stringtranslate.com

Альфа-4 бета-2 никотиновый рецептор

Альфа -4-бета-2-никотиновый рецептор , также известный как рецептор α4β2 , представляет собой тип никотинового рецептора ацетилхолина, участвующего в обучении, [1] состоящий из субъединиц α4 и β2 . [2] Он расположен в головном мозге , где активация вызывает пост- и пресинаптическое возбуждение , [2] главным образом за счет увеличения проницаемости Na + и K + .

Стимуляция этого подтипа рецепторов также связана с секрецией гормона роста . Люди с неактивной мутацией Ser248Phe CHRNA4 в среднем на 10 см (4 дюйма) ниже среднего и предрасположены к ожирению . [3] В обзоре 2015 года отмечается, что стимуляция никотинового рецептора α4β2 в головном мозге отвечает за определенное улучшение внимания; [4] среди подтипов никотиновых рецепторов никотин имеет самую высокую аффинность связывания с рецептором α4β2 (ki = 1  нМ ), который также является основной биологической мишенью, опосредующей вызывающие привыкание свойства никотина . [5]

Рецепторы существуют в двух стехиометриях:

Состав

Рецептор α4β2 собирается в две различные стехиометрические формы. Одна стехиометрия содержит три субъединицы α4 и две субъединицы β2 [ (α4) 3 (β2) 2 ], тогда как другая стехиометрия содержит две субъединицы α4 и три субъединицы β2 [ (α4) 2 (β2) 3 ]. Рентгеновская структура рецептора (α4) 2 (β2) 3 известна с 2016 г. [6] и обнаруживает кольцевое упорядочение субъединиц α–β–β–α–β.

Лиганды

Источник: [7]

Агонисты

ПАМ

Антагонисты

ДН

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Кордеро-Эраскен, М; Марубио, LM; Клинк, Р; Чанжу, JP (2000). «Функция никотиновых рецепторов: новые перспективы у нокаутных мышей» (PDF) . Тренды Фармакол. Наука . 21 (6): 211–7. дои : 10.1016/S0165-6147(00)01489-9. PMID  10838608. Архивировано из оригинала (PDF) 15 мая 2014 г. Проверено 8 октября 2012 г.
  2. ^ аб Ранг; Дол; Риттер; Мур (2003). Фармакология (5-е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 138. ИСБН 978-0-443-07145-4.
  3. ^ Феди, М; Бах, Луизиана; Беркович, Сан-Франциско; Уиллоуби, Джо; Шеффер, IE; Ройтенс, округ Колумбия (2008). «Связь мутации никотинового рецептора с уменьшением роста и притуплением высвобождения гормона роста, стимулируемого физостигмином». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (2): 634–7. дои : 10.1210/jc.2007-1611 . ПМИД  18042647.
  4. ^ Сартер М (август 2015 г.). «Поведенчески-когнитивные цели для усиления холинергического действия». Современное мнение в области поведенческих наук . 4 : 22–26. дои : 10.1016/j.cobeha.2015.01.004. ПМК 5466806 . ПМИД  28607947. 
  5. ^ «Никотин: Биологическая активность». Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 7 февраля 2016 г. K заключается в следующем; α2β4=9900 нМ [5], α3β2=14 нМ [1], α3β4=187 нМ [1], α4β2=1 нМ [4,6]. Из-за гетерогенности каналов nACh мы не отметили первичную мишень препарата для никотина, хотя сообщается, что α4β2 является преобладающим подтипом с высоким сродством в мозге, который опосредует никотиновую зависимость [2-3].
  6. ^ Моралес-Перес CL, Новиелло CM, Хиббс RE (2016). «Рентгеновская структура никотинового рецептора α4β2 человека». Природа . 538 (7625): 411–415. дои : 10.1038/nature19785. ПМК 5161573 . ПМИД  27698419. 
  7. ^ Матера, Карло; Папотто, Клаудио; Далланоче, Клелия; Де Амичи, Марко (01 августа 2023 г.). «Достижения в области малых молекул селективных лигандов для гетеромерных никотиновых рецепторов ацетилхолина». Фармакологические исследования . 194 : 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 . ISSN  1043-6618.
  8. ^ Далланоче, Клелия; Матера, Карло; Амичи, Марко Де; Рицци, Лука; Пуччи, Лука; Готти, Сесилия; Клементи, Франческо; Микели, Карло Де (1 июля 2012 г.). «Энантиомеры эпибоксидина и двух родственных аналогов: синтез и оценка их аффинности связывания с α4β2 и α7 нейрональными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами». Хиральность . 24 (7): 543–551. дои : 10.1002/чир.22052. ISSN  1520-636X. ПМИД  22566097.
  9. ^ ab Winger G (август 2021 г.). «Никотиновые аспекты дискриминативного стимулирующего действия ареколина». Поведенческая фармакология . 32 (7): 581–589. doi :10.1097/FBP.0000000000000652. ПМЦ 8446330 . ПМИД  34417356. 
  10. ^ Цварт, Р.; Карбоне, Алабама; Мороний, М.; Бермудес, И.; Могг, Эй Джей; Фолли, Э.А.; Броуд, LM; Уильямс, AC; Чжан, Д.; Дин, К.; Хайнц, бакалавр; Шер, Э. (2008). «Сазетидин-А является мощным и селективным агонистом нативных и рекомбинантных альфа-4-бета-2-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Мол. Фармакол . 73 (6): 1838–43. дои : 10.1124/моль.108.045104. PMID  18367540. S2CID  24632914.
  11. ^ Баннелл, Уильям Х.; Даанен, Джером Ф.; Райтер, Кейт Б.; Шримпф, Майкл Р.; Дарт, Майкл Дж.; Гелайн, Арианна; Мейер, Майкл Д.; Фрост, Дженнифер М.; Андерсон, Дэвид Дж.; Бакли, Майкл; Керзон, Питер; Цао, Ин-Цзюнь; Путтфаркен, Памела; Сирл, Ксения; Цзи, Цзяньго; Путман, К. Брент; Сурови, Кэрол; Тома, Лусио; Барлокко, Даниэла (2007). «Исследования структуры-активности и анальгетической эффективности N-(3-пиридинил)-бициклических диаминов, исключительно сильных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Дж. Мед. Хим . 50 (15): 3627–44. дои : 10.1021/jm070018l. ПМИД  17585748.
  12. ^ Фрост (урожденная Пак, Дженнифер М.; Баннелл, Уильям Х.; Титье, Карин Р.; Андерсон, Дэвид Дж.; Рютер, Линн Э.; Керзон, Питер; Сурови, Кэрол С.; Джи, Джианко; Даанен, Джером Ф., Кольхас, Кэти Л., Бакли, Майкл Дж., Генри, Роджер Ф., Дайринг, Тино, Аринг, Филип К., Мейер, Майкл Д. (2006). «Синтез и отношения структура-активность 3 ,8-диазабицикло[4.2.0]октановые лиганды, мощные агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». J. Med. Chem . 49 (26): 7843–53. doi : 10.1021/jm060846z. PMID  17181167.
  13. ^ Цзи, Цзяньго; Шримпф, Майкл Р.; Сиппи, Кевин Б.; Баннелл, Уильям Х.; Ли, Тао; Андерсон, Дэвид Дж.; Фалтынек, Конни; Сурови, Кэрол С.; Дюринг, Тино; Аринг, Филип К.; Мейер, Майкл Д. (2007). «Исследование синтеза и взаимосвязи структура-активность 3,6-диазабицикло[3.2.0]гептанов как новых селективных агонистов никотиновых альфа4бета2-ацетилхолиновых рецепторов». Дж. Мед. Хим . 50 (22): 5493–508. дои : 10.1021/jm070755h. ПМИД  17929796.
  14. ^ Групе, М; Дженсен, А.А.; Аринг, ПК; Кристенсен, Дж. К.; Груннет, М. (2013). «Раскрытие механизма действия NS9283, положительного аллостерического модулятора (α4)3(β2)2 никотиновых ACh-рецепторов». Британский журнал фармакологии . 168 (8): 2000–10. дои : 10.1111/bph.12095. ПМК 3623068 . ПМИД  23278456. 
  15. ^ Ким, Джин-Сун; Падня, Аншул; Вельцин, Мэган; Эдмондс, Брайан В.; Шульте, Марвин К.; Гленнон, Ричард А. (2007). «Синтез десформилфлустрабромина и его оценка как модулятора рецепторов альфа4бета2 и альфа7 нАХ». Биоорг. Мед. хим. Летт . 17 (17): 4855–60. doi :10.1016/j.bmcl.2007.06.047. ПМЦ 3633077 . ПМИД  17604168. 
  16. ^ Альбрехт, Брайан К.; Берри, Вирджиния; Боэзио, Алессандро А.; Цао, Лей; Кларкин, Кристи; Го, Вэньхун; Харманж, Жан-Кристоф; Хиерл, Маркус; Хуан, Лиюэ; Яноски, Бретт; Кноп, Йоханнес; Мальмберг, Анника; Макдермотт, Джефф С.; Нгуен, Хунг К.; Спрингер, Стефани К.; Уолдон, Дэниел; Вудин, Катрина; Макдонаф, Стефан И. (2008). «Открытие и оптимизация замещенных пиперидинов как мощных, селективных, проникающих в ЦНС альфа4бета2-никотиновых потенциаторов ацетилхолиновых рецепторов». Биоорг. Мед. хим. Летт . 18 (19): 5209–12. doi :10.1016/j.bmcl.2008.08.080. ПМИД  18789861.
  17. ^ Спрингер, Стефани К.; Вудин, Катрина С.; Берри, Вирджиния; Боэзио, Алессандро А.; Цао, Лей; Кларкин, Кристи; Харманж, Жан-Кристоф; Хиерл, Маркус; Кноп, Йоханнес; Мальмберг, Анника Б.; Макдермотт, Джефф С.; Нгуен, Хунг К.; Уолдон, Дэниел; Альбрехт, Брайан К.; Макдонаф, Стефан И. (2008). «Синтез и активность замещенных карбаматов как потенциаторов никотинового ацетилхолинового рецептора альфа4бета2». Биоорг. Мед. хим. Летт . 18 (20): 5643–7. doi :10.1016/j.bmcl.2008.08.092. ПМИД  18805006.
  18. ^ Гао, Юнджун; Кувабара, Хирото; Спивак, Чарльз Э.; Сяо, Инсянь; Келлар, Кеннет; Раверт, Хайден Т.; Кумар, Анил; Александр, Мохав; Хилтон, Джон; Вонг, Дин Ф.; Данналс, Роберт Ф.; Хорти, Эндрю Г. (2008). «Открытие (-)-7-метил-2-экзо-[3'-(6-[18F]фторпиридин-2-ил)-5'-пиридинил]-7-азабицикло[2.2.1]гептана, радиоактивно меченного антагонист церебрального никотинового ацетилхолинового рецептора (альфа4бета2-нАХР) с оптимальными свойствами визуализации позитронно-эмиссионной томографии». Дж. Мед. Хим . 51 (15): 4751–64. дои : 10.1021/jm800323d. ПМИД  18605717.
  19. ^ Абдрахманова, Г.Р.; Дамай, Мичиган; Кэрролл, Финляндия; Мартин, БР (2006). «2-Фтор-3-(4-нитрофенил)десхлорэпибатидин является новым мощным конкурентным антагонистом нейрональных альфа4бета2-нАХР человека». Мол. Фармакол . 69 (6): 1945–52. дои : 10.1124/моль.105.021782. PMID  16505153. S2CID  96557182.
  20. ^ Касивада, Йошики; Аошима, Акихиро; Икесиро, Ясумаса; Чен, Ю-Пан; Фурукава, Хироши; Итоигава, Масатака; Фудзиока, Тошихиро; Михаши, Кунихидэ; Косентино, Л. Марк; Моррис-Начке, Сьюзен Л.; Ли, Го-Сюн (2005). «Бензилизохинолиновые алкалоиды и флавоноиды против ВИЧ из листьев Nelumbo nucifera и корреляции структура-активность с родственными алкалоидами». Биоорганическая и медицинская химия . 13 (2): 443–8. дои : 10.1016/j.bmc.2004.10.020. ПМИД  15598565.
  21. ^ Федоров, Н.Б.; Бенсон, округ Колумбия; Греф, Дж.; Липпиелло, премьер-министр; Беншериф, М. (февраль 2009 г.). «Дифференциальная фармакология энантиомеров мекамиламина: положительная аллостерическая модуляция и неконкурентное ингибирование». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 328 (2): 525–32. дои : 10.1124/jpet.108.146910. PMID  18957576. S2CID  31849794.
  22. ^ Матера, Карло; Пуччи, Лука; Фиорентини, Кьяра; Фучиле, Серджио; Миссале, Кристина; Грациозо, Джованни; Клементи, Франческо; Золи, Мишель; Де Амичи, Марко (28 августа 2015 г.). «Бифункциональные соединения, нацеленные как на рецепторы D2, так и на не-α7-нАХ: разработка, синтез и фармакологическая характеристика». Европейский журнал медицинской химии . 101 : 367–383. doi :10.1016/j.ejmech.2015.06.039. ПМИД  26164842.
  23. ^ Cesa LC, Хиггинс CA, Сандо SR, Куо Д.В., Левандоски М.М. (2012). «Детерминанты специфичности аллостерической модуляции нейронального никотинового рецептора ацетилхолина: тонкая грань между ингибированием и усилением». Мол. Фармакол . 81 (2): 239–49. дои : 10.1124/моль.111.076059. ПМК 3263947 . ПМИД  22064677.