stringtranslate.com

Катенин бета-1

Катенин бета-1 , также известный как β-катенин ( бета -катенин), представляет собой белок , который у человека кодируется геном CTNNB1 .

β-катенин — это белок с двойной функцией , участвующий в регуляции и координации межклеточной адгезии и транскрипции генов . У людей белок CTNNB1 кодируется геном CTNNB1 . [ 5] [6] У Drosophila гомологичный белок называется armadillo . β-катенин является субъединицей комплекса белков кадгерина и действует как внутриклеточный преобразователь сигнала в сигнальном пути Wnt . [7] [8] [9] Он является членом семейства белков катенина и гомологичен γ-катенину , также известному как плакоглобину . β-катенин широко экспрессируется во многих тканях. В сердечной мышце β-катенин локализуется в адгезивных соединениях в интеркалированных дисковых структурах, которые имеют решающее значение для электрического и механического соединения между соседними кардиомиоцитами .

Мутации и повышенная экспрессия β-катенина связаны со многими видами рака, включая гепатоцеллюлярную карциному , колоректальную карциному , рак легких , злокачественные опухоли молочной железы , рак яичников и эндометрия . [10] Изменения в локализации и уровнях экспрессии β-катенина связаны с различными формами заболеваний сердца , включая дилатационную кардиомиопатию . β-катенин регулируется и разрушается комплексом разрушения бета-катенина и, в частности, белком аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), кодируемым геном APC , подавляющим опухоль . Следовательно, генетическая мутация гена APC также тесно связана с раком, и, в частности, колоректальным раком, возникающим в результате семейного аденоматозного полипоза (FAP).

Открытие

β-катенин был первоначально обнаружен в начале 1990-х годов как компонент комплекса адгезии клеток млекопитающих : белок, отвечающий за цитоплазматическое закрепление кадгеринов . [11] Но очень скоро стало ясно, что белок Drosophila armadillo , участвующий в опосредовании морфогенных эффектов Wingless/Wnt , гомологичен β-катенину млекопитающих не только по структуре, но и по функции. [12] Таким образом, β-катенин стал одним из первых примеров подработки : белок, выполняющий более одной радикально отличающейся клеточной функции.

Структура

Структура белка

Ядро β-катенина состоит из нескольких очень характерных повторов , каждый длиной приблизительно 40 аминокислот. Называемые повторами броненосца , все эти элементы складываются вместе в один жесткий белковый домен удлиненной формы — домен броненосца (ARM). Средний повтор броненосца состоит из трех альфа-спиралей . Первый повтор β-катенина (около N-конца) немного отличается от других — поскольку он имеет удлиненную спираль с изгибом, образованную слиянием спиралей 1 и 2. [13] Из-за сложной формы отдельных повторов весь домен ARM не является прямым стержнем: он обладает небольшой кривизной, так что образуется внешняя (выпуклая) и внутренняя (вогнутая) поверхность. Эта внутренняя поверхность служит местом связывания лиганда для различных партнеров взаимодействия доменов ARM.

Упрощенная структура β-катенина.

Сегменты N-концевой и дальний C-концевой части домена ARM сами по себе не принимают никакой структуры в растворе. Тем не менее, эти внутренне неупорядоченные области играют решающую роль в функции β-катенина. N-концевая неупорядоченная область содержит консервативный короткий линейный мотив, ответственный за связывание TrCP1 (также известной как β-TrCP) E3 убиквитинлигазы – но только когда она фосфорилирована . Таким образом, деградация β-катенина опосредуется этим N-концевым сегментом. С другой стороны, C-концевая область является сильным трансактиватором при рекрутировании на ДНК . Этот сегмент не полностью неупорядочен: часть C-концевого расширения образует стабильную спираль , которая упаковывается против домена ARM, но может также вовлекать отдельных партнеров по связыванию. [14] Этот небольшой структурный элемент (HelixC) закрывает C-концевой конец домена ARM, защищая его гидрофобные остатки. HelixC не является необходимым для β-катенина для функционирования в межклеточной адгезии. С другой стороны, он необходим для сигнализации Wnt: возможно, для привлечения различных коактиваторов, таких как 14-3-3zeta. [15] Однако его точные партнеры среди общих транскрипционных комплексов все еще не полностью изучены, и они, вероятно, включают тканеспецифичных игроков. [16] Примечательно, что C-концевой сегмент β-катенина может имитировать эффекты всего пути Wnt , если его искусственно слить с доменом связывания ДНК фактора транскрипции LEF1 . [17]

Плакоглобин (также называемый γ-катенином) имеет поразительно похожую архитектуру с β-катенином. Не только их домены ARM похожи друг на друга как по архитектуре, так и по способности связывать лиганд, но и N-концевой мотив связывания β-TrCP также сохраняется в плакоглобине, что подразумевает общее происхождение и общую регуляцию с β-катенином. [18] Однако плакоглобин является очень слабым трансактиватором при связывании с ДНК — это, вероятно, вызвано расхождением их C-концевых последовательностей (плакоглобин, по-видимому, не имеет трансактиваторных мотивов и, таким образом, ингибирует целевые гены пути Wnt вместо того, чтобы активировать их). [19]

Партнеры, привязывающиеся к домену armadillo

Партнеры, конкурирующие за основной сайт связывания на домене ARM β-катенина. Вспомогательный сайт связывания не показан.

Как было описано выше, домен ARM β-катенина действует как платформа, с которой могут связываться определенные линейные мотивы. Расположенные в структурно разнообразных партнерах, мотивы связывания β-катенина, как правило, сами по себе неупорядочены и обычно принимают жесткую структуру при взаимодействии с доменом ARM, как это видно для коротких линейных мотивов . Однако мотивы, взаимодействующие с β-катенином, также имеют ряд специфических характеристик. Во-первых, они могут достигать или даже превосходить длину в 30 аминокислот и контактировать с доменом ARM на чрезмерно большой площади поверхности. Еще одной необычной особенностью этих мотивов является их часто высокая степень фосфорилирования . Такие события фосфорилирования Ser / Thr значительно усиливают связывание многих мотивов, связывающих β-катенин, с доменом ARM. [20]

Структура β-катенина в комплексе с доменом связывания катенина транскрипционного трансактивационного партнера TCF обеспечила начальную структурную дорожную карту того, сколько партнеров связывания β-катенина могут образовывать взаимодействия. [21] Эта структура продемонстрировала, как в противном случае неупорядоченный N-конец TCF адаптировал то, что казалось жесткой конформацией, с мотивом связывания, охватывающим множество повторов бета-катенина. Были определены относительно сильно заряженные «горячие точки» взаимодействия (предсказано и позже подтверждено, что они будут сохранены для взаимодействия β-катенина/E-кадгерина), а также гидрофобные области, считающиеся важными в общем режиме связывания и в качестве потенциальных терапевтических малых молекулярных ингибиторов против определенных форм рака. Кроме того, последующие исследования продемонстрировали еще одну специфическую характеристику — пластичность в связывании N-конца TCF с бета-катенином. [22] [23]

Аналогично мы находим знакомый нам E-кадгерин , цитоплазматический хвост которого контактирует с доменом ARM тем же каноническим образом. [24] Белок каркаса аксин (два близкородственных паралога, аксин 1 и аксин 2 ) содержит аналогичный мотив взаимодействия на своем длинном, неупорядоченном среднем сегменте. [25] Хотя одна молекула аксина содержит только один мотив рекрутирования β-катенина, его партнер белок аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC) содержит 11 таких мотивов в тандемном расположении на протомер, таким образом, способный взаимодействовать с несколькими молекулами β-катенина одновременно. [26] Поскольку поверхность домена ARM обычно может вмещать только один пептидный мотив в любой момент времени, все эти белки конкурируют за один и тот же клеточный пул молекул β-катенина. Эта конкуренция является ключом к пониманию того, как работает сигнальный путь Wnt .

Однако этот «главный» сайт связывания на домене ARM β-катенина ни в коем случае не единственный. Первые спирали домена ARM образуют дополнительный, специальный карман белок-белкового взаимодействия: он может вмещать образующий спираль линейный мотив, обнаруженный в коактиваторе BCL9 (или близкородственном BCL9L ) – важном белке, участвующем в передаче сигналов Wnt. [27] Хотя точные детали гораздо менее ясны, похоже, что тот же сайт используется альфа-катенином, когда β-катенин локализуется в адгезионных соединениях. [28] Поскольку этот карман отличается от «главного» сайта связывания домена ARM, нет никакой конкуренции между альфа-катенином и E-кадгерином или между TCF1 и BCL9, соответственно. [29] С другой стороны, BCL9 и BCL9L должны конкурировать с α-катенином, чтобы получить доступ к молекулам β-катенина. [30]

Функция

Регуляция деградации посредством фосфорилирования

Клеточный уровень β-катенина в основном контролируется его убиквитинированием и протеосомной деградацией . Убиквитинлигаза E3 TrCP1 (также известная как β-TrCP) может распознавать β-катенин в качестве субстрата через короткий линейный мотив на неупорядоченном N-конце. Однако этот мотив (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) β-катенина должен быть фосфорилирован по двум серинам , чтобы иметь возможность связывать β-TrCP. Фосфорилирование мотива выполняется гликогенсинтазой киназой 3 альфа и бета (GSK3α и GSK3β). GSK3 являются конститутивно активными ферментами, участвующими в нескольких важных регуляторных процессах. Однако есть одно требование: субстраты GSK3 должны быть предварительно фосфорилированы четырьмя аминокислотами ниже по течению (C-концевыми) от фактического целевого сайта. Таким образом, для его активности также требуется «праймирующая киназа». В случае β-катенина наиболее важной праймирующей киназой является казеинкиназа I (CKI). После того, как субстрат, богатый серином-треонином, был «праймирован», GSK3 может «пройти» по нему от C-конца к N-концу, фосфорилируя каждый 4-й остаток серина или треонина подряд. Этот процесс также приведет к двойному фосфорилированию вышеупомянутого мотива распознавания β-TrCP.

Комплекс разрушения бета-катенина

Для того, чтобы GSK3 была высокоэффективной киназой на субстрате, предварительного фосфорилирования недостаточно. Есть еще одно дополнительное требование: подобно митоген -активируемым протеинкиназам (MAPK), субстраты должны связываться с этим ферментом через мотивы стыковки с высоким сродством . β-катенин не содержит таких мотивов, но есть специальный белок: аксин . Более того, его мотив стыковки GSK3 непосредственно примыкает к мотиву связывания β-катенина. [25] Таким образом, аксин действует как настоящий белок-каркас , сводя фермент (GSK3) с его субстратом (β-катенином) в тесную физическую близость.

Упрощенная структура комплекса разрушения β-катенина. Обратите внимание на высокую долю внутренне неупорядоченных сегментов в белках аксин и APC.

Но даже аксин не действует в одиночку. Через свой домен N-терминального регулятора сигнализации G-белка (RGS) он привлекает белок аденоматозного полипоза палочки (APC). APC похож на огромную «рождественскую елку»: с множеством мотивов связывания β-катенина (одна молекула APC обладает 11 такими мотивами [26] ), он может собирать столько молекул β-катенина, сколько возможно. [31] APC может взаимодействовать с несколькими молекулами аксина одновременно, поскольку у него есть три мотива SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) для связывания доменов RGS , обнаруженных в аксин . Кроме того, аксин также имеет потенциал олигомеризации через свой домен C-терминального DIX. Результатом является огромная мультимерная белковая сборка, предназначенная для фосфорилирования β-катенина. Этот комплекс обычно называют комплексом разрушения бета-катенина , хотя он отличается от протеосомного аппарата, фактически ответственного за деградацию β-катенина. [32] Он только помечает молекулы β-катенина для последующего разрушения.

Сигнализация Wnt и регуляция разрушения

В покоящихся клетках молекулы аксина олигомеризуются друг с другом через свои С-концевые домены DIX, которые имеют два интерфейса связывания. Таким образом, они могут строить линейные олигомеры или даже полимеры внутри цитоплазмы клеток. Домены DIX уникальны: единственные другие белки, которые, как известно, имеют домен DIX, — это Dishevelled и DIXDC1 . (Единственный белок Dsh дрозофилы соответствует трем паралогичным генам, Dvl1 , Dvl2 и Dvl3 у млекопитающих .) Dsh ассоциируется с цитоплазматическими областями рецепторов Frizzled с помощью своих доменов PDZ и DEP . Когда молекула Wnt связывается с Frizzled , она вызывает малоизвестный каскад событий, которые приводят к обнажению домена DIX disevelled и созданию идеального сайта связывания для axin . Затем axin титруется от его олигомерных сборок — комплекса разрушения β-катенина — с помощью Dsh . [33] После связывания с рецепторным комплексом аксин станет некомпетентным для связывания β-катенина и активности GSK3. Важно отметить, что цитоплазматические сегменты белков LRP5 и LRP6 , ассоциированных с Frizzled , содержат псевдосубстратные последовательности GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), соответствующим образом «заряженные» (предварительно фосфорилированные) CKI , как если бы это был настоящий субстрат GSK3. Эти ложные целевые сайты значительно ингибируют активность GSK3 конкурентным образом. [34] Таким образом, связанный с рецептором аксин отменит опосредование фосфорилирования β-катенина. Поскольку β-катенин больше не отмечен для разрушения, но продолжает вырабатываться, его концентрация увеличится. Как только уровни β-катенина поднимутся достаточно высоко, чтобы насытить все сайты связывания в цитоплазме, он также переместится в ядро. При задействовании факторов транскрипции LEF1 , TCF1 , TCF2 или TCF3 , β-катенин заставляет их отсоединить своих предыдущих партнеров: белки Граучо. В отличие от Граучо , которые привлекают репрессоры транскрипции (например, метилтрансферазы гистонов-лизинов ), β-катенин будет связывать активаторы транскрипции , включая целевые гены.

Роль в межклеточной адгезии

Подработка β-катенина.

Комплексы клеточной адгезии необходимы для формирования сложных тканей животных. β-катенин является частью белкового комплекса , который образует адгезионные соединения . [35] Эти комплексы клеточной адгезии необходимы для создания и поддержания слоев и барьеров эпителиальных клеток . Как компонент комплекса, β-катенин может регулировать рост клеток и адгезию между клетками. Он также может отвечать за передачу сигнала контактного торможения, который заставляет клетки прекращать деление после завершения формирования эпителиального слоя. [36] Комплекс E-кадгерин – β-катенин – α-катенин слабо связан с актиновыми нитями . Адгезивные соединения требуют значительной динамики белков для связывания с актиновым цитоскелетом, [35] тем самым обеспечивая механотрансдукцию . [37] [38]

Важным компонентом адгезионных соединений являются белки кадгерина. Кадгерины образуют структуры межклеточного соединения, известные как адгезионные соединения, а также десмосомы . Кадгерины способны к гомофильным взаимодействиям через свои внеклеточные домены повторов кадгерина, зависимым от Ca2+ образом; это может удерживать соседние эпителиальные клетки вместе. Находясь в адгезионном соединении, кадгерины привлекают молекулы β-катенина на свои внутриклеточные области [ необходимо разъяснение ] . β-катенин, в свою очередь, ассоциируется с другим высокодинамичным белком , α-катенином , который напрямую связывается с актиновыми филаментами. [39] Это возможно, поскольку α-катенин и кадгерины связываются с β-катенином в разных местах. [40] Таким образом, комплекс β-катенин – α-катенин может физически образовывать мост между кадгеринами и актиновым цитоскелетом . [41] Организация комплекса кадгерин-катенин дополнительно регулируется посредством фосфорилирования и эндоцитоза его компонентов. [ необходима цитата ]

Роли в развитии

β-катенин играет центральную роль в управлении несколькими процессами развития, поскольку он может напрямую связывать факторы транскрипции и регулироваться диффундирующим внеклеточным веществом: Wnt. Он действует на ранние эмбрионы, чтобы индуцировать целые области тела, а также отдельные клетки на более поздних стадиях развития. Он также регулирует физиологические процессы регенерации.

Раннее эмбриональное формирование

Сигнализация Wnt и экспрессия генов, зависящих от β-катенина, играют решающую роль в формировании различных областей тела у раннего эмбриона. Экспериментально модифицированные эмбрионы, которые не экспрессируют этот белок, не смогут развить мезодерму и инициировать гаструляцию . [42] Спецификация энтомезодермы ранних эмбрионов также включает активацию транскрипционной активности, зависящей от β-катенина, первыми морфогенетическими движениями эмбриогенеза, через процессы механотрансдукции. Эта особенность, общая для позвоночных и членистоногих билатерий, а также для книдарий, была предложена как эволюционно унаследованная от ее возможного участия в спецификации энтомезодермы первых метазоа. [43] [44] [45]

На стадиях бластулы и гаструлы пути Wnt , а также BMP и FGF будут индуцировать формирование переднезадней оси, регулировать точное расположение первичной полоски (гаструляция и формирование мезодермы), а также процесс нейруляции (развитие центральной нервной системы). [46]

В ооцитах Xenopus β-катенин изначально одинаково локализован во всех областях яйца, но он подвергается убиквитинированию и деградации комплексом разрушения β-катенина. Оплодотворение яйца вызывает поворот внешних кортикальных слоев, перемещая кластеры белков Frizzled и Dsh ближе к экваториальной области. β-катенин будет обогащаться локально под влиянием сигнального пути Wnt в клетках, которые наследуют эту часть цитоплазмы. В конечном итоге он переместится в ядро, чтобы связать TCF3 , чтобы активировать несколько генов, которые индуцируют характеристики дорсальных клеток. [47] Эта сигнализация приводит к образованию области клеток, известной как серый полумесяц, которая является классическим организатором эмбрионального развития. Если эта область хирургическим путем удалена из эмбриона, гаструляция вообще не происходит. β-катенин также играет решающую роль в индукции губы бластопора , которая, в свою очередь, инициирует гаструляцию. [48] ​​Ингибирование трансляции GSK-3 инъекцией антисмысловой мРНК может привести к образованию второго бластопора и избыточной оси тела. Похожий эффект может возникнуть в результате сверхэкспрессии β-катенина. [49]

Асимметричное деление клеток

β-катенин также участвует в регуляции клеточных судеб посредством асимметричного деления клеток в модельном организме C. elegans . Подобно ооцитам Xenopus , это по сути является результатом неравного распределения Dsh , Frizzled , axin и APC в цитоплазме материнской клетки. [50]

Обновление стволовых клеток

Одним из важнейших результатов сигнализации Wnt и повышенного уровня β-катенина в определенных типах клеток является поддержание плюрипотентности . [46] Скорость стволовых клеток в толстой кишке, например, обеспечивается таким накоплением β-катенина, которое может стимулироваться путем Wnt. [51] Высокочастотные перистальтические механические напряжения толстой кишки также участвуют в зависимом от β-катенина поддержании гомеостатических уровней стволовых клеток толстой кишки через процессы механотрансдукции. Эта особенность патологически усиливается в сторону опухолеобразующей гиперпролиферации в здоровых клетках, сжатых давлением из-за генетически измененных гиперпролиферативных опухолевых клеток. [52]

В других типах клеток и на других стадиях развития β-катенин может способствовать дифференцировке , особенно в направлении мезодермальных клеточных линий.

Эпителиально-мезенхимальный переход

β-катенин также действует как морфоген на более поздних стадиях эмбрионального развития. Вместе с TGF-β важная роль β-катенина заключается в том, чтобы вызывать морфогенные изменения в эпителиальных клетках. Он побуждает их отказываться от плотной адгезии и принимать более подвижный и слабо связанный мезенхимальный фенотип. Во время этого процесса эпителиальные клетки теряют экспрессию белков, таких как E-кадгерин , Zonula occludens 1 (ZO1) и цитокератин . В то же время они включают экспрессию виментина , альфа-актина гладких мышц (ACTA2) и фибробласт-специфического белка 1 (FSP1). Они также продуцируют компоненты внеклеточного матрикса, такие как коллаген I типа и фибронектин . Аберрантная активация пути Wnt была вовлечена в патологические процессы, такие как фиброз и рак. [53] В развитии сердечной мышцы β-катенин выполняет двухфазную роль. Первоначально активация Wnt/β-катенина необходима для включения мезенхимальных клеток в сердечную линию; однако на более поздних стадиях развития требуется снижение уровня β-катенина. [54] [55] [42]

Участие в физиологии сердца

В сердечной мышце β-катенин образует комплекс с N-кадгерином в адгезивных соединениях внутри вставочных дисковых структур, которые отвечают за электрическое и механическое соединение соседних сердечных клеток. Исследования на модели желудочковых кардиомиоцитов взрослых крыс показали, что появление и распределение β-катенина регулируется пространственно-временно во время повторной дифференцировки этих клеток в культуре. В частности, β-катенин является частью отдельного комплекса с N-кадгерином и альфа-катенином , который в изобилии присутствует в адгезивных соединениях на ранних стадиях после изоляции кардиомиоцитов для реформирования межклеточных контактов. [56] Было показано, что β-катенин образует комплекс с эмерином в кардиомиоцитах в адгезивных соединениях внутри вставочных дисков; и это взаимодействие зависит от наличия участков фосфорилирования GSK 3-бета на β-катенине. Выключение эмерина значительно изменило локализацию β-катенина и общую архитектуру вставочного диска, что напоминало фенотип дилатационной кардиомиопатии . [57]

В животных моделях сердечных заболеваний были раскрыты функции β-катенина. В модели аортального стеноза и гипертрофии левого желудочка у морских свинок было показано, что β-катенин изменяет субклеточную локализацию с вставочных дисков на цитозоль , несмотря на отсутствие изменений в общем клеточном содержании β-катенина. Винкулин показал аналогичный профиль изменений. N-кадгерин не показал никаких изменений, и не было никакой компенсаторной регуляции плакоглобина в вставочных дисках в отсутствие β-катенина. [58] В модели кардиомиопатии и сердечной недостаточности у хомяков межклеточные адгезии были нерегулярными и дезорганизованными, а уровни экспрессии адгезивных соединений/вставочных дисков и ядерных пулов β-катенина были снижены. [59] Эти данные предполагают, что потеря β-катенина может играть роль в пораженных вставочных дисках, которые связаны с гипертрофией сердечной мышцы и сердечной недостаточностью. В крысиной модели инфаркта миокарда аденовирусный перенос гена нефосфорилируемого , конститутивно активного β-катенина уменьшил размер ИМ, активировал клеточный цикл и снизил количество апоптоза в кардиомиоцитах и ​​сердечных миофибробластах . Это открытие согласуется с повышенной экспрессией белков, способствующих выживанию, сурвивина и Bcl-2 , и фактора роста эндотелия сосудов, одновременно способствуя дифференциации сердечных фибробластов в миофибробласты. Эти открытия предполагают, что β-катенин может способствовать регенерации и процессу заживления после инфаркта миокарда. [60] В модели спонтанно -гипертензивной сердечной недостаточности у крыс исследователи обнаружили перемещение β-катенина из вставочного диска/ сарколеммы в ядро , о чем свидетельствует снижение экспрессии β-катенина во фракции мембранного белка и увеличение ядерной фракции. Кроме того, они обнаружили ослабление связи между гликогенсинтазой киназой-3β и β-катенином, что может указывать на измененную стабильность белка. В целом, результаты показывают, что усиленная ядерная локализация β-катенина может быть важна для прогрессирования сердечной гипертрофии . [61]

Что касается механистической роли β-катенина в гипертрофии сердца, исследования трансгенных мышей показали несколько противоречивые результаты относительно того, является ли повышение регуляции β-катенина полезным или вредным. [62] [63] [64] Недавнее исследование с использованием условно нокаутированной мыши, у которой либо вообще отсутствовал β-катенин, либо экспрессировалась неразлагаемая форма β-катенина в кардиомиоцитах, примирило потенциальную причину этих несоответствий. По-видимому, существует строгий контроль над субклеточной локализацией β-катенина в сердечной мышце. У мышей, у которых отсутствовал β-катенин, не было явного фенотипа в миокарде левого желудочка ; однако у мышей, у которых наблюдалась стабилизированная форма β-катенина, развилась дилатационная кардиомиопатия , что позволяет предположить, что временная регуляция β-катенина механизмами деградации белка имеет решающее значение для нормального функционирования β-катенина в сердечных клетках. [65] В мышиной модели, содержащей нокаут десмосомального белка, плакоглобина, вовлеченного в аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка , стабилизация β-катенина также была усилена, предположительно, чтобы компенсировать потерю его гомолога плакоглобина. Эти изменения были согласованы с активацией Akt и ингибированием гликогенсинтазы киназы 3β , что еще раз указывает на то, что аномальная стабилизация β-катенина может быть связана с развитием кардиомиопатии. [66] Дальнейшие исследования с использованием двойного нокаута плакоглобина и β-катенина показали, что двойной нокаут развивал кардиомиопатию, фиброз и аритмии , приводящие к внезапной сердечной смерти . Архитектура вставочного диска была серьезно нарушена, а щелевые соединения, резидентные в коннексине 43, были заметно уменьшены. Измерения электрокардиограммы зафиксировали спонтанные летальные желудочковые аритмии у двойных трансгенных животных, что позволяет предположить, что два катенина — β-катенин и плакоглобин — имеют решающее значение и необходимы для механоэлектрического сопряжения в кардиомиоцитах. [67]

Клиническое значение

Роль в депрессии

Согласно исследованию, проведенному в Медицинской школе Икана в Маунт-Синай и опубликованному 12 ноября 2014 года в журнале Nature, способность мозга конкретного человека эффективно справляться со стрессом и, следовательно, его восприимчивость к депрессии зависит от β-катенина в мозге каждого человека . [68] Более высокая сигнализация β-катенина увеличивает поведенческую гибкость, тогда как дефектная сигнализация β-катенина приводит к депрессии и снижению управления стрессом. [68]

Роль в сердечных заболеваниях

Измененные профили экспрессии β-катенина были связаны с дилатационной кардиомиопатией у людей. Повышение экспрессии β-катенина обычно наблюдалось у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. [69] В конкретном исследовании у пациентов с терминальной стадией дилатационной кардиомиопатии были выявлены почти удвоенные уровни мРНК и белка эстрогенового рецептора альфа (ER-альфа) , а взаимодействие ER-альфа/бета-катенина, присутствующее в интеркалированных дисках контрольных, не больных человеческих сердец, было утрачено, что предполагает, что утрата этого взаимодействия в интеркалированном диске может играть роль в прогрессировании сердечной недостаточности. [70] Вместе с белками BCL9 и PYGO β-катенин координирует различные аспекты развития сердца, а мутации в Bcl9 или Pygo в модельных организмах, таких как мышь и данио-рерио, вызывают фенотипы, которые очень похожи на врожденные пороки сердца у человека . [71]

Участие в раке

Регуляция уровня β-катенина и рак.

β-катенин является протоонкогеном . Мутации этого гена обычно встречаются при различных видах рака: при первичной гепатоцеллюлярной карциноме , колоректальном раке , карциноме яичников , раке молочной железы , раке легких и глиобластоме . Было подсчитано, что примерно в 10% всех образцов тканей, секвенированных при всех видах рака, обнаружены мутации в гене CTNNB1. [72] Большинство этих мутаций группируются на крошечной области N-концевого сегмента β-катенина: мотиве связывания β-TrCP. Мутации потери функции этого мотива по сути делают невозможным убиквитинирование и деградацию β-катенина. Это заставит β-катенин транслоцироваться в ядро ​​без какого-либо внешнего стимула и непрерывно управлять транскрипцией его целевых генов. Повышенные уровни ядерного β-катенина также были отмечены при базальноклеточной карциноме (БКК), [73] плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ), раке предстательной железы (РПЖ), [74] пиломатриксоме (ПТР) [75] и медуллобластоме (МБ) [76]. Эти наблюдения могут указывать на мутацию в гене β-катенина, а могут и не указывать на нее: другие компоненты пути Wnt также могут быть неисправными.

Иммуногистохимия β-катенина в солидной псевдопапиллярной опухоли , окрашивание ядер в 98% таких случаев. [77] Цитоплазма также окрашивается в этом случае.
Иммуногистохимия на β-катенин в лейомиоме матки , которая отрицательна, поскольку окрашивается только цитоплазма, но не ядра клеток. Это последовательный вывод, который помогает отличить такие опухоли от β-катенин-положительных веретеноклеточных опухолей. [78]
Аналогично, отрицательное ядерное окрашивание наблюдается примерно в 95% желудочно-кишечных стромальных опухолей . [79] .

Похожие мутации также часто наблюдаются в мотивах рекрутирования β-катенина APC . Наследственные мутации потери функции APC вызывают состояние, известное как семейный аденоматозный полипоз . У пораженных людей развиваются сотни полипов в толстом кишечнике. Большинство из этих полипов доброкачественные по своей природе, но они могут со временем трансформироваться в смертельный рак . Соматические мутации APC при колоректальном раке также не редкость. [80] β-катенин и APC входят в число ключевых генов (вместе с другими, такими как K-Ras и SMAD4 ), участвующих в развитии колоректального рака. Потенциал β-катенина изменять ранее эпителиальный фенотип пораженных клеток на инвазивный, мезенхимоподобный тип вносит большой вклад в образование метастазов.

В качестве терапевтической цели

Из-за его участия в развитии рака ингибирование β-катенина продолжает привлекать значительное внимание. Но нацеливание на сайт связывания на его домене armadillo не является самой простой задачей из-за его обширной и относительно плоской поверхности. Однако для эффективного ингибирования достаточно связывания с меньшими «горячими точками» этой поверхности. Таким образом, «сшитый» спиральный пептид, полученный из естественного мотива связывания β-катенина, обнаруженного в LEF1, был достаточен для полного ингибирования транскрипции, зависимой от β-катенина. Недавно также было разработано несколько низкомолекулярных соединений для нацеливания на ту же самую, сильно положительно заряженную область домена ARM (CGP049090, PKF118-310, PKF115-584 и ZTM000990). Кроме того, на уровни β-катенина также можно влиять, нацеливая восходящие компоненты пути Wnt, а также комплекс разрушения β-катенина. [81] Дополнительный карман связывания N-конца также важен для активации целевого гена Wnt (необходим для рекрутирования BCL9). Этот участок домена ARM может быть фармакологически нацелен , например, карнозовой кислотой . [82] Этот «вспомогательный» участок является еще одной привлекательной целью для разработки лекарств. [83] Несмотря на интенсивные доклинические исследования, ингибиторы β-катенина пока не доступны в качестве терапевтических средств. Однако его функцию можно дополнительно изучить с помощью нокдауна siRNA на основе независимой проверки. [84] Другой терапевтический подход к снижению ядерного накопления β-катенина заключается в ингибировании галектина-3. [85] Ингибитор галектина-3 GR-MD-02 в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с одобренной FDA дозой ипилимумаба у пациентов с запущенной меланомой. [86] Белки BCL9 и BCL9L были предложены в качестве терапевтических мишеней для колоректального рака, который представляет собой гиперактивированную сигнальную систему Wnt, поскольку их удаление не нарушает нормальный гомеостаз, но сильно влияет на поведение метастазов . [87]

Роль в фетальном алкогольном синдроме

Дестабилизация β-катенина этанолом является одним из двух известных путей, посредством которых воздействие алкоголя вызывает фетальный алкогольный синдром (другой — дефицит фолиевой кислоты, вызванный этанолом). Этанол приводит к дестабилизации β-катенина через путь, зависимый от G-белка, где активированная фосфолипаза Cβ гидролизует фосфатидилинозитол-(4,5)-бисфосфат до диацилглицерина и инозитол-(1,4,5)-трифосфата. Растворимый инозитол-(1,4,5)-трифосфат запускает высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума. Это внезапное увеличение цитоплазматического кальция активирует Ca2+/кальмодулин-зависимую протеинкиназу (CaMKII). Активированный CaMKII дестабилизирует β-катенин через плохо изученный механизм, но который, вероятно, включает фосфорилирование β-катенина CaMKII. Программа транскрипции β-катенина (которая необходима для нормального развития клеток нервного гребня) таким образом подавляется, что приводит к преждевременному апоптозу клеток нервного гребня (гибели клеток). [88]

Взаимодействия

Было показано, что β-катенин взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000168036 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000006932 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kraus C, Liehr T, Hülsken J, Behrens J, Birchmeier W, Grzeschik KH, Ballhausen WG (сентябрь 1994 г.). «Локализация гена бета-катенина человека (CTNNB1) в 3p21: область, вовлеченная в развитие опухоли». Genomics . 23 (1): 272–274. doi :10.1006/geno.1994.1493. PMID  7829088.
  6. ^ MacDonald BT, Tamai K, He X (июль 2009 г.). «Сигнализация Wnt/бета-катенина: компоненты, механизмы и заболевания». Developmental Cell . 17 (1): 9–26. doi :10.1016/j.devcel.2009.06.016. PMC 2861485. PMID  19619488 . 
  7. ^ Пейфер М., Раускольб С., Уильямс М., Ригглман Б., Вишаус Э. (апрель 1991 г.). «Ген сегментной полярности броненосца взаимодействует с сигнальным путем бескрылого как при эмбриональном, так и при взрослом формировании паттерна». Развитие . 111 (4): 1029–1043. doi :10.1242/dev.111.4.1029. PMID  1879348.
  8. ^ Noordermeer J, Klingensmith J, Perrimon N, Nusse R (январь 1994). "dishevelled и armadillo действуют в сигнальном пути wingless у Drosophila". Nature . 367 (6458): 80–83. Bibcode :1994Natur.367...80N. doi :10.1038/367080a0. PMID  7906389. S2CID  4275610.
  9. ^ Пейфер М., Берг С., Рейнольдс АБ. (март 1994 г.). «Повторяющийся аминокислотный мотив, общий для белков с различными клеточными ролями». Cell . 76 (5): 789–791. doi :10.1016/0092-8674(94)90353-0. PMID  7907279. S2CID  26528190.
  10. ^ Morin PJ (декабрь 1999 г.). "Сигнализация бета-катенина и рак". BioEssays . 21 (12): 1021–1030. doi :10.1002/(SICI)1521-1878(199912)22:1<1021::AID-BIES6>3.0.CO;2-P. PMID  10580987. S2CID  86240312.
  11. ^ McCrea PD, Turck CW, Gumbiner B (ноябрь 1991 г.). «Гомолог белка броненосца у дрозофилы (плакоглобина), связанный с E-кадгерином». Science . 254 (5036): 1359–1361. Bibcode :1991Sci...254.1359M. doi :10.1126/science.1962194. PMID  1962194.
  12. ^ Кемлер Р. (сентябрь 1993 г.). «От кадгеринов к катенинам: цитоплазматические взаимодействия белков и регуляция клеточной адгезии». Тенденции в генетике . 9 (9): 317–321. doi :10.1016/0168-9525(93)90250-l. PMID  8236461.
  13. ^ Gottardi CJ, Peifer M (март 2008). «Конечные области бета-катенина становятся видны». Структура . 16 (3): 336–338. doi :10.1016/j.str.2008.02.005. PMC 2329800. PMID  18334207 . 
  14. ^ Xing Y, Takemaru K, Liu J, Berndt JD, Zheng JJ, Moon RT, Xu W (март 2008). "Кристаллическая структура полноразмерного бета-катенина". Structure . 16 (3): 478–487. doi :10.1016/j.str.2007.12.021. PMC 4267759 . PMID  18334222. 
  15. ^ Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H и др. (апрель 2007 г.). «Фосфорилирование бета-катенина с помощью AKT способствует транскрипционной активности бета-катенина». Журнал биологической химии . 282 (15): 11221–11229. doi : 10.1074/jbc.M611871200 . PMC 1850976. PMID  17287208 . 
  16. ^ Söderholm S, Cantù C (май 2021 г.). «Транскрипция, зависящая от WNT/β-катенина: тканеспецифический бизнес». WIREs Mechanisms of Disease . 13 (3): e1511. doi : 10.1002/wsbm.1511 . PMC 9285942. PMID  33085215 . 
  17. ^ Vleminckx K, Kemler R, Hecht A (март 1999). "C-концевой трансактивационный домен бета-катенина необходим и достаточен для сигнализации комплексом LEF-1/бета-катенин в Xenopus laevis". Механизмы развития . 81 (1–2): 65–74. doi : 10.1016/s0925-4773(98)00225-1 . PMID  10330485. S2CID  15086656.
  18. ^ Sadot E, Simcha I, Iwai K, Ciechanover A, Geiger B, Ben-Ze'ev A (апрель 2000 г.). «Дифференциальное взаимодействие плакоглобина и β-катенина с системой убиквитин-протеасома». Oncogene . 19 (16): 1992–2001. doi :10.1038/sj.onc.1203519. PMID  10803460. S2CID  2872966.
  19. ^ Актари З, Пасдар М (2012). «Плакоглобин: роль в опухолеобразовании и метастазах». Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 189521. doi : 10.1155/2012/189521 . PMC 3312339. PMID  22481945. 
  20. ^ Xu W, Kimelman D (октябрь 2007 г.). «Механистические идеи из структурных исследований β-катенина и его партнеров по связыванию». Journal of Cell Science . 120 (Pt 19): 3337–3344. doi :10.1242/jcs.013771. PMID  17881495. S2CID  25294495.
  21. ^ Graham TA, Weaver C, Mao F, Kimelman D, Xu W (декабрь 2000 г.). «Кристаллическая структура комплекса бета-катенин/Tcf». Cell . 103 (6): 885–896. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00192-6 . PMID  11136974. S2CID  16865193.
  22. ^ Graham TA, Ferkey DM, Mao F, Kimelman D, Xu W (декабрь 2001 г.). «Tcf4 может специфически распознавать бета-катенин, используя альтернативные конформации». Nature Structural Biology . 8 (12): 1048–1052. doi :10.1038/nsb718. PMID  11713475. S2CID  33878077.
  23. ^ Poy F, Lepourcelet M, Shivdasani RA, Eck MJ (декабрь 2001 г.). «Структура комплекса человеческого Tcf4-бета-катенина». Nature Structural Biology . 8 (12): 1053–1057. doi :10.1038/nsb720. PMID  11713476. S2CID  24798619.
  24. ^ ab Huber AH, Weis WI (май 2001). «Структура комплекса бета-катенин/E-кадгерин и молекулярная основа распознавания различных лигандов бета-катенином». Cell . 105 (3): 391–402. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00330-0 . PMID  11348595. S2CID  364223.
  25. ^ ab Xing Y, Clements WK, Kimelman D, Xu W (ноябрь 2003 г.). «Кристаллическая структура комплекса бета-катенин/аксин предполагает механизм комплекса разрушения бета-катенина». Genes & Development . 17 (22): 2753–2764. doi :10.1101/gad.1142603. PMC 280624 . PMID  14600025. 
  26. ^ ab Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (август 2011 г.). «Нарушение порядка: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухолей APC приводят к раку?». Molecular Cancer . 10 (1): 101. doi : 10.1186/1476-4598-10-101 . PMC 3170638. PMID  21859464 . 
  27. ^ Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S и др. (апрель 2002 г.). «Wnt/wingless signaling require BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear beta-catenin-TCF complex». Cell . 109 (1): 47–60. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00679-7 . PMID  11955446. S2CID  16720801.
  28. ^ Pokutta S, Weis WI (март 2000). «Структура димеризации и области связывания бета-катенина с альфа-катенином». Molecular Cell . 5 (3): 533–543. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80447-5 . PMID  10882138.
  29. ^ Sampietro J, Dahlberg CL, Cho US, Hinds TR, Kimelman D, Xu W (октябрь 2006 г.). «Кристаллическая структура комплекса бета-катенин/BCL9/Tcf4». Molecular Cell . 24 (2): 293–300. doi : 10.1016/j.molcel.2006.09.001 . PMID  17052462.
  30. ^ Brembeck FH, Schwarz-Romond T, Bakkers J, Wilhelm S, Hammerschmidt M, Birchmeier W (сентябрь 2004 г.). «Важная роль BCL9-2 в переключении между адгезивными и транскрипционными функциями бета-катенина». Genes & Development . 18 (18): 2225–2230. doi :10.1101/gad.317604. PMC 517514 . PMID  15371335. 
  31. ^ Liu J, Xing Y, Hinds TR, Zheng J, Xu W (июнь 2006 г.). «Третий 20-аминокислотный повтор — самый прочный сайт связывания APC с бета-катенином». Журнал молекулярной биологии . 360 (1): 133–144. doi :10.1016/j.jmb.2006.04.064. PMID  16753179.
  32. ^ Kimelman D, Xu W (декабрь 2006 г.). «комплекс разрушения бета-катенина: идеи и вопросы с точки зрения структурной перспективы». Oncogene . 25 (57): 7482–7491. doi :10.1038/sj.onc.1210055. PMID  17143292. S2CID  20529520.
  33. ^ Fiedler M, Mendoza-Topaz C, Rutherford TJ, Mieszczanek J, Bienz M (февраль 2011 г.). «Растрепанный взаимодействует с интерфейсом полимеризации домена DIX Axin, вмешиваясь в его функцию в подавлении β-катенина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (5): 1937–1942. Bibcode : 2011PNAS..108.1937F. doi : 10.1073 /pnas.1017063108 . PMC 3033301. PMID  21245303. 
  34. ^ Metcalfe C, Bienz M (ноябрь 2011 г.). «Ингибирование GSK3 сигнализацией Wnt — две контрастные модели». Journal of Cell Science . 124 (Pt 21): 3537–3544. doi : 10.1242/jcs.091991 . PMID  22083140.
  35. ^ ab Brembeck FH, Rosário M, Birchmeier W (февраль 2006 г.). «Балансировка клеточной адгезии и сигнализации Wnt, ключевая роль бета-катенина». Current Opinion in Genetics & Development . 16 (1): 51–59. doi :10.1016/j.gde.2005.12.007. PMID  16377174.
  36. ^ "Ген Энтреза: катенин (кадгерин-ассоциированный белок)".
  37. ^ Bush M, Alhanshali BM, Qian S, Stanley CB, Heller WT, Matsui T и др. (октябрь 2019 г.). «Ансамбль гибких конформаций лежит в основе механотрансдукции комплексом адгезии кадгерин-катенин». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (43): 21545–21555. Bibcode : 2019PNAS..11621545B. doi : 10.1073 /pnas.1911489116 . PMC 6815173. PMID  31591245. 
  38. ^ Репер Дж.К., Митроссилис Д., Стирнеманн Г., Вахарте Ф., Брито И., Фернандес-Санчес М.Э. и др. (июль 2018 г.). «Основной сайт связывания β-катенина/Е-кадгерина является первичным молекулярным механотрансдуктором дифференцировки in vivo». электронная жизнь . 7 . дои : 10.7554/eLife.33381 . ПМК 6053302 . ПМИД  30024850. 
  39. ^ Farago B, Nicholl ID, Wang S, Cheng X, Callaway DJ, Bu Z (март 2021 г.). «Активированное наномасштабное движение актин-связывающего домена в комплексе катенин-кадгерин, выявленное с помощью нейтронной спиновой эхо-спектроскопии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (13): e2025012118. Bibcode : 2021PNAS..11825012F. doi : 10.1073/pnas.2025012118 . PMC 8020631. PMID  33753508 . 
  40. ^ Nelson WJ (апрель 2008 г.). «Регуляция межклеточной адгезии комплексом кадгерин-катенин». Труды биохимического общества . 36 (ч. 2): 149–155. doi :10.1042/BST0360149. PMC 3368607. PMID  18363555 . 
  41. ^ Bienz M (январь 2005 г.). "бета-катенин: стержень между клеточной адгезией и сигнализацией Wnt". Current Biology . 15 (2): R64–R67. Bibcode :2005CBio...15..R64B. doi : 10.1016/j.cub.2004.12.058 . PMID  15668160. S2CID  12352182.
  42. ^ ab Haegel H, Larue L, Ohsugi M, Fedorov L, Herrenknecht K, Kemler R (ноябрь 1995 г.). «Отсутствие бета-катенина влияет на развитие мышей при гаструляции». Development . 121 (11): 3529–3537. doi :10.1242/dev.121.11.3529. PMID  8582267.
  43. ^ Farge E (2003). «Механическая индукция скручивания в передней кишке/стомодеальном зачатке дрозофилы». Current Biology . 13 (16): 1365–1377. Bibcode : 2003CBio...13.1365F. doi : 10.1016/s0960-9822(03)00576-1 . PMID  1293230.
  44. ^ Brunet T, Bouclet A, Ahmadi P, Mitrossilis D, Driquez B, Brunet AC и др. (2013). "Эволюционное сохранение ранней спецификации мезодермы с помощью механотрансдукции у Bilateria". Nature Communications . 4 : 2821. Bibcode : 2013NatCo ...4.2821B. doi : 10.1038/ncomms3821. PMC 3868206. PMID  24281726. 
  45. ^ Nguyen NM, Merle T, Broders-Bondon F, Brunet AC, Battistella A, Land EB и др. (2022). «Механо-биохимическая морская стимуляция инверсии, гаструляции и спецификации эндомезодермы у многоклеточных эукариот». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 10 : 992371. doi : 10.3389/fcell.2022.992371 . PMC 9754125. PMID  36531949. 
  46. ^ ab Sokol SY (октябрь 2011 г.). «Поддержание плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток с помощью сигнализации Wnt». Development . 138 (20): 4341–4350. doi :10.1242/dev.066209. PMC 3177306 . PMID  21903672. 
  47. ^ Schneider S, Steinbeisser H, Warga RM, Hausen P (июль 1996 г.). «Транслокация бета-катенина в ядра разграничивает дорсальные центры у эмбрионов лягушек и рыб». Механизмы развития . 57 (2): 191–198. doi : 10.1016/0925-4773(96)00546-1 . PMID  8843396. S2CID  12694740.
  48. ^ Larabell CA, Torres M, Rowning BA, Yost C, Miller JR, Wu M и др. (март 1997 г.). «Создание дорсовентральной оси у эмбрионов Xenopus предвосхищается ранними асимметриями в β-катенине, которые модулируются сигнальным путем Wnt». Журнал клеточной биологии . 136 (5): 1123–1136. doi :10.1083/jcb.136.5.1123. PMC 2132470. PMID  9060476 . 
  49. ^ Келли ГМ, Эрезийлмаз ДФ, Мун РТ (октябрь 1995 г.). «Индукция вторичной эмбриональной оси у данио-рерио происходит после сверхэкспрессии бета-катенина». Механизмы развития . 53 (2): 261–273. doi : 10.1016/0925-4773(95)00442-4 . PMID  8562427. S2CID  14885037.
  50. ^ Sawa H (2012). "Глава 3: Контроль полярности клеток и асимметричное деление у C. elegans ". В Yang Y (ред.). Планарная полярность клеток во время развития . Текущие темы в биологии развития. Том 101. С. 55–76. doi :10.1016/B978-0-12-394592-1.00003-X. ISBN 978-0-12-394592-1. PMID  23140625.
  51. ^ Barker N, van Es JH, Kuipers J, Kujala P, van den Born M, Cozijnsen M и др. (октябрь 2007 г.). «Идентификация стволовых клеток в тонком и толстом кишечнике по гену-маркеру Lgr5». Nature . 449 (7165): 1003–1007. Bibcode :2007Natur.449.1003B. doi :10.1038/nature06196. PMID  17934449. S2CID  4349637.
  52. ^ Нгуен Хо-Булдуарес TH, Солье К, Замфиров Л, Бродерс-Бондон Ф, Митроссилис Д, Бермео С и др. (февраль 2022 г.). «Механическая индукция стволовых клеток толстой кишки, опосредованная киназой Ret давлением роста опухоли, стимулирует прогрессирование рака in vivo». Communications Biology . 5 (1): 137. doi :10.1038/s42003-022-03079-4. PMC 8854631 . PMID  35177769. 
  53. ^ Tian X, Liu Z, Niu B, Zhang J, Tan TK, Lee SR и др. (2011). «Комплекс E-кадгерин/β-катенин и эпителиальный барьер». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2011 : 567305. doi : 10.1155/2011/567305 . PMC 3191826. PMID  22007144 . 
  54. ^ Зелараян Л., Герке К., Бергманн М.В. (сентябрь 2007 г.). «Роль бета-катенина в ремоделировании сердца у взрослых». Cell Cycle . 6 (17): 2120–2126. doi : 10.4161/cc.6.17.4632 . PMID  17786052.
  55. ^ Lickert H, Kutsch S, Kanzler B, Tamai Y, Taketo MM, Kemler R (август 2002 г.). «Формирование множественных сердец у мышей после удаления бета-катенина в эмбриональной эндодерме». Developmental Cell . 3 (2): 171–181. doi : 10.1016/s1534-5807(02)00206-x . PMID  12194849.
  56. ^ ab Hertig CM, Butz S, Koch S, Eppenberger-Eberhardt M, Kemler R, Eppenberger HM (январь 1996 г.). "N-кадгерин в кардиомиоцитах взрослых крыс в культуре. II. Пространственно-временное появление белков, участвующих в межклеточном контакте и коммуникации. Формирование двух различных комплексов N-кадгерин/катенин". Journal of Cell Science . 109 (1): 11–20. doi :10.1242/jcs.109.1.11. PMID  8834786.
  57. ^ Wheeler MA, Warley A, Roberts RG, Ehler E, Ellis JA (март 2010 г.). «Идентификация комплекса эмерин-бета-катенин в сердце, важного для архитектуры вставочного диска и локализации бета-катенина». Cellular and Molecular Life Sciences . 67 (5): 781–796. doi :10.1007/s00018-009-0219-8. PMC 11115513 . PMID  19997769. S2CID  27205170. 
  58. ^ Wang X, Gerdes AM (февраль 1999). «Хроническая перегрузка давлением сердечной гипертрофии и недостаточность у морских свинок: III. Ремоделирование интеркалированного диска». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 31 (2): 333–343. doi :10.1006/jmcc.1998.0886. PMID  10093046.
  59. ^ Yoshida M, Ohkusa T, Nakashima T, Takanari H, Yano M, Takemura G и др. (октябрь 2011 г.). «Изменения в адгезионном соединении предшествуют ремоделированию щелевого соединения во время развития сердечной недостаточности у хомяков с кардиомиопатией». Cardiovascular Research . 92 (1): 95–105. doi : 10.1093/cvr/cvr182 . PMID  21693625.
  60. ^ Hahn JY, Cho HJ, Bae JW, Yuk HS, Kim KI, Park KW и др. (октябрь 2006 г.). «Сверхэкспрессия бета-катенина уменьшает размер инфаркта миокарда посредством дифференциального воздействия на кардиомиоциты и сердечные фибробласты». Журнал биологической химии . 281 (41): 30979–30989. doi : 10.1074/jbc.M603916200 . PMID  16920707.
  61. ^ Zheng Q, Chen P, Xu Z, Li F, Yi XP (октябрь 2013 г.). «Экспрессия и перераспределение β-катенина в сердечных миоцитах левого желудочка спонтанно гипертензивной крысы». Журнал молекулярной гистологии . 44 (5): 565–573. doi :10.1007/s10735-013-9507-6. PMID  23591738. S2CID  18997718.
  62. ^ Baurand A, Zelarayan L, Betney R, Gehrke C, Dunger S, Noack C, et al. (Май 2007). «Понижение уровня бета-катенина необходимо для адаптивного ремоделирования сердца». Circulation Research . 100 (9): 1353–1362. doi : 10.1161/01.RES.0000266605.63681.5a . PMID  17413044.
  63. ^ Chen X, Shevtsov SP, Hsich E, Cui L, Haq S, Aronovitz M и др. (июнь 2006 г.). «Сигнальный путь бета-катенина/фактора Т-клеток/фактора усиления лимфоцитов необходим для нормальной и вызванной стрессом гипертрофии сердца». Молекулярная и клеточная биология . 26 (12): 4462–4473. doi :10.1128/MCB.02157-05. PMC 1489123. PMID  16738313 . 
  64. ^ Haq S, Michael A, Andreucci M, Bhattacharya K, Dotto P, Walters B, et al. (апрель 2003 г.). «Стабилизация бета-катенина с помощью Wnt-независимого механизма регулирует рост кардиомиоцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (8): 4610–4615. Bibcode : 2003PNAS..100.4610H. doi : 10.1073/pnas.0835895100 . PMC 153603. PMID  12668767 . 
  65. ^ Hirschy A, Croquelois A, Perriard E, Schoenauer R, Agarkova I, Hoerstrup SP и др. (сентябрь 2010 г.). «Стабилизированный бета-катенин в постнатальном желудочковом миокарде приводит к дилатационной кардиомиопатии и преждевременной смерти» (PDF) . Basic Research in Cardiology . 105 (5): 597–608. doi :10.1007/s00395-010-0101-8. PMID  20376467. S2CID  21789076.
  66. ^ Li J, Swope D, Raess N, Cheng L, Muller EJ, Radice GL (март 2011 г.). «Ограниченная сердечной тканью делеция плакоглобина приводит к прогрессирующей кардиомиопатии и активации сигнализации {бета}-катенина». Молекулярная и клеточная биология . 31 (6): 1134–1144. doi :10.1128/MCB.01025-10. PMC 3067899. PMID  21245375 . 
  67. ^ Swope D, Cheng L, Gao E, Li J, Radice GL (март 2012 г.). «Потеря кадгерин-связывающих белков β-катенина и плакоглобина в сердце приводит к ремоделированию щелевых контактов и аритмогенезу». Молекулярная и клеточная биология . 32 (6): 1056–1067. doi :10.1128/MCB.06188-11. PMC 3295003. PMID  22252313 . 
  68. ^ аб Диас С., Фэн Дж., Сунь Х., Шао Нью-Йорк, Мазей-Робисон М.С., Дамес-Верно Д. и др. (декабрь 2014 г.). «β-катенин опосредует устойчивость к стрессу посредством регуляции Dicer1 / микроРНК». Природа . 516 (7529): 51–55. Бибкод : 2014Natur.516...51D. дои : 10.1038/nature13976. ПМЦ 4257892 . ПМИД  25383518. 
  69. ^ Perriard JC, Hirschy A, Ehler E (январь 2003 г.). «Дилятированная кардиомиопатия: заболевание вставочного диска?». Trends in Cardiovascular Medicine . 13 (1): 30–38. doi :10.1016/s1050-1738(02)00209-8. PMID  12554098.
  70. ^ ab Mahmoodzadeh S, Eder S, Nordmeyer J, Ehler E, Huber O, Martus P и др. (май 2006 г.). «Повышение регуляции и перераспределение рецептора эстрогена альфа при сердечной недостаточности у человека». FASEB Journal . 20 (7): 926–934. doi : 10.1096/fj.05-5148com . PMID  16675850. S2CID  2246390.
  71. ^ Cantù C, Felker A, Zimmerli D, Prummel KD, Cabello EM, Chiavacci E и др. (ноябрь 2018 г.). «Мутации в генах Bcl9 и Pygo вызывают врожденные пороки сердца из-за тканеспецифического нарушения сигнализации Wnt/β-катенина». Genes & Development . 32 (21–22): 1443–1458. doi : 10.1101/gad.315531.118 . PMC 6217730 . PMID  30366904. 
  72. ^ Forbes SA, Bindal N, Bamford S, Cole C, Kok CY, Beare D и др. (январь 2011 г.). «COSMIC: добыча полных геномов рака в каталоге соматических мутаций при раке». Nucleic Acids Research . 39 (выпуск базы данных): D945–D950. doi :10.1093/nar/gkq929. PMC 3013785. PMID  20952405 . 
  73. ^ Saldanha G, Ghura V, Potter L, Fletcher A (июль 2004 г.). «Ядерный бета-катенин в базальноклеточной карциноме коррелирует с повышенной пролиферацией». Британский журнал дерматологии . 151 (1): 157–164. doi :10.1111/j.1365-2133.2004.06048.x. PMID  15270885. S2CID  31114274.
  74. ^ Kypta RM, Waxman J (август 2012 г.). «Сигнализация Wnt/β-catenin при раке простаты». Nature Reviews. Urology . 9 (8): 418–428. doi :10.1038/nrurol.2012.116. PMID  22710668. S2CID  22945223.
  75. ^ Hassanein AM, Glanz SM, Kessler HP, Eskin TA, Liu C (ноябрь 2003 г.). «бета-катенин аберрантно экспрессируется в опухолях, экспрессирующих теневые клетки. Пиломатриксома, краниофарингиома и кальцифицирующая одонтогенная киста». American Journal of Clinical Pathology . 120 (5): 732–736. doi : 10.1309/EALEG7LD6W7167PX . PMID  14608900.
  76. ^ Ellison DW, Onilude OE, Lindsey JC, Lusher ME, Weston CL, Taylor RE и др. (ноябрь 2005 г.). «Статус бета-катенина предсказывает благоприятный исход при медуллобластоме у детей: Комитет по опухолям головного мозга Группы по изучению детского рака Соединенного Королевства». Журнал клинической онкологии . 23 (31): 7951–7957. doi :10.1200/JCO.2005.01.5479. PMID  16258095.
  77. ^ Пуджа Навале, д-р медицины, Омид Савари, д-р медицины, Джозеф Ф. Томашевски-младший, д-р медицины, Моника Вьяс, д-р медицины "Твердая псевдопапиллярная опухоль". Очерки патологии .{{cite web}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)Последнее обновление автора: 4 марта 2022 г.
  78. ^ El Sabeh M, Saha SK, Afrin S, Islam MS, Borahay MA (2021). «Сигнальный путь Wnt/β-catenin в лейомиоме матки: роль в биологии опухоли и возможности нацеливания». Mol Cell Biochem . 476 (9): 3513–3536. doi :10.1007/s11010-021-04174-6. PMC 9235413. PMID  33999334 . {{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  79. ^ Карлсон Дж. В., Флетчер К. Д. (2007). «Иммуногистохимия бета-катенина в дифференциальной диагностике поражений веретенообразных клеток: анализ серии и обзор литературы». Гистопатология . 51 (4): 509–14. doi :10.1111/j.1365-2559.2007.02794.x. PMID  17711447.
  80. ^ Кобаяши М., Хонма Т., Мацуда Ю., Сузуки Ю., Нарисава Р., Аджиока Ю., Асакура Х. (май 2000 г.). «Ядерная транслокация бета-катенина при колоректальном раке». Британский журнал рака . 82 (10): 1689–1693. дои : 10.1054/bjoc.1999.1112. ПМК 2374509 . ПМИД  10817505. 
  81. ^ Воронков А., Краусс С. (2013). «Сигнализация Wnt/бета-катенина и малые молекулярные ингибиторы». Current Pharmaceutical Design . 19 (4): 634–664. doi :10.2174/1381612811306040634. PMC 3529405. PMID  23016862 . 
  82. ^ de la Roche M, Rutherford TJ, Gupta D, Veprinsev DB, Saxty B, Freund SM, Bienz M (февраль 2012 г.). «Внутренне лабильная α-спираль, примыкающая к сайту связывания BCL9 β-катенина, необходима для его ингибирования карнозной кислотой». Nature Communications . 3 (2): 680. Bibcode :2012NatCo...3..680D. doi :10.1038/ncomms1680. PMC 3293410 . PMID  22353711. 
  83. ^ Такада К., Чжу Д., Бёрд Г.Х., Сухдео К., Чжао Дж.Дж., Мани М. и др. (август 2012 г.). «Направленное разрушение комплекса BCL9/β-катенин ингибирует онкогенную передачу сигналов Wnt». Наука трансляционной медицины . 4 (148): 148ра117. doi : 10.1126/scitranslmed.3003808. ПМК 3631420 . ПМИД  22914623. 
  84. ↑ Мункачи Г, Штупински З, Герман П, Бан Б, Пенцвалто З, Сарвас Н, Дьерфи Б (сентябрь 2016 г.). «Проверка эффективности подавления РНКи с использованием данных генного массива показывает 18,5% частоты неудач в 429 независимых экспериментах». Молекулярная терапия. Нуклеиновые кислоты . 5 (9): е366. дои : 10.1038/mtna.2016.66. ПМК 5056990 . ПМИД  27673562. 
  85. ^ Cao Z, Hao Z, Xin M, Yu L, Wang L, Zhang Y и др. (декабрь 2018 г.). «Эндогенный и экзогенный галектин-3 способствует адгезии опухолевых клеток с низкой экспрессией MUC1 к HUVEC посредством повышения регуляции N-кадгерина и CD44». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 98 (12): 1642–1656. doi : 10.1038/s41374-018-0119-3 . PMID  30171204. S2CID  52139917.
  86. ^ Номер клинического исследования NCT02117362 для «Ингибитор галектина (GR-MD-02) и ипилимумаб у пациентов с метастатической меланомой» на ClinicalTrials.gov
  87. ^ Moor AE, Anderle P, Cantù C, Rodriguez P, Wiedemann N, Baruthio F и др. (декабрь 2015 г.). «Сигнализация BCL9/9L-β-catenin связана с плохим исходом при колоректальном раке». eBioMedicine . 2 (12): 1932–1943. doi :10.1016/j.ebiom.2015.10.030. PMC 4703711 . PMID  26844272. 
  88. ^ Flentke GR, Garic A, Amberger E, Hernandez M, Smith SM (июль 2011 г.). «Кальциевая репрессия β-катенина и его транскрипционная сигнализация опосредуют гибель клеток нервного гребня в птичьей модели фетального алкогольного синдрома». Исследования врожденных дефектов. Часть A, Клиническая и молекулярная тератология . 91 (7): 591–602. doi :10.1002/bdra.20833. PMC 4827605. PMID  21630427 . 
  89. ^ Su LK, Vogelstein B, Kinzler KW (декабрь 1993 г.). «Связь белка-супрессора опухолей APC с катенинами». Science . 262 (5140): 1734–1737. Bibcode :1993Sci...262.1734S. doi :10.1126/science.8259519. PMID  8259519.
  90. ^ abcd Куцерова Д, Слонцова Е, Тугачкова З, Войтехова М, Совова В (декабрь 2001 г.). «Экспрессия и взаимодействие различных катенинов в клетках колоректальной карциномы». Международный журнал молекулярной медицины . 8 (6): 695–698. дои : 10.3892/ijmm.8.6.695. ПМИД  11712088.
  91. ^ Tickenbrock L, Kössmeier K, Rehmann H, Herrmann C, Müller O (март 2003 г.). «Различия между взаимодействием бета-катенина с нефосфорилированными и одиночно имитированными фосфорилированными повторами 20-аминокислотных остатков белка APC». Журнал молекулярной биологии . 327 (2): 359–367. doi :10.1016/S0022-2836(03)00144-X. PMID  12628243.
  92. ^ ab Davies G, Jiang WG, Mason MD (апрель 2001 г.). «Взаимодействие между бета-катенином, GSK3beta и APC после межклеточной диссоциации, индуцированной мотогеном, и их участие в путях передачи сигнала при раке простаты». International Journal of Oncology . 18 (4): 843–847. doi :10.3892/ijo.18.4.843. PMID  11251183.
  93. ^ Ryo A, Nakamura M, Wulf G, Liou YC, Lu KP (сентябрь 2001 г.). «Pin1 регулирует оборот и субклеточную локализацию бета-катенина, ингибируя его взаимодействие с APC». Nature Cell Biology . 3 (9): 793–801. doi :10.1038/ncb0901-793. PMID  11533658. S2CID  664553.
  94. ^ Homma MK, Li D, Krebs EG, Yuasa Y, Homma Y (апрель 2002 г.). «Связь и регуляция активности казеинкиназы 2 белком аденоматозного полипоза кишечной палочки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (9): 5959–5964. Bibcode : 2002PNAS...99.5959K. doi : 10.1073/pnas.092143199 . PMC 122884. PMID  11972058 . 
  95. ^ Satoh K, Yanai H, Senda T, Kohu K, Nakamura T, Okumura N и др. (июнь 1997 г.). «DAP-1, новый белок, который взаимодействует с доменами hDLG и PSD-95, подобными гуанилаткиназе». Genes to Cells . 2 (6): 415–424. doi : 10.1046/j.1365-2443.1997.1310329.x . PMID  9286858. S2CID  8934092.
  96. ^ Eklof Spink K, Fridman SG, Weis WI (ноябрь 2001 г.). «Молекулярные механизмы распознавания бета-катенина аденоматозным полипозом толстой кишки, выявленные структурой комплекса APC-бета-катенин». The EMBO Journal . 20 (22): 6203–6212. doi :10.1093/emboj/20.22.6203. PMC 125720 . PMID  11707392. 
  97. ^ Nakamura T, Hamada F, Ishidate T, Anai K, Kawahara K, Toyoshima K, Akiyama T (июнь 1998 г.). «Axin, ингибитор сигнального пути Wnt, взаимодействует с бета-катенином, GSK-3beta и APC и снижает уровень бета-катенина». Genes to Cells . 3 (6): 395–403. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x . PMID  9734785. S2CID  10875463.
  98. ^ Hocevar BA, Mou F, Rennolds JL, Morris SM, Cooper JA, Howe PH (июнь 2003 г.). «Регулирование сигнального пути Wnt с помощью disabled-2 (Dab2)». The EMBO Journal . 22 (12): 3084–3094. doi :10.1093/emboj/cdg286. PMC 162138. PMID  12805222 . 
  99. ^ Yang F, Li X, Sharma M, Sasaki CY, Longo DL, Lim B, Sun Z (март 2002 г.). «Связывание бета-катенина с сигнальным путем андрогенов». Журнал биологической химии . 277 (13): 11336–11344. doi : 10.1074/jbc.M111962200 . PMID  11792709.
  100. ^ Masiello D, Chen SY, Xu Y, Verhoeven MC, Choi E, Hollenberg AN, Balk SP (октябрь 2004 г.). «Набор бета-катенина дикими или мутантными андрогенными рецепторами коррелирует с лиганд-стимулированным ростом клеток рака простаты». Молекулярная эндокринология . 18 (10): 2388–2401. doi : 10.1210/me.2003-0436 . PMID  15256534.
  101. ^ Song LN, Coghlan M, Gelmann EP (январь 2004 г.). «Антиандрогенные эффекты мифепристона на коактиваторные и корепрессорные взаимодействия с андрогеновыми рецепторами». Молекулярная эндокринология . 18 (1): 70–85. doi : 10.1210/me.2003-0189 . PMID  14593076.
  102. ^ Амир АЛ, Баруа М, Макнайт НК, Ченг С, Юань Х, Балк СП (август 2003 г.). «Прямое бета-катенин-независимое взаимодействие между рецептором андрогена и фактором Т-клеток 4». Журнал биологической химии . 278 (33): 30828–30834. doi : 10.1074/jbc.M301208200 . PMID  12799378.
  103. ^ ab Mulholland DJ, Read JT, Rennie PS, Cox ME, Nelson CC (август 2003 г.). «Функциональная локализация и конкуренция между рецептором андрогена и фактором Т-клеток за ядерный бета-катенин: средство ингибирования сигнальной оси Tcf». Oncogene . 22 (36): 5602–5613. doi :10.1038/sj.onc.1206802. PMID  12944908. S2CID  9301471.
  104. ^ Pawlowski JE, Ertel JR, Allen MP, Xu M, Butler C, Wilson EM, Wierman ME (июнь 2002 г.). «Взаимодействие лигандированного андрогенового рецептора с бета-катенином: ядерная колокализация и модуляция транскрипционной активности в нейрональных клетках». Журнал биологической химии . 277 (23): 20702–20710. doi : 10.1074/jbc.M200545200 . PMID  11916967.
  105. ^ Takemaru K, Yamaguchi S, Lee YS, Zhang Y, Carthew RW, Moon RT (апрель 2003 г.). «Chibby, ядерный бета-катенин-ассоциированный антагонист пути Wnt/Wingless». Nature . 422 (6934): 905–909. Bibcode :2003Natur.422..905T. doi :10.1038/nature01570. PMID  12712206. S2CID  4418716.
  106. ^ Davies G, Jiang WG, Mason MD (апрель 2001 г.). «HGF/SF изменяет взаимодействие между его рецептором c-Met и комплексом E-кадгерин/катенин в клетках рака простаты». Международный журнал молекулярной медицины . 7 (4): 385–388. doi :10.3892/ijmm.7.4.385. PMID  11254878.
  107. ^ ab Oyama T, Kanai Y, Ochiai A, Akimoto S, Oda T, Yanagihara K и др. (декабрь 1994 г.). «Усеченный бета-катенин нарушает взаимодействие между E-кадгерином и альфа-катенином: причина потери межклеточной адгезии в линиях раковых клеток человека». Cancer Research . 54 (23): 6282–6287. PMID  7954478.
  108. ^ Hazan RB, Kang L, Roe S, Borgen PI, Rimm DL (декабрь 1997 г.). «Винкулин связан с комплексом адгезии E-кадгерина». Журнал биологической химии . 272 ​​(51): 32448–32453. doi : 10.1074/jbc.272.51.32448 . PMID  9405455.
  109. ^ Kinch MS, Clark GJ, Der CJ, Burridge K (июль 1995 г.). «Фосфорилирование тирозина регулирует адгезию ras-трансформированного эпителия молочной железы». Журнал клеточной биологии . 130 (2): 461–471. doi :10.1083/jcb.130.2.461. PMC 2199929. PMID  7542250 . 
  110. ^ Jiang MC, Liao CF, Tai CC (июнь 2002 г.). «CAS/CSE 1 стимулирует E-кадрин-зависимую клеточную полярность в эпителиальных клетках толстой кишки человека HT-29». Biochemical and Biophysical Research Communications . 294 (4): 900–905. doi :10.1016/S0006-291X(02)00551-X. PMID  12061792.
  111. ^ abcd Hazan RB, Norton L (апрель 1998). «Рецептор эпидермального фактора роста модулирует взаимодействие E-кадгерина с актиновым цитоскелетом». Журнал биологической химии . 273 (15): 9078–9084. doi : 10.1074/jbc.273.15.9078 . PMID  9535896.
  112. ^ abc Bonvini P, An WG, Rosolen A, Nguyen P, Trepel J, Garcia de Herreros A, et al. (февраль 2001 г.). «Гелданамицин отменяет ассоциацию ErbB2 с протеасомо-резистентным бета-катенином в клетках меланомы, увеличивает ассоциацию бета-катенина с E-кадгерином и снижает транскрипцию, чувствительную к бета-катенину». Cancer Research . 61 (4): 1671–1677. PMID  11245482.
  113. ^ ab Li Y, Bharti A, Chen D, Gong J, Kufe D (декабрь 1998 г.). «Взаимодействие гликогенсинтазы киназы 3бета с антигеном, ассоциированным с карциномой DF3/MUC1, и бета-катенином». Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 7216–7224. doi : 10.1128/mcb.18.12.7216. PMC 109303. PMID  9819408. 
  114. ^ Wendeler MW, Praus M, Jung R, Hecking M, Metzig C, Gessner R (апрель 2004 г.). «Ksp-кадгерин — функциональная молекула межклеточной адгезии, связанная с LI-кадгерином». Experimental Cell Research . 294 (2): 345–355. doi :10.1016/j.yexcr.2003.11.022. PMID  15023525.
  115. ^ ab Shibata T, Chuma M, Kokubu A, Sakamoto M, Hirohashi S (июль 2003 г.). "EBP50, белок, ассоциированный с бета-катенином, усиливает сигнализацию Wnt и сверхэкспрессируется при гепатоцеллюлярной карциноме". Гепатология . 38 (1): 178–186. doi : 10.1053/jhep.2003.50270 . PMID  12830000. S2CID  10325091.
  116. ^ аб Пьедра Дж., Миравет С., Кастаньо Дж., Палмер Х.Г., Хейстеркамп Н., Гарсиа де Эррерос А., Дуньяк М. (апрель 2003 г.). «Связанные с катенином тирозинкиназы Fer и Fyn регулируют фосфорилирование бета-катенина Tyr-142 и взаимодействие бета-катенин-альфа-катенин». Молекулярная и клеточная биология . 23 (7): 2287–2297. дои : 10.1128/MCB.23.7.2287-2297.2003. ПМК 150740 . ПМИД  12640114. 
  117. ^ Kang JS, Feinleib JL, Knox S, Ketteringham MA, Krauss RS (апрель 2003 г.). «Промиогенные члены семейств Ig и кадгерина ассоциируются для позитивной регуляции дифференциации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 3989–3994. Bibcode : 2003PNAS..100.3989K. doi : 10.1073 /pnas.0736565100 . PMC 153035. PMID  12634428. 
  118. ^ Онеяма C, Накано H, Шарма SV (март 2002 г.). «UCS15A, новая малая молекула, блокирующая белок-белковое взаимодействие, опосредованное доменом SH3». Онкоген . 21 (13): 2037–2050. doi :10.1038/sj.onc.1205271. PMID  11960376. S2CID  23869665.
  119. ^ Navarro P, Lozano E, Cano A (август 1993 г.). «Экспрессия E- или P-кадгерина недостаточна для изменения морфологии и опухолеобразующего поведения клеток веретенообразной карциномы мышей. Возможное участие плакоглобина». Journal of Cell Science . 105 (4): 923–934. doi :10.1242/jcs.105.4.923. hdl : 10261/78716 . PMID  8227214.
  120. ^ ab Takahashi K, Suzuki K, Tsukatani Y (июль 1997 г.). «Индукция фосфорилирования тирозина и ассоциация бета-катенина с рецептором EGF при триптическом переваривании покоящихся клеток при слиянии». Oncogene . 15 (1): 71–78. doi :10.1038/sj.onc.1201160. PMID  9233779. S2CID  10127053.
  121. ^ ab Dobrosotskaya IY, James GL (апрель 2000 г.). «MAGI-1 взаимодействует с бета-катенином и связан со структурами межклеточной адгезии». Biochemical and Biophysical Research Communications . 270 (3): 903–909. doi :10.1006/bbrc.2000.2471. PMID  10772923.
  122. ^ Geng L, Burrow CR, Li HP, Wilson PD (декабрь 2000 г.). «Модификация состава полицистина-1 мультипротеиновых комплексов фосфорилированием кальция и тирозина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы заболеваний . 1535 (1): 21–35. doi :10.1016/S0925-4439(00)00079-X. PMID  11113628.
  123. ^ Shibamoto S, Hayakawa M, Takeuchi K, Hori T, Miyazawa K, Kitamura N, et al. (март 1995). "Ассоциация p120, субстрата тирозинкиназы, с комплексами E-кадгерин/катенин". The Journal of Cell Biology . 128 (5): 949–957. doi :10.1083/jcb.128.5.949. PMC 2120395 . PMID  7876318. 
  124. ^ Rao RK, Basuroy S, Rao VU, Karnaky KJ, Gupta A (декабрь 2002 г.). «Фосфорилирование тирозина и диссоциация комплексов окклюдин-ZO-1 и E-кадгерин-бета-катенин из цитоскелета при окислительном стрессе». The Biochemical Journal . 368 (Pt 2): 471–481. doi :10.1042/BJ20011804. PMC 1222996 . PMID  12169098. 
  125. ^ ab Schmeiser K, Grand RJ (апрель 1999). «Судьба E- и P-кадгерина на ранних стадиях апоптоза». Cell Death and Differentiation . 6 (4): 377–386. doi : 10.1038/sj.cdd.4400504 . PMID  10381631.
  126. ^ Pai R, Dunlap D, Qing J, Mohtashemi I, Hotzel K, French DM (июль 2008 г.). «Ингибирование фактора роста фибробластов 19 снижает рост опухоли путем модуляции сигнализации бета-катенина». Cancer Research . 68 (13): 5086–5095. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-2325 . PMID  18593907.
  127. ^ Straub BK, Boda J, Kuhn C, Schnoelzer M, Korf U, Kempf T и др. (декабрь 2003 г.). «Новая система межклеточных соединений: мозаика клеток коркового слоя адгезионных волокон хрусталика». Journal of Cell Science . 116 (Pt 24): 4985–4995. doi : 10.1242/jcs.00815 . PMID  14625392.
  128. ^ Wahl JK, Kim YJ, Cullen JM, Johnson KR, Wheelock MJ (май 2003 г.). «Комплексы N-кадгерин-катенин образуются до расщепления прорегиона и переноса в плазматическую мембрану». Журнал биологической химии . 278 (19): 17269–17276. doi : 10.1074/jbc.M211452200 . PMID  12604612.
  129. ^ Klingelhöfer J, Troyanovsky RB, Laur OY, Troyanovsky S (август 2000). «Аминоконцевой домен классических кадгеринов определяет специфичность адгезивных взаимодействий». Journal of Cell Science . 113 (16): 2829–2836. doi :10.1242/jcs.113.16.2829. PMID  10910767.
  130. ^ Kesavapany S, Lau KF, McLoughlin DM, Brownlees J, Ackerley S, Leigh PN и др. (январь 2001 г.). "p35/cdk5 связывает и фосфорилирует бета-катенин и регулирует взаимодействие бета-катенина/пресенилина-1". The European Journal of Neuroscience . 13 (2): 241–247. doi :10.1046/j.1460-9568.2001.01376.x. PMID  11168528.
  131. ^ ab Lamberti C, Lin KM, Yamamoto Y, Verma U, Verma IM, Byers S, Gaynor RB (ноябрь 2001 г.). «Регулирование функции бета-катенина киназами IkappaB». Журнал биологической химии . 276 (45): 42276–42286. doi : 10.1074/jbc.M104227200 . PMID  11527961.
  132. ^ Roe S, Koslov ER, Rimm DL (июнь 1998). «Мутация в альфа-катенине нарушает адгезию в клетках клона A, не нарушая его связывающую активность актина и бета-катенина». Cell Adhesion and Communication . 5 (4): 283–296. doi : 10.3109/15419069809040298 . PMID  9762469.
  133. ^ Aberle H, Butz S, Stappert J, Weissig H, Kemler R, Hoschuetzky H (декабрь 1994 г.). «Сборка комплекса кадгерин-катенин in vitro с рекомбинантными белками». Journal of Cell Science . 107 (12): 3655–3663. doi :10.1242/jcs.107.12.3655. PMID  7706414.
  134. ^ Reuver SM, Garner CC (апрель 1998 г.). «Опосредованная E-кадгерином клеточная адгезия привлекает SAP97 в кортикальный цитоскелет». Journal of Cell Science . 111 (8): 1071–1080. doi :10.1242/jcs.111.8.1071. PMID  9512503.
  135. ^ ab Schroeder JA, Adriance MC, McConnell EJ, Thompson MC, Pockaj B, Gendler SJ (июнь 2002 г.). «Комплексы ErbB-бета-катенин связаны с человеческим инфильтрирующим протоковым вирусом молочной железы и мышиным вирусом молочной железы (MMTV)-Wnt-1 и трансгенными карциномами MMTV-c-Neu». Журнал биологической химии . 277 (25): 22692–22698. doi : 10.1074/jbc.M201975200 . PMID  11950845.
  136. ^ Картеньи Л., ди Барлетта М.Р., Баррези Р., Скуарцони С., Сабателли П., Маральди Н. и др. (декабрь 1997 г.). «Сердцеспецифичная локализация эмерина: новый взгляд на мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса». Молекулярная генетика человека . 6 (13): 2257–2264. дои : 10.1093/hmg/6.13.2257 . ПМИД  9361031.
  137. ^ Markiewicz E, Tilgner K, Barker N, van de Wetering M, Clevers H, Dorobek M и др. (Июль 2006 г.). «Внутренний ядерный мембранный белок эмерин регулирует активность бета-катенина, ограничивая его накопление в ядре». The EMBO Journal . 25 (14): 3275–3285. doi :10.1038/sj.emboj.7601230. PMC 1523183 . PMID  16858403. 
  138. ^ Wei Y, Renard CA, Labalette C, Wu Y, Lévy L, Neuveut C, et al. (Февраль 2003). «Идентификация белка LIM FHL2 как коактиватора бета-катенина». Журнал биологической химии . 278 (7): 5188–5194. doi : 10.1074/jbc.M207216200 . PMID  12466281.
  139. ^ Кисида С., Ямамото Х., Хино С., Икеда С., Кисида М., Кикучи А. (июнь 1999 г.). «DIX-домены Dvl и аксина необходимы для взаимодействия белков и их способности регулировать стабильность бета-катенина». Молекулярная и клеточная биология . 19 (6): 4414–4422. doi :10.1128/mcb.19.6.4414. PMC 104400. PMID  10330181 . 
  140. ^ Kanai Y, Ochiai A, Shibata T, Oyama T, Ushijima S, Akimoto S, Hirohashi S (март 1995). "продукт гена c-erbB-2 напрямую ассоциируется с бета-катенином и плакоглобином". Biochemical and Biophysical Research Communications . 208 (3): 1067–1072. doi :10.1006/bbrc.1995.1443. PMID  7702605.
  141. ^ ab Edlund S, Lee SY, Grimsby S, Zhang S, Aspenström P, Heldin CH, Landström M (февраль 2005 г.). «Взаимодействие между Smad7 и бета-катенином: важность для апоптоза, вызванного трансформирующим фактором роста бета». Molecular and Cellular Biology . 25 (4): 1475–1488. doi :10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. PMC 548008 . PMID  15684397. 
  142. ^ Grueneberg DA, Pablo L, Hu KQ, August P, Weng Z, Papkoff J (июнь 2003 г.). «Функциональный скрининг в клетках человека идентифицирует UBF2 как фактор транскрипции РНК-полимеразы II, который усиливает сигнальный путь бета-катенина». Molecular and Cellular Biology . 23 (11): 3936–3950. doi :10.1128/MCB.23.11.3936-3950.2003. PMC 155208 . PMID  12748295. 
  143. ^ Беренс Дж., фон Крис Дж.П., Кюль М., Брюн Л., Ведлих Д., Гроссшедль Р., Бирхмайер В. (август 1996 г.). «Функциональное взаимодействие бета-катенина с фактором транскрипции LEF-1». Природа . 382 (6592): 638–642. Бибкод : 1996Natur.382..638B. дои : 10.1038/382638a0. PMID  8757136. S2CID  4369341.
  144. ^ Labbé E, Letamendia A, Attisano L (июль 2000 г.). «Ассоциация Smads с фактором связывания лимфоидного энхансера 1/фактором, специфичным для Т-клеток, опосредует кооперативную сигнализацию по путям трансформирующего фактора роста-бета и wnt». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (15): 8358–8363. Bibcode : 2000PNAS...97.8358L. doi : 10.1073/pnas.150152697 . PMC 26952. PMID  10890911 . 
  145. ^ Barolo S, Posakony JW (май 2002 г.). «Три привычки высокоэффективных сигнальных путей: принципы транскрипционного контроля с помощью сигнализации клеток развития». Genes & Development . 16 (10). Cold Spring Harbor Laboratory Press & The Genetics Society : 1167–1181. doi : 10.1101/gad.976502 . PMID  12023297. S2CID  14376483. стр. 1170: У ... данио-рерио репортерные трансгены, содержащие промотор TOPFLASH, экспрессируются в определенных типах клеток, чувствительных к Wnt (...Dorsky et al. 2002).
  146. ^ Ямамото М., Бхарти А., Ли Й., Куфе Д. (май 1997 г.). «Взаимодействие антигена, ассоциированного с карциномой груди DF3/MUC1, и бета-катенина в клеточной адгезии». Журнал биологической химии . 272 ​​(19): 12492–12494. doi : 10.1074/jbc.272.19.12492 . PMID  9139698.
  147. ^ Дурум СК, Айелло ФБ (2003). «Интерлейкин-7 индуцирует MUC1». Cancer Biology & Therapy . 2 (2): 194–195. doi : 10.4161/cbt.2.2.351 . PMID  12750562.
  148. ^ Schroeder JA, Adriance MC, Thompson MC, Camenisch TD, Gendler SJ (март 2003 г.). «MUC1 изменяет образование опухолей, зависящих от бета-катенина, и способствует клеточной инвазии». Oncogene . 22 (9): 1324–1332. doi :10.1038/sj.onc.1206291. PMID  12618757. S2CID  25619311.
  149. ^ Li Y, Kuwahara H, Ren J, Wen G, Kufe D (март 2001 г.). "Тирозинкиназа c-Src регулирует сигнализацию человеческого антигена, ассоциированного с карциномой DF3/MUC1, с помощью GSK3 бета и бета-катенина". Журнал биологической химии . 276 (9): 6061–6064. doi : 10.1074/jbc.C000754200 . PMID  11152665.
  150. ^ Ren J, Li Y, Kufe D (май 2002 г.). «Протеинкиназа C delta регулирует функцию антигена карциномы DF3/MUC1 в передаче сигналов бета-катенина». Журнал биологической химии . 277 (20): 17616–17622. doi : 10.1074/jbc.M200436200 . PMID  11877440.
  151. ^ Li Y, Ren J, Yu W, Li Q, Kuwahara H, Yin L и др. (сентябрь 2001 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста регулирует взаимодействие антигена карциномы человека DF3/MUC1 с c-Src и бета-катенином». Журнал биологической химии . 276 (38): 35239–35242. doi : 10.1074/jbc.C100359200 . PMID  11483589.
  152. ^ Kennell JA, O'Leary EE, Gummow BM, Hammer GD, MacDougald OA (август 2003 г.). "T-клеточный фактор 4N (TCF-4N), новая изоформа мышиного TCF-4, синергизируется с бета-катенином для коактивации факторов транскрипции C/EBPalpha и стероидогенного фактора 1". Молекулярная и клеточная биология . 23 (15): 5366–5375. doi :10.1128/MCB.23.15.5366-5375.2003. PMC 165725. PMID  12861022 . 
  153. ^ Mizusaki H, Kawabe K, Mukai T, Ariyoshi E, Kasahara M, Yoshioka H и др. (апрель 2003 г.). "Транскрипция гена Dax-1 (чувствительная к дозировке половая реверсия-врожденная гипоплазия надпочечников, критический регион на Х-хромосоме, ген 1) регулируется wnt4 в женских развивающихся гонадах". Молекулярная эндокринология . 17 (4): 507–519. doi : 10.1210/me.2002-0362 . PMID  12554773.
  154. ^ Ge X, Jin Q, Zhang F, Yan T, Zhai Q (январь 2009 г.). «PCAF ацетилирует {бета}-катенин и улучшает его стабильность». Молекулярная биология клетки . 20 (1): 419–427. doi :10.1091/mbc.E08-08-0792. PMC 2613091. PMID  18987336. 
  155. ^ Behrens J (октябрь 2008 г.). «Один удар, два результата для VHL-опосредованного опухолегенеза». Nature Cell Biology . 10 (10): 1127–1128. doi :10.1038/ncb1008-1127. PMID  18830218. S2CID  36184371.
  156. ^ Wadham C, Gamble JR, Vadas MA, Khew-Goodall Y (июнь 2003 г.). «Протеиновая тирозиновая фосфатаза Pez является основной фосфатазой адгезионных соединений и дефосфорилирует бета-катенин». Молекулярная биология клетки . 14 (6): 2520–2529. doi :10.1091/mbc.E02-09-0577. PMC 194899. PMID  12808048 . 
  157. ^ Aicher B, Lerch MM, Müller T, Schilling J, Ullrich A (August 1997). "Cellular redistribution of protein tyrosine phosphatases LAR and PTPsigma by inducible proteolytic processing". The Journal of Cell Biology. 138 (3): 681–696. doi:10.1083/jcb.138.3.681. PMC 2141638. PMID 9245795.
  158. ^ Fuchs M, Müller T, Lerch MM, Ullrich A (July 1996). "Association of human protein-tyrosine phosphatase kappa with members of the armadillo family". The Journal of Biological Chemistry. 271 (28): 16712–16719. doi:10.1074/jbc.271.28.16712. PMID 8663237.
  159. ^ Besco JA, Hooft van Huijsduijnen R, Frostholm A, Rotter A (October 2006). "Intracellular substrates of brain-enriched receptor protein tyrosine phosphatase rho (RPTPrho/PTPRT)". Brain Research. 1116 (1): 50–57. doi:10.1016/j.brainres.2006.07.122. PMID 16973135. S2CID 23343123.
  160. ^ Wang B, Kishihara K, Zhang D, Hara H, Nomoto K (February 1997). "Molecular cloning and characterization of a novel human receptor protein tyrosine phosphatase gene, hPTP-J: down-regulation of gene expression by PMA and calcium ionophore in Jurkat T lymphoma cells". Biochemical and Biophysical Research Communications. 231 (1): 77–81. doi:10.1006/bbrc.1997.6004. PMID 9070223.
  161. ^ Yan HX, He YQ, Dong H, Zhang P, Zeng JZ, Cao HF, et al. (December 2002). "Physical and functional interaction between receptor-like protein tyrosine phosphatase PCP-2 and beta-catenin". Biochemistry. 41 (52): 15854–15860. doi:10.1021/bi026095u. PMID 12501215.
  162. ^ He Y, Yan H, Dong H, Zhang P, Tang L, Qiu X, et al. (April 2005). "Structural basis of interaction between protein tyrosine phosphatase PCP-2 and beta-catenin". Science in China Series C: Life Sciences. 48 (2): 163–167. doi:10.1007/bf02879669. PMID 15986889. S2CID 20799629.
  163. ^ Tesco G, Kim TW, Diehlmann A, Beyreuther K, Tanzi RE (December 1998). "Abrogation of the presenilin 1/beta-catenin interaction and preservation of the heterodimeric presenilin 1 complex following caspase activation". The Journal of Biological Chemistry. 273 (51): 33909–33914. doi:10.1074/jbc.273.51.33909. PMID 9852041.
  164. ^ Kang DE, Soriano S, Frosch MP, Collins T, Naruse S, Sisodia SS, et al. (June 1999). "Presenilin 1 facilitates the constitutive turnover of beta-catenin: differential activity of Alzheimer's disease-linked PS1 mutants in the beta-catenin-signaling pathway". The Journal of Neuroscience. 19 (11): 4229–4237. doi:10.1523/JNEUROSCI.19-11-04229.1999. PMC 6782616. PMID 10341227.
  165. ^ Murayama M, Tanaka S, Palacino J, Murayama O, Honda T, Sun X, et al. (August 1998). "Direct association of presenilin-1 with beta-catenin". FEBS Letters. 433 (1–2): 73–77. doi:10.1016/S0014-5793(98)00886-2. PMID 9738936. S2CID 85416623.
  166. ^ Puppo F, Thomé V, Lhoumeau AC, Cibois M, Gangar A, Lembo F, et al. (January 2011). "Protein tyrosine kinase 7 has a conserved role in Wnt/β-catenin canonical signalling". EMBO Reports. 12 (1): 43–49. doi:10.1038/embor.2010.185. PMC 3024124. PMID 21132015.
  167. ^ Bauer A, Huber O, Kemler R (December 1998). "Pontin52, an interaction partner of beta-catenin, binds to the TATA box binding protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (25): 14787–14792. Bibcode:1998PNAS...9514787B. doi:10.1073/pnas.95.25.14787. PMC 24527. PMID 9843967.
  168. ^ Barker N, Hurlstone A, Musisi H, Miles A, Bienz M, Clevers H (September 2001). "The chromatin remodelling factor Brg-1 interacts with beta-catenin to promote target gene activation". The EMBO Journal. 20 (17): 4935–4943. doi:10.1093/emboj/20.17.4935. PMC 125268. PMID 11532957.
  169. ^ Taya S, Yamamoto T, Kanai-Azuma M, Wood SA, Kaibuchi K (December 1999). "The deubiquitinating enzyme Fam interacts with and stabilizes beta-catenin". Genes to Cells. 4 (12): 757–767. doi:10.1046/j.1365-2443.1999.00297.x. PMID 10620020. S2CID 85747886.
  170. ^ Lewalle JM, Bajou K, Desreux J, Mareel M, Dejana E, Noël A, Foidart JM (December 1997). "Alteration of interendothelial adherens junctions following tumor cell-endothelial cell interaction in vitro". Experimental Cell Research. 237 (2): 347–356. doi:10.1006/excr.1997.3799. hdl:2268/61990. PMID 9434630.
  171. ^ Shasby DM, Ries DR, Shasby SS, Winter MC (June 2002). "Histamine stimulates phosphorylation of adherens junction proteins and alters their link to vimentin". American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. 282 (6): L1330–L1338. CiteSeerX 10.1.1.1000.5266. doi:10.1152/ajplung.00329.2001. PMID 12003790.
  172. ^ Sinn HW, Balsamo J, Lilien J, Lin JJ (September 2002). "Localization of the novel Xin protein to the adherens junction complex in cardiac and skeletal muscle during development". Developmental Dynamics. 225 (1): 1–13. doi:10.1002/dvdy.10131. PMID 12203715. S2CID 23393425.

Further reading

External links

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.