Интегрин α4β1 ( очень поздний антиген-4 ) представляет собой димер интегрина . Он состоит из CD49d (альфа 4) и CD29 (бета 1). Субъединица альфа 4 имеет массу 155 кДа, а субъединица бета 1 имеет массу 150 кДа. [1]
Интегрин VLA-4 экспрессируется на клеточных поверхностях стволовых клеток , прогениторных клеток , Т- и В-клеток , моноцитов , естественных клеток-киллеров , эозинофилов , но не нейтрофилов . Он функционирует, чтобы способствовать воспалительному ответу иммунной системы, помогая перемещению лейкоцитов в ткани, требующие воспаления. [2] Он является ключевым игроком в клеточной адгезии . [3]
Однако VLA-4 не прикрепляется к соответствующим лигандам до тех пор, пока лейкоциты не будут активированы хемотаксическими агентами или другими стимулами (часто вырабатываемыми эндотелием или другими клетками в месте повреждения). Основные лиганды VLA-4 включают VCAM-1 и фибронектин . [4] Одним из активирующих хемокинов является SDF-1 . После связывания SDF-1 интегрин претерпевает конформационное изменение альфа- и бета-доменов, что необходимо для придания высокой связывающей способности молекулам эндотелиальной адгезии. Это изменение достигается путем взаимодействия талина или киндлина с частями VLA-4 на внутренней поверхности клетки. [4]
Экспрессия VLA-4 в плазматической мембране регулируется различными факторами роста или хемокинами в зависимости от типа клеток. В Т-клетках IL-4 подавляет экспрессию VLA-4. В CD34-позитивных клетках IL-3 и SCF вызывают повышение регуляции, а G-CSF вызывает понижение регуляции (стволовые клетки — это CD34-позитивные клетки). [4]
VLA-4 можно обнаружить на гемопоэтических стволовых и прогениторных клетках. Эти клетки находятся в костном мозге, поскольку именно там они производятся, и во всем остальном организме. VLA-4, в частности альфа-субъединица, имеет решающее значение для локализации и циркуляции прогениторных клеток. Было показано, что у мышей инъекционные анти-альфа-антитела приводят к увеличению циркуляции прогениторных клеток и продолжительности их существования. [1] Для того чтобы стволовые клетки переместились в периферический кровоток, VLA-4 должен быть подавлен на клеточной поверхности PBSC. [5]
Существует возможность для терапии стволовыми клетками посредством стимуляции конформационного изменения. Это в настоящее время изучается в полевых условиях. Когда альфа-единица была выведена из строя у мышей, это привело к эмбриональной летальной мутации. [4]
При рассеянном склерозе (РС) интегрин VLA-4 необходим для процессов, посредством которых Т-клетки получают доступ к мозгу. Он позволяет клеткам проникать через гематоэнцефалический барьер , который обычно ограничивает доступ иммунных клеток. Было обнаружено, что тяжесть РС положительно коррелирует с экспрессией альфа-4. [6] Одним из подходов к предотвращению аутоиммунной реакции было блокирование действия VLA-4 (как в случае с натализумабом ), так что патогенные Т-клетки не могли проникнуть в мозг и, таким образом, не могли атаковать миелиновый белок. [7] [8] Было обнаружено, что у мышей антитела к интегрину альфа-4 приводили к увеличению циркулирующих стволовых клеток и клеток-предшественников. Хотя это не удалось в первоначальных исследованиях рассеянного склероза, это все еще изучается. [4]
Антагонисты VLA-4 также продемонстрировали потенциал для лечения нескольких воспалительных заболеваний. Помимо рассеянного склероза, гуманизированное антитело натализумаб рассматривалось для лечения астмы. [2] Были достигнуты некоторые успехи в начальных испытаниях на людях при лечении болезни Крона — было засвидетельствовано более 40% ремиссии. [9] Однако использование натализумаба, антагониста интегрина VLA-4, остается спорным из-за нескольких побочных эффектов, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию . Были выявлены другие аллостерические антагонисты, которые снижают сродство связывания лиганда VLA-4. [10]
Кроме того, было показано, что взаимодействие VLA-4-лиганда может влиять на чувствительность к химиотерапии у пациентов со злокачественными новообразованиями в кроветворной ткани. [4]