stringtranslate.com

β-лактам

2-азетидинон, простейший β-лактам.

Кольцо β-лактама ( бета- лактама ) представляет собой четырехчленный лактам . [1] Лактам представляет собой циклический амид , а бета -лактамы так называются, потому что атом азота присоединен к β- атому углерода относительно карбонила. Самый простой возможный β-лактам — 2-азетидинон. β-лактамы являются важными структурными единицами лекарственных средств, что проявляется во многих β-лактамных антибиотиках . [2] До 1970 года большинство исследований β-лактамов было связано с группами пенициллина и цефалоспорина , но с тех пор было описано большое разнообразие структур. [3] [4]

Клиническое значение

Структура ядра пенициллина

Кольцо β-лактама является частью основной структуры нескольких семейств антибиотиков , основными из которых являются пенициллины , цефалоспорины , карбапенемы и монобактамы , которые поэтому также называются антибиотиками β-лактама . Почти все эти антибиотики работают, ингибируя биосинтез бактериальной клеточной стенки . Это оказывает летальное воздействие на бактерии , хотя любая данная популяция бактерий, как правило, содержит подгруппу, которая устойчива к антибиотикам β-лактама. Бактериальная резистентность возникает в результате экспрессии одного из многих генов для производства β-лактамаз , класса ферментов, которые разрывают кольцо β-лактама. Более 1800 различных ферментов β-лактамаз были зарегистрированы у различных видов бактерий. [5] Эти ферменты сильно различаются по своей химической структуре и каталитической эффективности. [6] Когда в бактериальных популяциях есть эти резистентные подгруппы, лечение β-лактамом может привести к тому, что резистентный штамм станет более распространенным и, следовательно, более вирулентным. Антибиотики, полученные из β-лактама, можно считать одним из самых важных классов антибиотиков, но они склонны к клинической резистентности. β-лактам проявляет свои антибиотические свойства, имитируя природный субстрат d-Ala-d-Ala для группы ферментов, известных как пенициллинсвязывающие белки (PBP), функция которых заключается в сшивании пептидогликановой части клеточной стенки бактерий. [7]

Бета-лактамное кольцо также содержится в некоторых других препаратах, таких как ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб .

Синтез

Первый синтетический β-лактам был получен Германом Штаудингером в 1907 году путем реакции основания Шиффа анилина и бензальдегида с дифенилкетеном [8] [9] в реакции [2+2] -циклоприсоединения (Ph обозначает фенильную функциональную группу) :

Разработано много методов синтеза β-лактамов. [10] [11] [12]

Синтез β-лактама Брекпота [ 13] производит замещенные β-лактамы путем циклизации эфиров бета-аминокислот с использованием реагента Гриньяра . [14] Реагент Мукаямы также используется в модифицированном синтезе Брекпота. [13]

Реакции

Из-за напряжения кольца β-лактамы легче гидролизуются , чем линейные амиды или более крупные лактамы. Это напряжение еще больше увеличивается за счет слияния со вторым кольцом, как это обнаружено в большинстве антибиотиков β-лактамов. Эта тенденция обусловлена ​​тем, что амидный характер β-лактама восстанавливается из-за апланарности системы . Атом азота идеального амида sp 2 -гибридизован из-за резонанса , а sp 2 -гибридизованные атомы имеют тригональную плоскую геометрию связи . Поскольку пирамидальная геометрия связи навязывается атому азота напряжением кольца, резонанс амидной связи восстанавливается, и карбонил становится более кетонным . Лауреат Нобелевской премии Роберт Бернс Вудворд описал параметр h как меру высоты тригональной пирамиды, определяемой азотом (как вершиной ) и тремя соседними с ним атомами. h соответствует прочности связи β-лактама, причем более низкие числа (более плоские; более похожие на идеальные амиды) являются более прочными и менее реактивными. [15] Монобактамы имеют значения h между 0,05 и 0,10  ангстрем (Å). Цефемы имеют значения h в диапазоне 0,20–0,25 Å. Пенамы имеют значения в диапазоне 0,40–0,50 Å, в то время как карбапенемы и клавамы имеют значения 0,50–0,60 Å, являясь наиболее реактивными из β-лактамов по отношению к гидролизу. [16]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Гилкрист Т. (1987). Гетероциклическая химия . Harlow: Longman Scientific. ISBN 978-0-582-01421-3.
  2. ^ Фишер, Дж. Ф.; Меруэ, С. О.; Мобашери, С. (2005). «Бактериальная устойчивость к β-лактамным антибиотикам: убедительный оппортунизм, убедительная возможность». Chemical Reviews . 105 (2): 395–424. doi :10.1021/cr030102i. PMID  15700950.
  3. ^ Flynn EH (1972). Цефалоспорины и пенициллины: химия и биология . Нью-Йорк и Лондон: Academic Press.
  4. ^ Hosseyni S, Jarrahpour A (октябрь 2018 г.). «Последние достижения в синтезе β-лактама». Organic & Biomolecular Chemistry . 16 (38): 6840–6852. doi :10.1039/c8ob01833b. PMID  30209477.
  5. ^ Brandt C, Braun SD, Stein C, Slickers P, Ehricht R, Pletz MW, Makarewicz O (февраль 2017 г.). «Анализ in silico сериновых β-лактамаз выявляет огромный потенциал резистома у экологических и патогенных видов». Scientific Reports . 7 : 43232. Bibcode :2017NatSR...743232B. doi :10.1038/srep43232. PMC 5324141 . PMID  28233789. 
  6. ^ Ehmann DE, Jahić H, Ross PL, Gu RF, Hu J, Kern G, Walkup GK, Fisher SL (июль 2012 г.). «Авибактам — ковалентный, обратимый, не-β-лактамный ингибитор β-лактамазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (29): 11663–8. Bibcode : 2012PNAS..10911663E. doi : 10.1073/pnas.1205073109 . PMC 3406822. PMID  22753474 . 
  7. ^ Tipper DJ, Strominger JL (октябрь 1965 г.). «Механизм действия пенициллинов: предложение, основанное на их структурном сходстве с ацил-D-аланил-D-аланином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 54 (4): 1133–41. Bibcode : 1965PNAS...54.1133T. doi : 10.1073/pnas.54.4.1133 . PMC 219812. PMID  5219821 . 
  8. ^ Тидвелл Т.Т. (2008). «Хьюго (Уго) Шифф, основания Шиффа и век синтеза бета-лактамов». Ангеванде Хеми . 47 (6): 1016–20. дои : 10.1002/anie.200702965. ПМИД  18022986.
  9. ^ Штаудингер Х (1907). «Zur Kenntniss der Ketene. Дифенилкетен». Юстус Либигс Энн. Хим . 356 (1–2): 51–123. дои : 10.1002/jlac.19073560106. Архивировано из оригинала 2 августа 2020 г. Проверено 27 июня 2019 г.
  10. ^ Алькаиде, Бенито; Альмендрос, Педро; Арагонсильо, Кристина (2007). «Β-Лактамы: универсальные строительные блоки для стереоселективного синтеза не-β-лактамных продуктов». Chemical Reviews . 107 (11): 4437–4492. doi :10.1021/cr0307300. PMID  17649981.
  11. ^ Хоссейни, Сейедмортеза; Джаррахпур, Алиасгар (2018). «Последние достижения в синтезе β-лактама». Органическая и биомолекулярная химия . 16 (38): 6840–6852. doi :10.1039/C8OB01833B. ISSN  1477-0520. PMID  30209477.
  12. ^ Pitts, Cody Ross; Lectka, Thomas (2014-08-27). "Химический синтез β-лактамов: асимметричный катализ и другие недавние достижения". Chemical Reviews . 114 (16): 7930–7953. doi :10.1021/cr4005549. ISSN  0009-2665. PMID  24555548. Архивировано из оригинала 21.07.2022 . Получено 17.12.2020 .
  13. ^ ab "Breckpot β-Lactam Synthesis", Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents , Хобокен, Нью-Джерси, США: John Wiley & Sons, Inc., стр. 521–524, 2010-09-15, doi :10.1002/9780470638859.conrr115, ISBN 978-0-470-63885-9, заархивировано из оригинала 2024-01-16 , извлечено 2021-02-04
  14. ^ Богданов Б, Здравковский З, Христовски К. «Синтез Брекпота». Институт химии Скопье . Архивировано из оригинала 06.11.2015 . Проверено 30 декабря 2014 г.
  15. ^ Woodward RB (май 1980). «Пенемы и родственные вещества». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 289 (1036): 239–50. Bibcode : 1980RSPTB.289..239W. doi : 10.1098/rstb.1980.0042 . PMID  6109320.
  16. ^ Nangia A, Biradha K, Desiraju GR (1996). «Корреляция биологической активности β-лактамных антибиотиков со структурными параметрами Вудворда и Коэна: исследование базы данных Кембриджа». J. Chem. Soc. Perkin Trans . 2 (5): 943–53. doi :10.1039/p29960000943.

Внешние ссылки