stringtranslate.com

Аденозиновый рецептор А1

Рецептор аденозина А1 ( A1AR) [5] является одним из представителей группы рецепторов аденозина , связанных с G-белком , с аденозином в качестве эндогенного лиганда .

Биохимия

Рецепторы A1 участвуют в процессе сна, ингибируя холинергические нейроны, способствующие бодрствованию, в базальных отделах переднего мозга. [6] Рецепторы A1 также присутствуют в гладких мышцах по всей сосудистой системе. [7]

Было обнаружено, что аденозиновый рецептор А1 распространен по всему телу. [ необходима цитата ]

Сигнализация

Активация аденозинового рецептора А 1 агонистом вызывает связывание белка G i1/2/3 или G o . Связывание G i1/2/3 вызывает ингибирование аденилатциклазы и, следовательно, снижение концентрации цАМФ . Увеличение концентрации инозитолтрифосфата / диацилглицерина вызвано активацией фосфолипазы С , тогда как повышенные уровни арахидоновой кислоты опосредованы липазой ДАГ , которая расщепляет ДАГ с образованием арахидоновой кислоты. Активируются несколько типов калиевых каналов , но ингибируются кальциевые каналы N-, P- и Q-типа . [8]

Эффект

Этот рецептор имеет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он находится. В мозге он замедляет метаболическую активность с помощью комбинации действий. В синапсе нейрона он уменьшает высвобождение синаптических везикул . [ необходима цитата ]

Лиганды

Было обнаружено, что кофеин, как и теофиллин, является антагонистом рецепторов А1 и А2А в мозге . [ необходима цитата ]

Агонисты

((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)-9H-пурин-9-ил)-тетрасгидрофуран3,4-диол) [9]

PAM-ы

Антагонисты

Неселективный
Избирательный

В сердце

В сердце рецепторы А1 играют роль в электрической стимуляции ( хронотропии и дромотропии ), балансе жидкости, местной симпатической регуляции и метаболизме. [9]

При связывании с аденозином рецепторы A1 ингибируют импульсы, генерируемые в наджелудочковой ткани ( узле SA , узле AV ) и системе пучка Гиса / Пуркинье , что приводит к отрицательной хронотропии (замедлению частоты сердечных сокращений). [9] В частности, активация рецепторов A1 приводит к инактивации внутреннего выпрямляющего тока K + и ингибированию внутреннего тока Ca2 + (ICa ) и «смешного» тока, активируемого гиперполяризацией (If ) . [ 17] Агонизм аденозина в отношении A1AR также ингибирует высвобождение норадреналина из сердечных нервов. [18] Норадреналин является положительным хронотропом, инотропом и дромотропом, благодаря своему агонизму β-адренергических рецепторов на клетках водителя ритма и желудочковых миоцитах. [19] [20]

В совокупности эти механизмы приводят к миокардиальному депрессантному эффекту за счет снижения проводимости электрических импульсов и подавления функции клеток водителя ритма , что приводит к снижению частоты сердечных сокращений . Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики тахиаритмий или чрезмерно быстрого сердечного ритма. Это воздействие на рецепторы A 1 также объясняет, почему существует кратковременный момент остановки сердца, когда аденозин вводится в виде быстрого внутривенного толчка во время сердечной реанимации . [ необходима цитата ] Быстрое вливание вызывает кратковременный эффект оглушения миокарда.

В нормальных физиологических состояниях это служит защитными механизмами. Однако при измененной сердечной функции, такой как гипоперфузия , вызванная гипотонией , сердечным приступом или остановкой сердца , вызванной неперфузируемой брадикардией , аденозин оказывает отрицательное влияние на физиологическое функционирование, предотвращая необходимые компенсаторные увеличения частоты сердечных сокращений и артериального давления, которые пытаются поддерживать церебральную перфузию. [ необходима цитата ]

Метаболически активация A1AR эндогенным аденозином по всему телу снижает уровень глюкозы , лактата и инсулина в плазме , однако активация A2aR повышает уровень глюкозы и лактата в большей степени, чем эффект A1AR на глюкозу и лактат. [21] Таким образом, внутрисосудистое введение аденозина увеличивает количество глюкозы и лактата, доступных в крови для сердечных миоцитов. Активация A1AR также частично ингибирует гликолиз , замедляя его скорость, чтобы соответствовать окислительному метаболизму, который ограничивает постишемическое повреждение за счет снижения генерации H + . [22]

В состоянии гипертрофии миокарда и ремоделирования увеличивается как интерстициальный аденозин, так и экспрессия рецептора A1AR. Однако после перехода в сердечную недостаточность избыточная экспрессия A1AR больше не присутствует. [23] Избыточная экспрессия A1AR может вызывать кардиомиопатию, дилатацию сердца и гипертрофию сердца. [24] Сердечная недостаточность может включать повышенную экспрессию A1AR и сниженный уровень аденозина в физических моделях перегрузки сердца и при дисфункции, вызванной TNFα. [25] Сердечная недостаточность часто включает секрецию предсердного натрийуретического пептида для компенсации сниженной почечной перфузии и, таким образом, секреции электролитов. Активация A1AR также увеличивает секрецию предсердного натрийуретического пептида из предсердных миоцитов. [26] [27]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000163485 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000042429 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Таунсенд-Николсон А, Бейкер Э, Шофилд PR, Сазерленд GR (март 1995). «Локализация гена подтипа рецептора аденозина А1 (ADORA1) на хромосоме 1q32.1». Геномика . 26 (2): 423–425. doi :10.1016/0888-7543(95)80236-F. PMID  7601478.
  6. ^ Elmenhorst D, Meyer PT, Winz OH, Matusch A, Ermert J, Coenen HH и др. (февраль 2007 г.). «Деприация сна увеличивает связывание аденозиновых рецепторов A1 в человеческом мозге: исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии». The Journal of Neuroscience . 27 (9): 2410–2415. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5066-06.2007 . PMC 6673478. PMID  17329439 . 
  7. ^ Tawfik HE, Schnermann J, Oldenburg PJ, Mustafa SJ (март 2005 г.). «Роль рецепторов аденозина A1 в регуляции сосудистого тонуса». American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 288 (3): H1411–H1416. doi :10.1152/ajpheart.00684.2004. PMID  15539423. S2CID  916788.
  8. ^ Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J (декабрь 2001 г.). «Международный союз фармакологии. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов». Pharmacological Reviews . 53 (4): 527–552. PMC 9389454 . PMID  11734617. 
  9. ^ abcde Headrick JP, Peart JN, Reichelt ME, Haseler LJ (май 2011 г.). «Аденозин и его рецепторы в сердце: регуляция, ответное действие и адаптация». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1808 (5): 1413–1428. doi :10.1016/j.bbamem.2010.11.016. hdl : 10072/35871 . PMID  21094127.
  10. ^ Wall MJ, Hill E, Huckstepp R, Barkan K, Deganutti G, Leuenberger M и др. (Июль 2022 г.). «Избирательная активация Gαob агонистом аденозинового рецептора A1 вызывает анальгезию без кардиореспираторной депрессии». Nature Communications . 13 (1): 4150. Bibcode :2022NatCo..13.4150W. doi :10.1038/s41467-022-31652-2. PMC 9293909 . PMID  35851064. 
  11. ^ Romagnoli R, Baraldi PG, IJzerman AP, Massink A, Cruz-Lopez O, Lopez-Cara LC и др. (сентябрь 2014 г.). «Синтез и биологическая оценка новых аллостерических усилителей рецептора аденозина A1 на основе 2-амино-3-(4'-хлорбензоил)-4-замещенного-5-арилэтинилтиофена». Журнал медицинской химии . 57 (18): 7673–7686. doi :10.1021/jm5008853. PMID  25181013.
  12. ^ Gottlieb SS, Brater DC, Thomas I, Havranek E, Bourge R, Goldman S и др. (март 2002 г.). «BG9719 (CVT-124), антагонист аденозиновых рецепторов A1, защищает от снижения функции почек, наблюдаемого при терапии диуретиками». Circulation . 105 (11): 1348–1353. doi :10.1161/hc1102.105264. PMID  11901047. S2CID  14866962.
  13. ^ Гринберг Б., Томас И., Баниш Д., Голдман С., Хавранек Э., Мэсси Б.М. и др. (август 2007 г.). «Эффекты множественных пероральных доз антагониста аденозина А1, BG9928, у пациентов с сердечной недостаточностью: результаты плацебо-контролируемого исследования с повышением дозы». Журнал Американского колледжа кардиологии . 50 (7): 600–606. doi :10.1016/j.jacc.2007.03.059. PMID  17692744. S2CID  37858957.
  14. ^ Givertz MM, Massie BM, Fields TK, Pearson LL, Dittrich HC (октябрь 2007 г.). «Влияние KW-3902, антагониста рецепторов аденозина A1, на диурез и функцию почек у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью или резистентностью к диуретикам». Журнал Американского колледжа кардиологии . 50 (16): 1551–1560. doi :10.1016/j.jacc.2007.07.019. PMID  17936154.
  15. ^ Cotter G, Dittrich HC, Weatherley BD, Bloomfield DM, O'Connor CM, Metra M и др. (октябрь 2008 г.). «Пилотное исследование PROTECT: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по поиску дозы антагониста рецептора аденозина A1 ролофиллина у пациентов с острой сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью». Журнал сердечной недостаточности . 14 (8): 631–640. doi :10.1016/j.cardfail.2008.08.010. PMID  18926433.
  16. ^ Val C, Rodríguez-García C, Prieto-Díaz R, Crespo A, Azuaje J, Carbajales C и др. (Февраль 2022 г.). «Оптимизация 2-амино-4,6-диарилпиримидин-5-карбонитрилов как эффективных и селективных антагонистов A1». Журнал медицинской химии . 65 (3): 2091–2106. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c01636. PMC 8842224. PMID  35068155 . 
  17. ^ Belardinelli L, Shryock JC, Song Y, Wang D, Srinivas M (март 1995). «Ионная основа электрофизиологического действия аденозина на кардиомиоциты». FASEB Journal . 9 (5): 359–365. doi : 10.1096/fasebj.9.5.7896004 . PMID  7896004. S2CID  26061166.
  18. ^ Lorbar M, Chung ES, Nabi A, Skalova K, Fenton RA, Dobson JG и др. (ноябрь 2004 г.). «Подтипы рецепторов, участвующие в аденозин-опосредованной модуляции высвобождения норадреналина из сердечных нервных окончаний». Canadian Journal of Physiology and Pharmacology . 82 (11): 1026–1031. doi :10.1139/y04-108. PMID  15644943.
  19. ^ Chan SA, Vaseghi M, Kluge N, Shivkumar K, Ardell JL, Smith C (май 2020 г.). «Быстрое in vivo определение уровней норадреналина в миокарде в бьющемся свином сердце». American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 318 (5): H1091–H1099. doi :10.1152/ajpheart.00574.2019. PMC 7346543. PMID 32216617  . 
  20. ^ Lakatta EG (июнь 2004 г.). «За пределами Боудича: конвергенция сердечной хронотропии и инотропии». Cell Calcium . 35 (6): 629–642. doi :10.1016/j.ceca.2004.01.017. PMID  15110153.
  21. ^ Maeda T, Koos BJ (март 2009). «Аденозиновые рецепторы A1 и A2a модулируют инсулинемию, гликемию и лактатемию у плодов овец». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 296 (3): R693–R701. doi :10.1152/ajpregu.90363.2008. PMC 2665841. PMID  19118101 . 
  22. ^ Fraser H, Lopaschuk GD, Clanachan AS (сентябрь 1999 г.). «Изменение метаболизма гликогена и глюкозы в ишемических и постишемических рабочих сердцах крыс путем стимуляции аденозиновых рецепторов A1». British Journal of Pharmacology . 128 (1): 197–205. doi :10.1038/sj.bjp.0702765. PMC 1571606 . PMID  10498852. 
  23. ^ Perlini S, Arosio B, Parmeggiani L, Santambrogio D, Palladini G, Tozzi R и др. (февраль 2007 г.). «Экспрессия рецептора аденозина A1 во время перехода от компенсированной гипертрофии перегрузки давлением к сердечной недостаточности». Journal of Hypertension . 25 (2): 449–454. doi :10.1097/HJH.0b013e3280110de3. PMID  17211253. S2CID  36575444.
  24. ^ Funakoshi H, Chan TO, Good JC, Libonati JR, Piuhola J, Chen X и др. (ноябрь 2006 г.). «Регулируемая сверхэкспрессия рецептора А1-аденозина у мышей приводит к неблагоприятным, но обратимым изменениям в морфологии и функции сердца». Circulation . 114 (21): 2240–2250. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.620211 . PMID  17088462. S2CID  37115831.
  25. ^ Funakoshi H, Zacharia LC, Tang Z, Zhang J, Lee LL, Good JC и др. (май 2007 г.). «Повышение регуляции аденозиновых рецепторов A1 сопровождает снижение уровней аденозина в миокарде у мышей с дисфункцией левого желудочка». Circulation . 115 (17): 2307–2315. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.694596 . PMID  17438146. S2CID  31096844.
  26. ^ Юань К, Бай ГЙ, Пак ВХ, Ким СЗ, Ким Ш (декабрь 2008 г.). «Стимуляция секреции ANP 2-Cl-IB-MECA через рецептор A(3) и CaMKII». Пептиды . 29 (12): 2216–2224. doi :10.1016/j.peptides.2008.09.003. PMID  18838091. S2CID  12321885.
  27. ^ Юань К, Цао Ч, Хан Дж. Х., Ким С. З., Ким Ш. Х. (декабрь 2005 г.). «Аденозин-стимулированное высвобождение предсердного натрийуретического пептида через подтип рецептора А1». Гипертония . 46 (6): 1381–1387. doi : 10.1161/01.HYP.0000190041.61737.fd . PMID  16286581. S2CID  21514416.

Внешние ссылки