, предназначенные для однократного лечения аскаридоза, в то время как в 1950-х годах два оставшихся препарата сантонина на рынке в Соединенных Штатах представляли собой жидкие лекарства.
Сантонин был средством, которое (по сравнению с более современными противоглистными препаратами) было очень сложным в использовании и влекло за собой довольно серьезный риск для пациента. Почти в каждом формуляре и травнике, где перечислены сантонин или растения, содержащие сантонин, указан реальный риск желтого зрения и фатальных реакций; даже небольшие дозы сантонина вызывают нарушения зрения, обычно желтого зрения или, возможно, зеленого ( ксантопсия или хроматопсия ). Даже в Encyclopaedia Britannica отмечалось:
...Эти эффекты обычно проходят через несколько дней. Большие дозы, однако, вызывают токсические эффекты, афазию , мышечный тремор и эпилептиформные судороги, а нарушения зрения могут дойти до полной слепоты .
Более типичным является предупреждение относительно побочных эффектов сантонина, данное в King's American Dispensatory :
Сантонин является активным веществом и в неправильных дозах способен вызывать серьезные симптомы и даже смерть. Говорят, что такая малая доза, как 2 грана, убила слабого ребенка 5 лет, а 5 гран вызвали смерть ребенка того же возраста примерно за полчаса. Среди токсических эффектов можно упомянуть желудочную боль, бледность и холодность поверхности, за которыми следует жар и инъекция головы, тремор, головокружение, расширение зрачков, подергивание глаз, стертор, обильное потоотделение, гематурию, судорожные движения, тетанические судороги, ступор и бесчувственность. Иногда проявлялись симптомы, напоминающие холеру, и во всех случаях моча имела характерный желтоватый или зеленовато-желтый оттенок. Мы наблюдали судороги, вызванные приемом «леденцов от глистов». Смерть от сантонина наступает из-за паралича дыхания, и посмертное исследование показало в одном случае сокращенный и пустой правый желудочек и около унции жидкой черной крови в левом сердце, воспаленную двенадцатиперстную кишку и воспаленные пятна в желудке (Килнер). ... Сантонин часто оказывает своеобразное воздействие на зрение, заставляя окружающие предметы казаться обесцвеченными, как будто они желтые или зеленые, а иногда синие или красные; он также придает желтый или зеленый цвет моче и красновато-фиолетовый цвет, если эта жидкость щелочная. Профессор Джованни был вынужден поверить, что кажущийся желтый цвет объектов, наблюдаемых глазом, когда они находятся под влиянием сантонина, зависит не от избирательного действия на зрительные нервы, а скорее от желтого цвета, который принимает сам препарат при воздействии воздуха. Сантонин, окрашенный воздухом, не производит этого эффекта, который только следует за белым предметом. Воздух придает желтый цвет сантонину, выделяемой моче, содержащей его, и сыворотке крови, взятой из вены, и, согласно Джованни, именно из-за его прямого воздействия на водянистую влагу, куда он переносится путем абсорбции, объекты представляют этот цвет. Однако в настоящее время придерживаются точки зрения Розе , что щелочная сыворотка растворяет сантонин, который затем действует на перспективные центры мозга, вызывая хроматопсию или ксантопсию.
По крайней мере один современный травник также отметил те же серьезные побочные эффекты сантонина.
Даже если бы не тот факт, что сантонин является одним из самых токсичных растительных противоглистных препаратов, дегельминтизация с помощью сантонина сложна по сравнению с более современными противоглистными средствами. Обычно сантонин необходимо принимать натощак (как до, так и после приема препарата) для режимов «однократной дозы» или на полный желудок, избегая всех жиров и масел в рационе в течение 2–3 дней до лечения, а также во время лечения и 2–3 дня после него (из-за того, что сантонин жирорастворим и имеет повышенный риск побочных эффектов); после курса сантонина необходимо дать слабительное , чтобы очистить организм от мертвых червей. (Два оставшихся зарегистрированных препарата сантонина в Соединенных Штатах по состоянию на 1955 год фактически представляли собой комбинации сантонина и слабительного; препарат Lumbricide содержал сантонин и сенну (помимо других ингредиентов), а дженерик Winthrop-Stearns представлял собой комбинированный препарат сантонина и каскары саграды.)
Из-за серьезных побочных эффектов (даже при использовании по назначению), необходимости в слабительном и разработке многих более безопасных препаратов для дегельминтизации сантонин в значительной степени вышел из употребления. Обычно в современной фармакопейной практике используются мебендазол и пирантел памоат, где ранее использовался сантонин; даже руководства по холистической медицине настоятельно рекомендуют избегать использования сантонина из-за его серьезных и иногда смертельных побочных эффектов и наличия гораздо более безопасных антигельминтных средств [1]. Директива Совета 65/65 Европейского экономического сообщества (ЕЭС) (в отношении фармацевтических препаратов и натуропатических препаратов) официально постановила, что препараты сантонина имеют «неприемлемое» соотношение риска и пользы, и препараты, содержащие сантонин, больше не подлежат регистрации в странах ЕС [2].
Хотя абсент , безусловно, более печально известен своим содержанием туйона , [21] этот напиток также содержит небольшое количество сантонина [ необходима ссылка ] . Некоторые предполагают, что импрессионистское искусство, в частности, работы Ван Гога, могли быть вдохновлены не туйоном и его предполагаемыми психотропными эффектами, а «желтым зрением» или ксантопсией , которая является известным побочным эффектом сантонина. Однако это оспаривалось, в частности, Арнольдом и Лофтусом (1991), которые отметили, что содержание сантонина было бы недостаточным, чтобы вызвать ксантопсию.
В этой статье использован текст из публикации, которая сейчас находится в общественном достоянии : Чисхолм, Хью , ред. (1911). «Сантонин». Encyclopaedia Britannica . Том 24 (11-е изд.). Cambridge University Press. стр. 195.
