stringtranslate.com

G бета-гамма комплекс

Этот гетеротримерный G-белок проиллюстрирован его теоретическими липидными якорями. ВВП черный. Альфа-цепь желтая. Бета-гамма-комплекс имеет синий цвет. Мембрана серого цвета.

Комплекс G-бета-гамма (Gβγ ) представляет собой прочно связанный димерный белковый комплекс, состоящий из одной субъединицы Gβ и одной субъединицы Gγ , и является компонентом гетеротримерных G-белков . Гетеротримерные G-белки, также называемые белками, связывающими гуаниновые нуклеотиды, состоят из трех субъединиц, называемых альфа- , бета- и гамма-субъединицами , или Gα , Gβ и Gγ . Когда рецептор, связанный с G-белком (GPCR), активируется, Gα диссоциирует от Gβγ , позволяя обеим субъединицам выполнять свои соответствующие нижестоящие сигнальные эффекты. Одной из основных функций Gβγ является ингибирование субъединицы Gα . [1]

История

Отдельные субъединицы комплекса G-белка были впервые идентифицированы в 1980 году, когда был успешно очищен регуляторный компонент аденилатциклазы , в результате чего были получены три полипептида с разной молекулярной массой. [2] Первоначально считалось, что Gα , самая большая субъединица, является основной эффекторной регуляторной субъединицей и что Gβγ в значительной степени отвечает за инактивацию субъединицы Gα и усиление мембранного связывания. [1] Однако позже были обнаружены последующие сигнальные эффекты Gβγ, когда было обнаружено , что очищенный комплекс Gβγ активирует сердечный мускариновый K+-канал . [3] Вскоре после этого было обнаружено, что комплекс G βγ , связанный с G-белком, связанным с рецептором фактора спаривания, в дрожжах инициирует феромонный ответ. [4] Хотя эти гипотезы изначально были противоречивыми, с тех пор было показано, что G βγ напрямую регулирует столько же различных белков-мишеней, сколько и субъединица G α . [1]

Недавно была исследована возможная роль комплекса Gβγ в палочковидных фоторецепторах сетчатки с некоторыми доказательствами поддержания инактивации Gα . Однако эти выводы были сделаны на основе экспериментов in vitro в нефизиологических условиях, а физиологическая роль комплекса Gβγ в зрении до сих пор неясна. Тем не менее, недавние результаты in vivo демонстрируют необходимость комплекса трансдуцина G βγ в функционировании палочек-фоторецепторов в условиях низкой освещенности. [5]

Состав

Субъединица G βγ представляет собой димер, состоящий из двух полипептидов, однако функционально она действует как мономер, поскольку отдельные субъединицы не разделяются, и не было обнаружено, что они функционируют независимо. [6]

Субъединица G β является членом семейства белков β-пропеллеров , которые обычно содержат 4–8 антипараллельных β-листов, расположенных в форме пропеллера. [7] G β содержит 7-лопастной β-пропеллер, каждая лопасть которого расположена вокруг центральной оси и состоит из 4 антипараллельных β-листов . [7] Аминокислотная последовательность содержит 7 повторяющихся мотивов WD, состоящих примерно из 40 аминокислот, каждый из которых высококонсервативен и содержит дипептид Trp-Asp, который и дал повтору свое название.

Субъединица G γ значительно меньше, чем G β , и сама по себе нестабильна, требуя взаимодействия с G β для сворачивания, что объясняет тесную ассоциацию димера. В димере Gβγ субъединица Gγ оборачивается снаружи Gβ , взаимодействуя посредством гидрофобных ассоциаций, и не проявляет третичных взаимодействий сама с собой. N-концевые спиральные домены двух субъединиц образуют друг с другом спиральную спираль , которая обычно простирается от ядра димера. [7] На сегодняшний день у млекопитающих идентифицированы 5 генов β-субъединицы и 11 генов γ-субъединицы. [6] Гены G β имеют очень схожие последовательности, в то время как в генах G γ наблюдаются значительно большие вариации , что указывает на то, что функциональная специфичность димера G βγ может зависеть от типа задействованной субъединицы G γ . [6] Дополнительный структурный интерес представляет открытие так называемой «горячей точки», присутствующей на поверхности димера G βγ ; специфический участок белка, который связывается с разнообразным спектром пептидов и считается фактором, способствующим способности Gβγ взаимодействовать с широким спектром эффекторов. [8] [9]

Синтез и модификация

Синтез субъединиц происходит в цитозоле . Считается, что сворачиванию β-субъединицы способствует шаперон CCT (шаперонин, содержащий полипептид 1 бесхвостого комплекса), который также предотвращает агрегацию свернутых субъединиц. [10] Второй шаперон, PhLP (фосдуцин-подобный белок), связывается с комплексом CCT/G β и фосфорилируется, позволяя CCT диссоциировать и G γ связываться. Наконец, PhLP высвобождается, обнажая сайт связывания Gα , позволяя сформировать последний тример в эндоплазматическом ретикулуме , где он направляется на плазматическую мембрану . [11] Известно, что субъединицы G γ пренилируются (ковалентно модифицируются путем добавления липидных фрагментов) перед добавлением к G β , который сам по себе не модифицирован. Считается, что это пренилирование участвует в управлении взаимодействием субъединицы как с мембранными липидами, так и с другими белками. [12]

Функция

Комплекс Gβγ является важным элементом сигнального каскада GPCR. У него есть два основных состояния, в которых он выполняет разные функции. Когда Gβγ взаимодействует с Gα , он действует как отрицательный регулятор. В форме гетеротримера димер Gβγ увеличивает сродство Gα к GDP , что приводит к тому, что G-белок находится в неактивном состоянии. [13] Чтобы субъединица Gα стала активной, обмен нуклеотидов должен быть индуцирован GPCR. Исследования показали, что именно димер Gβγ демонстрирует специфичность к соответствующему рецептору и что субъединица Gγ фактически усиливает взаимодействие субъединицы Gα с GPCR. [14] [15] GPCR активируется внеклеточным лигандом и впоследствии активирует гетеротример G-белка, вызывая конформационные изменения в субъединице G α . Это вызывает замену GDP на GTP, а также физическую диссоциацию комплексов Gα и Gβγ . [16]

После разделения и Gα, и Gβγ могут свободно участвовать в своих собственных сигнальных путях. G βγ не претерпевает никаких конформационных изменений при диссоциации от G α и действует как сигнальная молекула в виде димера. [17] Было обнаружено, что димер G βγ взаимодействует со многими различными эффекторными молекулами посредством белок-белковых взаимодействий . Различные комбинации подтипов Gβ и Gγ могут влиять на разные эффекторы и работать исключительно или синергично с субъединицей Gα . [1]

Передача сигналов G βγ разнообразна, ингибируя или активируя многие последующие события в зависимости от ее взаимодействия с различными эффекторами. Исследователи обнаружили, что Gβγ регулирует ионные каналы , такие как каналы внутреннего выпрямителя, управляемые G-белком , [3] , а также кальциевые каналы . [18] [9] Было показано, что в РВМС человека комплекс Gβγ активирует фосфорилирование ERK1 /2 . [19] Другим примером передачи сигналов Gβγ является его эффект активации или ингибирования аденилатциклазы, приводящий к внутриклеточному увеличению или уменьшению количества вторичного мессенджера циклического АМФ . [20] Дополнительные примеры передачи сигналов Gβγ см . в таблице. Однако полная степень передачи сигналов Gβγ еще не обнаружена.

Медицинские последствия

Дизайн лекарств

Субъединица Gβγ играет множество ролей в процессах передачи сигналов в клетках, и поэтому исследователи в настоящее время изучают ее потенциал в качестве терапевтической мишени для лечения многих заболеваний . Однако признано, что существует ряд соображений, которые следует учитывать при разработке препарата, нацеленного на субъединицу Gβγ :

  1. Субъединица Gβγ необходима для образования гетеротримерного G-белка посредством его ассоциации с субъединицей Gα, позволяющей G -белкам соединяться с GPCR. Следовательно, любой агент, ингибирующий эффекты передачи сигнала субъединицы G βγ, не должен мешать образованию гетеротримерного G-белка или передаче сигнала субъединицы G α .
  2. Экспрессия Gβγ универсальна практически для всех клеток организма, поэтому любой агент, ингибирующий эту субъединицу, может вызывать многочисленные побочные эффекты .
  3. Малые молекулы-ингибиторы, которые нацелены на связывание Gβγ со специфическими эффекторами и не мешают нормальному циклу G-белка/образованию гетеротримеров, потенциально могут работать в качестве терапевтических агентов при лечении некоторых конкретных заболеваний. [17]

Нацеливание на субъединицу Gβγ при лечении

Было проведено исследование того, как изменение действия субъединиц Gβγ может быть полезно для лечения определенных заболеваний. Передача сигналов Gβγ была исследована на предмет ее роли при различных состояниях, включая сердечную недостаточность , воспаление и лейкемию . [17] [21]

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность может характеризоваться потерей передачи сигналов β-адренергических рецепторов (βAR) в клетках сердца. [22] Когда βAR стимулируется катехоламинами , такими как адреналин и норадреналин , обычно наблюдается увеличение сократимости сердца. Однако при сердечной недостаточности сохраняются и повышаются уровни катехоламинов, что приводит к хронической десенсибилизации рецептора βAR. Это приводит к уменьшению силы сердечных сокращений. Некоторые исследования показывают, что эта хроническая десенсибилизация происходит из-за чрезмерной активации киназы, киназы 2, связанной с G-белком (GRK2), которая фосфорилирует и деактивирует определенные рецепторы, связанные с G-белком. [23] Когда рецептор, связанный с G-белком, активируется, субъединица G βγ рекрутирует GRK2, который затем фосфорилирует и снижает чувствительность GPCR, таких как βAR. [24] Таким образом, предотвращение взаимодействия субъединицы βγ с GRK2 изучалось как потенциальная мишень для повышения сократительной функции сердца. Разработанная молекула GRK2ct представляет собой белковый ингибитор, который ингибирует сигнальные свойства субъединицы G βγ , но не препятствует передаче сигналов альфа-субъединицы. [25] Было показано, что повышенная экспрессия GRK2ct значительно восстанавливает сердечную функцию на мышиных моделях сердечной недостаточности за счет блокирования передачи сигналов субъединицы Gβγ . [26] В другом исследовании биопсию брали у пациентов с сердечной недостаточностью и вызванной вирусом сверхэкспрессией GRK2ct в миоцитах сердца . Другие тесты показали улучшение сократительной функции сердечных клеток за счет ингибирования Gβγ . [27]

Воспаление

Когда определенные GPCR активируются их специфическими хемокинами, G βγ напрямую активирует PI3K γ, который участвует в привлечении нейтрофилов , которые способствуют воспалению. [28] [29] [30] [31] Было обнаружено, что ингибирование PI3Kγ значительно уменьшает воспаление. [28] [29] PI3Kγ является целевой молекулой для предотвращения воспаления, поскольку он является общим сигнальным эффектором многих различных типов хемокинов и рецепторов, участвующих в стимулировании воспаления. [30] [31] Хотя PI3Kγ является предполагаемой мишенью , существуют и другие изоформы PI3 , которые выполняют функции, отличные от PI3Kγ. Поскольку PI3Kγ специфически регулируется Gβγ , в то время как другие изоформы PI3 в значительной степени регулируются другими молекулами, ингибирование передачи сигналов Gβγ могло бы обеспечить желаемую специфичность терапевтического агента, предназначенного для лечения воспаления. [17]

Лейкемия

Было показано, что субъединица G βγ активирует ген фактора обмена гуаниновых нуклеотидов Rho (RhoGef) PLEKHG2 , который активируется в ряде клеточных линий лейкемии и мышиных моделях лейкемии. [32] Считается, что хемотаксис лимфоцитов в результате активации Rac и CDC42 , а также полимеризации актина регулируется Gβγ- активированным RhoGef. Следовательно, препарат, ингибирующий Gβγ , может сыграть роль в лечении лейкемии. [21]

Рекомендации

  1. ^ abcde Clapham DE, Neer EJ (1997). «Бета-гамма-субъединицы G-белка». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 37 : 167–203. doi :10.1146/annurev.pharmtox.37.1.167. ПМИД  9131251.
  2. ^ Нортап Дж.К., Штернвейс ПК, Смигель МД, Шлейфер Л.С., Росс Э.М., Гилман А.Г. (ноябрь 1980 г.). «Очистка регуляторного компонента аденилатциклазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (11): 6516–20. Бибкод : 1980PNAS...77.6516N. дои : 10.1073/pnas.77.11.6516 . JSTOR  9587. PMC 350316 . ПМИД  6935665. 
  3. ^ ab Logothetis DE, Курачи Y, Гальпер Дж, Нир EJ, Клэпхэм DE (1987). «Бета-гамма-субъединицы GTP-связывающих белков активируют мускариновый K+-канал в сердце». Природа . 325 (6102): 321–6. Бибкод : 1987Natur.325..321L. дои : 10.1038/325321a0. PMID  2433589. S2CID  4338529.
  4. ^ Уайтвей М., Хуган Л., Диньяр Д., Томас Д.Ю., Белл Л., Саари Г.К., Грант Ф.Дж., О'Хара П., Маккей В.Л. (февраль 1989 г.). «Гены STE4 и STE18 дрожжей кодируют потенциальные бета- и гамма-субъединицы G-белка, связанного с рецептором фактора спаривания». Клетка . 56 (3): 467–77. дои : 10.1016/0092-8674(89)90249-3. PMID  2536595. S2CID  53298578.
  5. ^ Колесников А.В., Рикимару Л., Хенниг АК, Лукасевич П.Д., Флислер С.Дж., Говардовский В.И., Кефалов В.Ю., Киселев О.Г. (июнь 2011 г.). «Бетагамма-комплекс G-белка имеет решающее значение для эффективного усиления сигнала в зрении». Журнал неврологии . 31 (22): 8067–77. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0174-11.2011. ПМК 3118088 . ПМИД  21632928. 
  6. ^ abc Гуровиц Э.Х., Мельник Дж.М., Чен Ю.Дж., Курос-Мехр Х., Саймон М.И., Шизуя Х. (апрель 2000 г.). «Геномная характеристика генов альфа-, бета- и гамма-субъединиц гетеротримерного G-белка человека». Исследование ДНК . 7 (2): 111–20. дои : 10.1093/dnares/7.2.111 . ПМИД  10819326.
  7. ^ abc Sondek J, Bohm A, Lambright DG, Hamm HE, Sigler PB (январь 1996 г.). «Кристаллическая структура бета-гамма-димера G-белка с разрешением 2,1А». Природа . 379 (6563): 369–74. Бибкод : 1996Natur.379..369S. дои : 10.1038/379369a0. PMID  8552196. S2CID  4321948.
  8. ^ Скотт Дж.К., Хуанг С.Ф., Гангадхар Б.П., Самориски Г.М., Клапп П., Гросс Р.А., Тауссиг Р., Смрчка А.В. (февраль 2001 г.). «Доказательства того, что «горячая точка» межбелкового взаимодействия на субъединицах бетагаммы гетеротримерного G-белка используется для распознавания подкласса эффекторов». Журнал ЭМБО . 20 (4): 767–76. дои : 10.1093/emboj/20.4.767. ПМК 145424 . ПМИД  11179221. 
  9. ^ ab Гулати С., Джин Х., Масухо И., Орбан Т., Кай Ю., Пардон Э., Мартемьянов К.А., Кизер П.Д., Стюарт П.Л., Форд С.П., Стеярт Дж., Пальчевски К. (2018). «Нацеливание на передачу сигналов рецептора, связанного с G-белком, на уровне G-белка с помощью селективного ингибитора нанотел». Природные коммуникации . 9 (1): 1996. Бибкод : 2018NatCo...9.1996G. дои : 10.1038/s41467-018-04432-0. ПМЦ 5959942 . ПМИД  29777099. 
  10. ^ Уэллс, Калифорния, Дингус Дж., Хильдебрандт Дж. Д. (июль 2006 г.). «Роль комплекса шаперонинов CCT/TRiC в сборке бетагамма-димера G-белка». Журнал биологической химии . 281 (29): 20221–32. дои : 10.1074/jbc.M602409200 . ПМИД  16702223.
  11. ^ Луков Г.Л., Бейкер С.М., Лудтке П.Дж., Ху Т., Картер М.Д., Хакетт Р.А., Тулин К.Д., Уиллардсон Б.М. (август 2006 г.). «Механизм сборки субъединиц бетагаммы G-белка с помощью протеинкиназы CK2-фосфорилированного фосдуциноподобного белка и цитозольного комплекса шаперонинов». Журнал биологической химии . 281 (31): 22261–74. дои : 10.1074/jbc.M601590200 . ПМИД  16717095.
  12. ^ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (январь 1995 г.). «Липидные модификации тримерных G-белков». Журнал биологической химии . 270 (2): 503–6. дои : 10.1074/jbc.270.2.503 . ПМИД  7822269.
  13. ^ Брандт Д.Р., Росс Э.М. (январь 1985 г.). «ГТФазная активность стимулирующего ГТФ-связывающего регуляторного белка аденилатциклазы, Gs. Накопление и оборот ферментно-нуклеотидных промежуточных продуктов». Журнал биологической химии . 260 (1): 266–72. дои : 10.1016/S0021-9258(18)89726-5 . ПМИД  2981206.
  14. ^ Im MJ, Holzhöfer A, Böttinger H, Pfeuffer T, Helmreich EJ (январь 1988 г.). «Взаимодействие чистых бета-гамма-субъединиц G-белков с очищенным бета-1-адренорецептором». Письма ФЭБС . 227 (2): 225–9. дои : 10.1016/0014-5793(88)80903-7 . PMID  2828119. S2CID  84523709.
  15. ^ Киселев О, Гаутам Н (ноябрь 1993 г.). «Специфическое взаимодействие с родопсином зависит от типа гамма-субъединицы в G-белке». Журнал биологической химии . 268 (33): 24519–22. дои : 10.1016/S0021-9258(19)74493-7 . ПМИД  8227005.
  16. ^ Дигби Г.Дж., Лобер Р.М., Сетхи П.Р., Ламберт Н.А. (ноябрь 2006 г.). «Некоторые гетеротримеры G-белка физически диссоциируют в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17789–94. Бибкод : 2006PNAS..10317789D. дои : 10.1073/pnas.0607116103 . ПМК 1693825 . ПМИД  17095603. 
  17. ^ abcd Лин Ю, Смрчка А.В. (октябрь 2011 г.). «Понимание молекулярного распознавания субъединицами βγ G-белка на пути к фармакологическому нацеливанию». Молекулярная фармакология . 80 (4): 551–7. дои : 10.1124/моль.111.073072. ПМК 3187535 . ПМИД  21737569. 
  18. ^ Икеда С.Р. (март 1996 г.). «Вольтаж-зависимая модуляция кальциевых каналов N-типа с помощью бета-гамма-субъединиц G-белка». Природа . 380 (6571): 255–8. Бибкод : 1996Natur.380..255I. дои : 10.1038/380255a0. PMID  8637575. S2CID  4325047.
  19. ^ Сароз, Юрий; Хо, Дэн Т.; Гласс, Мишель; Грэм, Юан Скотт; Гримси, Наташа Лилия (19 октября 2019 г.). «Каннабиноидный рецептор 2 (CB 2 ) передает сигналы через G-альфа-ы и индуцирует секрецию цитокинов IL-6 и IL-10 в первичных лейкоцитах человека». ACS Фармакология и трансляционная наука . 2 (6): 414–428. дои : 10.1021/acptsci.9b00049 . ISSN  2575-9108. ПМЦ 7088898 . ПМИД  32259074. 
  20. ^ Тан WJ, Gilman AG (декабрь 1991 г.). «Тип-специфическая регуляция аденилатциклазы бета-гамма-субъединицами G-белка». Наука . 254 (5037): 1500–3. Бибкод : 1991Sci...254.1500T. дои : 10.1126/science.1962211. ПМИД  1962211.
  21. ^ ab Runne C, Chen S (ноябрь 2013 г.). «PLEKHG2 способствует стимулированной гетеротримерным G-белком βγ миграции лимфоцитов посредством активации Rac и Cdc42 и полимеризации актина». Молекулярная и клеточная биология . 33 (21): 4294–307. дои : 10.1128/MCB.00879-13. ПМЦ 3811901 . ПМИД  24001768. 
  22. ^ Бродде О.Э., Мишель MC (декабрь 1999 г.). «Адренергические и мускариновые рецепторы в сердце человека». Фармакологические обзоры . 51 (4): 651–90. ПМИД  10581327.
  23. ^ Хата Дж.А., Кох В.Дж. (август 2003 г.). «Фосфорилирование рецепторов, связанных с G-белком: киназы GPCR при заболеваниях сердца». Молекулярные вмешательства . 3 (5): 264–72. дои : 10.1124/ми.3.5.264. ПМИД  14993440.
  24. ^ Питчер Дж.А., Инглезе Дж., Хиггинс Дж.Б., Арриса Дж.Л., Кейси П.Дж., Ким С., Бенович Дж.Л., Кватра М.М., Кэрон М.Г., Лефковиц Р.Дж. (август 1992 г.). «Роль бета-гамма-субъединиц G-белков в нацеливании киназы бета-адренергического рецептора на мембраносвязанные рецепторы». Наука . 257 (5074): 1264–7. Бибкод : 1992Sci...257.1264P. дои : 10.1126/science.1325672. ПМИД  1325672.
  25. ^ Кох В.Дж., Хоуз Б.Е., Инглезе Дж., Латтрелл Л.М., Лефковиц Р.Дж. (февраль 1994 г.). «Клеточная экспрессия карбоксильного конца киназы рецептора, связанного с G-белком, ослабляет G-бета-гамма-опосредованную передачу сигналов». Журнал биологической химии . 269 ​​(8): 6193–7. дои : 10.1016/S0021-9258(17)37587-7 . ПМИД  8119963.
  26. ^ Рокман Х.А., Чиен К.Р., Чой DJ, Яккарино Дж., Хантер Дж.Дж., Росс Дж., Лефковиц Р.Дж., Кох В.Дж. (июнь 1998 г.). «Экспрессия ингибитора киназы бета-адренергического рецептора 1 предотвращает развитие недостаточности миокарда у мышей с целевыми генами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (12): 7000–5. Бибкод : 1998ПНАС...95.7000Р. дои : 10.1073/pnas.95.12.7000 . ПМК 22717 . ПМИД  9618528. 
  27. ^ Уильямс М.Л., Хата Дж.А., Шредер Дж., Рамперсауд Э., Петрофски Дж., Якой А., Милано Калифорния, Кох В.Дж. (апрель 2004 г.). «Направленное ингибирование киназы бета-адренергических рецепторов (betaARK1) путем переноса генов при повреждении человеческого сердца». Тираж . 109 (13): 1590–3. дои : 10.1161/01.CIR.0000125521.40985.28 . ПМИД  15051637.
  28. ^ Аб Ли З, Цзян Х, Се В, Чжан З, Смрчка А.В., Ву Д (февраль 2000 г.). «Роли PLC-бета2 и -бета3 и PI3Kgamma в передаче сигнала, опосредованной хемоаттрактантами». Наука . 287 (5455): 1046–9. Бибкод : 2000Sci...287.1046L. дои : 10.1126/science.287.5455.1046. ПМИД  10669417.
  29. ^ ab Хирш Э, Катанаев ВЛ, Гарланда С, Аццолино О, Пирола Л, Силенго Л, Соццани С, Мантовани А, Альтруда Ф, Вайманн М.П. (февраль 2000 г.). «Центральная роль связанной с G-белком фосфоинозитид-3-киназы гамма в воспалении». Наука . 287 (5455): 1049–53. Бибкод : 2000Sci...287.1049H. дои : 10.1126/science.287.5455.1049. ПМИД  10669418.
  30. ^ аб Стивенс Л.Р., Эгиноа А., Эрджюмент-Бромаж Х., Луи М., Кук Ф., Коудвелл Дж., Смркка А.С., Телен М., Кадвалладер К., Темпст П., Хокинс П.Т. (апрель 1997 г.). «Чувствительность G-бета-гаммы PI3K зависит от тесно связанного адаптера p101». Клетка . 89 (1): 105–14. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80187-7 . PMID  9094719. S2CID  16852661.
  31. ^ аб Стивенс Л., Смрчка А., Кук Ф.Т., Джексон Т.Р., Стернвейс ПК, Хокинс П.Т. (апрель 1994 г.). «Новая активность фосфоинозитид-3-киназы в клетках миелоидного происхождения активируется бета-гамма-субъединицами G-белка». Клетка . 77 (1): 83–93. дои : 10.1016/0092-8674(94)90237-2. PMID  8156600. S2CID  53255676.
  32. ^ Уэда Х, Нагаэ Р, Кодзава М, Моришита Р, Кимура С, Нагасе Т, Охара О, Ёсида С, Асано Т (январь 2008 г.). «Гетеротримерные бетагамма-субъединицы G-белка стимулируют FLJ00018, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для Rac1 и Cdc42». Журнал биологической химии . 283 (4): 1946–53. дои : 10.1074/jbc.M707037200 . ПМИД  18045877.