stringtranslate.com

АКАП2

Структура AKAP2

Белок якоря А-киназы 2 — это фермент , который у людей кодируется геном AKAP2 . [ 3] [4] Вероятно, он участвует в установлении полярности в сигнальных системах или в интеграции изоформ PKA-RII с нижестоящими эффекторами для захвата, усиления и фокусировки диффузных трансклеточных сигналов, переносимых цАМФ. [5] Неисправность AKAP2 связана с синдромом Каллмана .

Взаимодействия

Было показано, что AKAP2 взаимодействует с PRKAR2A . [6] [7]

Клиническое значение

Сердечная функция

AKAP2 широко известен как якорный белок, который, как было обнаружено, экспрессируется в эпителиальных клетках таких органов, как почки или легкие. [5] Однако лишь сравнительно недавно было обнаружено, что AKAP2 участвует в определенных клеточных процессах, которые участвуют в обеспечении кардиопротекторных свойств для инфаркта сердца.

После инфаркта миокарда сердечная ткань повреждается из-за неадаптивного ремоделирования сердца и гибели пораженных сердечных миоцитов. Внутри сердечных миоцитов AKAP2 участвует в специфических сигнальных комплексах, которые активируются, чтобы способствовать дальнейшему развитию новых кровеносных сосудов после инфаркта миокарда, а также предотвращать апоптоз пораженных сердечных миоцитов. Кроме того, если ген AKAP2 выключается в экспериментах с участием сердечных миоцитов взрослых мышей, это приводит к расширению пораженной инфарктом ткани миокарда, что способствует ухудшению функции сердца (т. е. снижению фракции выброса и увеличению размера левого желудочка). Кроме того, удаление гена AKAP2 предотвращает индукцию Vegfa, что еще больше снижает количество новых кровеносных сосудов, созданных после инфаркта. [8]

Когда происходит инфаркт миокарда, AKAP2 в напряженных сердечных миоцитах образует сигнальный комплекс с PKA и коактиватором стероидного рецептора 3 (Src3). Этот транскрипционный комплекс, известный как комплекс AKAP2/PKA/Src3, помогает активировать гены, участвующие в кардиопротекторных свойствах, таких как ангиогенез и антиапоптоз. Возможность определить роль AKAP2 в таких комплексах может оказаться полезной для содействия будущим исследованиям медицинских и фармакологических вмешательств после возникновения инфаркта миокарда. [9]

Функция хрусталика глаза

AKAP2 участвует в поддержании надлежащей прозрачности хрусталика глаза. Нормальный хрусталик глаза обычно почти полностью прозрачен, но снижение прозрачности хрусталика глаза способствует возникновению заболевания, известного как катаракта. [10] Фактически, около 95 миллионов человек во всем мире страдают от катаракты, которая является основной причиной слепоты. [11] Это помутнение ткани хрусталика глаза может возникнуть из-за нарушений циркуляции, включающих жизненно важную воду и питательные вещества. [12] Важно учитывать физиологию внутренней системы кровообращения, включающую биохимические процессы для мембранных каналов и транспортных белков. [13]

Одним из наиболее важных элементов этого биохимического процесса является водный канал аквапорина-0 (AQP0). Основная функция канала AQP0 для глазных линз заключается в поддержании строго регулируемой проницаемости воды для надлежащей прозрачности линзы. [13] Было изучено несколько клеточных и биохимических путей, но важное открытие связано с продуктами гена белка 2, закрепляющего А-киназу (AKAP2). Продукты этого гена, в частности, позволяют AKAP2 образовывать ключевой комплекс с водным каналом аквапорина-0 и протеинкиназой A (PKA). Закрепляя PKA с помощью AKAP2 с AQP0, это позволяет протеинкиназе A подвергаться фосфорилированию серина 235 в домене связывания CaM AQP0. [12] Это приводит к серии каскадных событий и взаимодействий, вызванных отрицательным зарядом, вызванным фосфорилированием серина 235, который затем надлежащим образом позволяет воде поступать через канал AQP0. В проведенных исследованиях, в которых изолировали хрусталики мышей, в которых было нарушено закрепление AKAP2 к PKA, это привело к образованию кортикальной катаракты и врожденному повреждению клеток, расположенных внутри хрусталика глаза. [14] Это еще раз подтверждает необходимость поддержания гомеостатического механизма комплекса AKAP2-AQP0, должным образом закрепленного на PKA, для сохранения прозрачности хрусталика глаза.

Функция хондроцитов

Также было обнаружено, что AKAP2 играет влиятельную роль в модуляции формирования скелетной системы, хотя до сих пор его специфическое влияние на рост и дифференциацию хондроцитов оставалось относительно неясным. [15] В недавних исследованиях in vitro роль AKAP2 была исследована путем выделения хондроцитов пластинки роста человека из тканей хрящей пластинки роста. Определенные хондроциты пластинки роста в этом исследовании были идентифицированы с помощью экспрессии аггрекана, а затем проанализированы с помощью проточной цитометрии. Это исследование показало, что при сверхэкспрессии AKAP2 это приводило к увеличению генерации и дифференциации хондроцитов пластинки роста посредством увеличения сигнализации от уровней белка p-внеклеточных регулируемых протеинкиназ (ERK) 1/2. [16] Кроме того, сверхэкспрессия AKAP2 также приводила к увеличению продукции внеклеточного матрикса. С другой стороны, когда экспрессия гена AKAP2 была подавлена, исследователи наблюдали снижение роста и дифференциации хондроцитов пластинки роста наряду со снижением синтеза внеклеточного матрикса.

В целом, ген AKAP2, который формирует AKAP2, предположительно напрямую участвует в формировании скелетной системы и, в частности, в функции хондроцитов. Было обнаружено, что ген AKAP2 влияет на рост и дифференциацию хондроцитов пластинки роста через сигнализацию ERK 1/2. Что касается медицинского состояния подросткового идиопатического сколиоза, также известного как AIS, сообщалось, что мутации AKAP2 могут привести к этому состоянию. Важно понять решающую роль AKAP2 в хондроцитах пластинки роста и может ли нацеливание на этот конкретный ген привести к возможным методам лечения пациентов с AIS в будущем.

Рак яичников

Рак яичников является восьмым по частоте раком у женщин и, как было установлено, имеет низкий уровень выживаемости после постановки диагноза. К сожалению, 5-летняя выживаемость остается ниже 10% для рака яичников, несмотря на значительные исследования в области диагностики и лечения. [17] В настоящее время наблюдается больший толчок к проведению дополнительных исследований для понимания различных биохимических механизмов, вовлеченных в эту злокачественную опухоль, для будущих методов лечения.

В последние несколько лет роль белка AKAP2 изучалась при раке яичников. Исследование, проведенное с помощью количественной полимеразной цепной реакции (qPCR) на уровнях мРНК AKAP2 в клетках ткани яичников, показало, что уровни AKAP2 были повышены у пациентов с раком яичников. Анализы с кристаллическим фиолетовым и камерой Бойдена были специально использованы для изучения эффектов AKAP2 на развитие и метастазирование клеток рака яичников. Это исследование показало, что повышенные уровни AKAP2 привели к большей пролиферации и распространению раковых клеток, а когда ген AKAP2 был отключен, это привело к сокращению клеток рака яичников. Более конкретно, похоже, что повышенные уровни AKAP2, возможно, являются результатом активации сигнализации β-катенина/TCF. [18] В целом, AKAP2 играет значительную роль в регуляции злокачественной пролиферации и распространении рака яичников и, возможно, может служить возможной лекарственной мишенью для лечения рака.

Ссылки

  1. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  2. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Hirosawa M, Miyajima N и др. (февраль 1999 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XIII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». DNA Research . 6 (1): 63–70. doi : 10.1093/dnares/6.1.63 . PMID  10231032.
  4. ^ "Ген Entrez: якорный белок 2 киназы AKAP2 A (PRKA)".
  5. ^ ab "UniProt". www.uniprot.org . Получено 21 октября 2023 г. .
  6. ^ Alto NM, Soderling SH, Hoshi N, Langeberg LK, Fayos R, Jennings PA, Scott JD (апрель 2003 г.). «Биоинформатическое проектирование белка якорного связывания А-киназы in silico: мощный и селективный пептидный антагонист якорного связывания протеинкиназы А типа II». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (8): 4445–4450. Bibcode : 2003PNAS..100.4445A. doi : 10.1073 /pnas.0330734100 . PMC 153575. PMID  12672969. 
  7. ^ Dong F, Feldmesser M, Casadevall A, Rubin CS (март 1998). «Молекулярная характеристика кДНК, кодирующей шесть изоформ нового белка-якоря мышиной А-киназы». Журнал биологической химии . 273 (11): 6533–6541. doi : 10.1074/jbc.273.11.6533 . PMID  9497389.
  8. ^ Maric D, Paterek A, Delaunay M, López IP, Arambasic M, Diviani D (октябрь 2021 г.). «A-Kinase Anchoring Protein 2 Promotes Protection against Myocardial Infarction» (белок, связывающий A-киназы 2, способствует защите от инфаркта миокарда). Cells . 10 (11): 2861. doi : 10.3390/cells10112861 . PMC 8616452 . PMID  34831084. 
  9. ^ Morissette MR, Rosenzweig A (апрель 2005 г.). «Нацеливание сигнализации выживания при сердечной недостаточности». Current Opinion in Pharmacology . 5 (2): 165–170. doi :10.1016/j.coph.2005.01.004. PMID  15780826.
  10. ^ Livingston PM, Carson CA, Taylor HR (декабрь 1995 г.). «Эпидемиология катаракты: обзор литературы». Офтальмологическая эпидемиология . 2 (3): 151–164. doi :10.3109/09286589509057097. PMID  8963919.
  11. ^ Liu YC, Wilkins M, Kim T, Malyugin B, Mehta JS (август 2017 г.). «Катаракты». Lancet . 390 (10094): 600–612. doi :10.1016/S0140-6736(17)30544-5. PMID  28242111. S2CID  263403478.
  12. ^ ab Gold MG, Reichow SL, O'Neill SE, Weisbrod CR, Langeberg LK, Bruce JE и др. (январь 2012 г.). «AKAP2 закрепляет PKA с аквапорином-0 для поддержки прозрачности хрусталика глаза». EMBO Molecular Medicine . 4 (1): 15–26. doi :10.1002/emmm.201100184. PMC 3272850. PMID  22095752 . 
  13. ^ ab Mathias RT, Kistler J, Donaldson P (март 2007). «Циркуляция хрусталика». Журнал мембранной биологии . 216 (1): 1–16. doi :10.1007/s00232-007-9019-y. PMID  17568975. S2CID  21863936.
  14. ^ Виджаярагхаван С., Гуели СА., Дейви МП., Карр Д.В. (февраль 1997 г.). «Пептиды-ингибиторы заякоривания протеинкиназы А останавливают подвижность сперматозоидов млекопитающих». Журнал биологической химии . 272 ​​(8): 4747–4752. doi : 10.1074/jbc.272.8.4747 . PMID  9030527.
  15. ^ Wang X, Li F, Fan C, Wang C, Ruan H (ноябрь 2010 г.). «Анализ специфической для изоформ ERK сигнализации о влиянии интерлейкина-1β на экспрессию COX-2 и продукцию PGE2 в хондроцитах человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 402 (1): 23–29. doi :10.1016/j.bbrc.2010.09.095. PMID  20883667.
  16. ^ Wang B, Jiang B, Li Y, Dai Y, Li P, Li L и др. (май 2021 г.). «Сверхэкспрессия AKAP2 модулирует функции хондроцитов пластинки роста через сигнализацию ERK1/2». Bone . 146 : 115875. doi :10.1016/j.bone.2021.115875. PMID  33571699. S2CID  231900986.
  17. ^ Hu C, Dong T, Li R, Lu J, Wei X, Liu P (апрель 2016 г.). «Эмодин ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход в эпителиальных клетках рака яичников путем регуляции сигнального пути GSK-3β/β-катенин/ZEB1». Oncology Reports . 35 (4): 2027–2034. doi : 10.3892/or.2016.4591 . PMID  26820690.
  18. ^ Сансеверино Ф., Д'Андрилли Г., Петралья Ф., Джордано А. (июнь 2005 г.). «Молекулярная патология рака яичников». Аналитическая и количественная цитология и гистология . 27 (3): 121–124. PMID  16121632.

Внешние ссылки

Дальнейшее чтение