Адаптивная эволюция является результатом распространения выгодных мутаций посредством положительного отбора . Это современный синтез процесса, который Дарвин и Уоллес изначально определили как механизм эволюции. Однако за последние полвека ведутся серьезные дебаты о том, в значительной степени ли эволюционные изменения на молекулярном уровне обусловлены естественным отбором или случайным генетическим дрейфом. Неудивительно, что силы, которые управляют эволюционными изменениями в родословной нашего собственного вида, представляют особый интерес. Количественная оценка адаптивной эволюции в геноме человека дает представление о нашей собственной эволюционной истории и помогает разрешить этот спор нейтралистов и селекционеров . Выявление конкретных областей генома человека, которые демонстрируют доказательства адаптивной эволюции, помогает нам находить функционально значимые гены , включая гены, важные для здоровья человека, такие как гены, связанные с заболеваниями.
Методы, используемые для определения адаптивной эволюции, как правило, разрабатываются для проверки нулевой гипотезы нейтральной эволюции , которая, если отвергается, предоставляет доказательства адаптивной эволюции. Эти тесты можно в целом разделить на две категории.
Во-первых, существуют методы, которые используют сравнительный подход для поиска доказательств мутаций, изменяющих функцию. Тест соотношения скоростей dN/dS оценивает ω, скорости, с которыми происходят несинонимичные («dN») и синонимичные («dS») замены нуклеотидов («синонимичные» замены нуклеотидов не приводят к изменению кодирующей аминокислоты, в то время как «несинонимичные» приводят). В этой модели нейтральная эволюция считается нулевой гипотезой , в которой dN и dS приблизительно уравновешиваются так, что ω ≈ 1. Две альтернативные гипотезы — относительное отсутствие несинонимичных замен (dN < dS; ω < 1), что предполагает, что влияние на приспособленность («эффект приспособленности» или « давление отбора ») таких мутаций отрицательно ( очищающий отбор действовал с течением времени); или относительный избыток несинонимичных замен (dN > dS; ω > 1), что указывает на положительный эффект на приспособленность, т.е. на диверсифицирующий отбор (Янг и Белявски, 2000).
Тест Макдональда -Крейтмана (МК) количественно определяет объем адаптивной эволюции, оценивая долю несинонимичных замен, которые являются адаптивными, называемую α (Макдональд и Крейтман , 1991 г., Эйр-Уокер, 2006 г.). α рассчитывается следующим образом: α = 1-(dspn/dnps), где dn и ds такие же, как указано выше, а pn и ps — количество несинонимичных (эффект приспособленности предполагается нейтральным или вредным) и синонимичных (эффект приспособленности предполагается нейтральным) полиморфизмов соответственно (Эйр-Уокер, 2006 г.).
Обратите внимание, что оба эти теста представлены здесь в базовых формах, и эти тесты обычно значительно модифицированы для учета других факторов, таких как влияние слегка вредных мутаций.
Другие методы обнаружения адаптивной эволюции используют подходы, охватывающие весь геном, часто для поиска доказательств селективных зачисток. Доказательства полных селективных зачисток проявляются в снижении генетического разнообразия и могут быть выведены из сравнения моделей спектра частот сайтов (SFS, т.е. распределения частот аллелей), полученных с SFS, ожидаемыми в нейтральной модели (Willamson et al. 2007). Частичные селективные зачистки предоставляют доказательства самой последней адаптивной эволюции, а методы идентифицируют адаптивную эволюцию путем поиска регионов с высокой долей производных аллелей (Sabeti et al. 2006).
Изучение моделей неравновесия сцепления (LD) может обнаружить признаки адаптивной эволюции (Hawks et al. 2007, Voight et al. 2006). Тесты LD работают на основе основного принципа, что при условии равных скоростей рекомбинации LD будет расти с увеличением естественного отбора . Эти геномные методы также можно применять для поиска адаптивной эволюции в некодирующей ДНК, где предположительно нейтральные участки трудно идентифицировать (Ponting and Lunter 2006).
Другой недавний метод, используемый для обнаружения отбора в некодирующих последовательностях, исследует вставки и делеции (индели), а не точечные мутации (Lunter et al. 2006), хотя этот метод применялся только для изучения моделей отрицательного отбора.
Во многих различных исследованиях была предпринята попытка количественно оценить количество адаптивной эволюции в геноме человека , в подавляющем большинстве случаев с использованием сравнительных подходов, описанных выше. Хотя между исследованиями имеются расхождения, в целом имеется относительно мало доказательств адаптивной эволюции в кодирующей белок ДНК , при этом оценки адаптивной эволюции часто близки к 0% (см. Таблицу 1). Наиболее очевидным исключением из этого является 35%-ная оценка α (Fay et al. 2001). Это сравнительно раннее исследование использовало относительно небольшое количество локусов (менее 200) для своей оценки, а использованные данные о полиморфизме и дивергенции были получены из разных генов, и оба из них могли привести к завышению α. Следующая по величине оценка — 20%-ное значение α (Zhang and Li 2005). Однако тест МК, использованный в этом исследовании, был достаточно слабым, поэтому авторы утверждают, что это значение α статистически значимо не отличается от 0%. Nielsen et al. Оценка (2005a) о том, что 9,8% генов подверглись адаптивной эволюции, также имеет большую погрешность, связанную с ней, и их оценка резко сокращается до 0,4%, когда они оговаривают, что степень уверенности в том, что имела место адаптивная эволюция, должна составлять 95% или более.
Это поднимает важный вопрос, который заключается в том, что многие из этих тестов на адаптивную эволюцию очень слабы. Поэтому тот факт, что многие оценки находятся на уровне (или очень близки к) 0%, не исключает возникновения какой-либо адаптивной эволюции в геноме человека, а просто показывает, что положительный отбор не является достаточно частым, чтобы быть обнаруженным тестами. Фактически, последнее упомянутое исследование утверждает, что смешивающие переменные, такие как демографические изменения, означают, что истинное значение α может достигать 40% (Eyre-Walker and Keightley 2009). Другое недавнее исследование, в котором используется относительно надежная методология, оценивает α на уровне 10-20% Boyko et al. (2008). Очевидно, что спор о количестве адаптивной эволюции, происходящей в кодирующей ДНК человека, еще не разрешен.
Даже если низкие оценки α точны, небольшая доля замен, эволюционирующих адаптивно, все еще может соответствовать значительному количеству кодирующей ДНК. Многие авторы, чьи исследования имеют небольшие оценки количества адаптивной эволюции в кодирующей ДНК, тем не менее признают, что в этой ДНК была некоторая адаптивная эволюция, поскольку эти исследования идентифицируют определенные регионы в геноме человека, которые эволюционировали адаптивно (например, Bakewell et al. (2007)). Больше генов подверглись положительному отбору в эволюции шимпанзе, чем у человека.
В целом низкие оценки адаптивной эволюции в кодирующей ДНК человека можно сравнить с другими видами. Бейквелл и др. (2007) обнаружили больше доказательств адаптивной эволюции у шимпанзе, чем у людей, при этом 1,7% генов шимпанзе демонстрируют доказательства адаптивной эволюции (по сравнению с оценкой 1,1% у людей; см. Таблицу 1). Сравнивая людей с более отдаленно родственными животными, ранняя оценка α у видов Drosophila составляла 45% (Smith and Eyre-Walker 2002), а более поздние оценки в значительной степени согласуются с этим (Eyre-Walker 2006). Бактерии и вирусы, как правило, демонстрируют еще больше доказательств адаптивной эволюции; исследования показывают значения α в диапазоне 50-85% в зависимости от исследуемого вида (Eyre-Walker 2006). В целом, по-видимому, существует положительная корреляция между (эффективным) размером популяции вида и количеством адаптивной эволюции, происходящей в кодирующих областях ДНК. Это может быть связано с тем, что случайный генетический дрейф становится менее мощным при изменении частот аллелей по сравнению с естественным отбором по мере увеличения размера популяции.
Оценки количества адаптивной эволюции в некодирующей ДНК , как правило, очень низкие, хотя исследований по некодирующей ДНК было проведено меньше. Однако, как и в случае с кодирующей ДНК, методы, используемые в настоящее время, относительно слабы. Понтинг и Лантер (2006) предполагают, что недооценки могут быть еще более серьезными в некодирующей ДНК, поскольку некодирующая ДНК может проходить периоды функциональности (и адаптивной эволюции), за которыми следуют периоды нейтральности. Если это правда, то современные методы обнаружения адаптивной эволюции неадекватны для учета таких закономерностей. Кроме того, даже если низкие оценки количества адаптивной эволюции верны, это все равно может быть равносильно большому количеству адаптивно эволюционирующей некодирующей ДНК, поскольку некодирующая ДНК составляет приблизительно 98% ДНК в геноме человека. Например, Понтинг и Лантер (2006) обнаруживают скромные 0,03% некодирующей ДНК, демонстрирующие признаки адаптивной эволюции, но это все равно равнозначно приблизительно 1 Мб адаптивно эволюционирующей ДНК. В тех случаях, когда имеются доказательства адаптивной эволюции (подразумевающей функциональность) в некодирующей ДНК, обычно считается, что эти регионы участвуют в регуляции последовательностей, кодирующих белок.
Как и в случае с людьми, меньше исследований искали адаптивную эволюцию в некодирующих областях других организмов. Однако, там, где исследования проводились на Drosophila, по-видимому, есть большие объемы адаптивно эволюционирующей некодирующей ДНК. Andolfatto (2005) подсчитал, что адаптивная эволюция произошла в 60% нетранслируемых зрелых частей мРНК и в 20% интронных и межгенных областей. Если это правда, это означало бы, что большая часть некодирующей ДНК может иметь большее функциональное значение, чем кодирующая ДНК, что кардинально меняет консенсусное мнение. Однако это все еще оставляет без ответа, какую функцию выполняет вся эта некодирующая ДНК, поскольку регуляторная активность, наблюдаемая до сих пор, находится всего в крошечной доле от общего объема некодирующей ДНК. В конечном счете, необходимо собрать значительно больше доказательств, чтобы обосновать эту точку зрения.
Несколько недавних исследований сравнили объемы адаптивной эволюции, происходящей между различными популяциями в пределах человеческого вида. Уильямсон и др. (2007) обнаружили больше доказательств адаптивной эволюции в европейских и азиатских популяциях, чем в афроамериканских популяциях. Если предположить, что афроамериканцы являются репрезентативными представителями африканцев, эти результаты интуитивно понятны, поскольку люди расселились из Африки примерно 50 000 лет назад (согласно консенсусной гипотезе происхождения человека из Африки (Klein 2009)), и эти люди должны были адаптироваться к новой среде, с которой они столкнулись. Напротив, африканские популяции оставались в схожей среде в течение следующих десятков тысяч лет и, следовательно, были, вероятно, ближе к своему адаптивному пику для среды. Однако Войт и др. (2006) обнаружили доказательства большей адаптивной эволюции у африканцев, чем у неафриканцев (исследовались восточноазиатские и европейские популяции), а Бойко и др. (2008) не обнаружили существенной разницы в объеме адаптивной эволюции, происходящей между различными человеческими популяциями. Таким образом, полученные на данный момент данные не позволяют сделать однозначный вывод о том, в какой степени различные популяции людей претерпели разный объем адаптивной эволюции.
Скорость адаптивной эволюции в геноме человека часто считалась постоянной с течением времени. Например, 35%-ная оценка α, рассчитанная Фэем и др. (2001), привела их к выводу, что в человеческой линии каждые 200 лет с момента расхождения человека с обезьянами Старого Света происходила одна адаптивная замена . Однако даже если исходное значение α является точным для определенного периода времени, эта экстраполяция все равно недействительна. Это связано с тем, что за последние 40 000 лет произошло значительное ускорение количества положительного отбора в человеческой линии с точки зрения количества генов, подвергшихся адаптивной эволюции (Хокс и др. 2007). Это согласуется с простыми теоретическими предсказаниями, поскольку численность человеческой популяции резко возросла за последние 40 000 лет, и с увеличением численности людей должно быть больше адаптивных замен. Хокс и др. (2007) утверждают, что демографические изменения (в частности, расширение популяции) могут значительно способствовать адаптивной эволюции, аргумент, который в некоторой степени подтверждает положительную корреляцию, выведенную между размером популяции и объемом адаптивной эволюции, упомянутой ранее.
Было высказано предположение, что культурная эволюция могла заменить генетическую эволюцию и, следовательно, замедлить темпы адаптивной эволюции за последние 10 000 лет. Однако возможно, что культурная эволюция могла на самом деле увеличить генетическую адаптацию. Культурная эволюция значительно увеличила коммуникацию и контакты между различными популяциями, и это обеспечивает гораздо большие возможности для генетического смешивания между различными популяциями (Hawks et al. 2007). Однако недавние культурные явления, такие как современная медицина и меньшие различия в размерах современных семей, могут снизить генетическую адаптацию, поскольку естественный отбор ослабевает, перекрывая возросший потенциал адаптации из-за большего генетического смешивания.
Исследования, как правило, не пытаются количественно оценить среднюю силу отбора, распространяющего выгодные мутации в геноме человека. Многие модели делают предположения о том, насколько силен отбор, и некоторые расхождения между оценками количества происходящей адаптивной эволюции были приписаны использованию таких различающихся предположений (Eyre-Walker 2006). Способ точной оценки средней силы положительного отбора, действующего на геном человека, заключается в выведении распределения эффектов приспособленности (DFE) новых выгодных мутаций в геноме человека, но этот DFE трудно вывести, поскольку новые выгодные мутации очень редки (Boyko et al. 2008). DFE может иметь экспоненциальную форму в адаптированной популяции (Eyre-Walker and Keightley 2007). Однако необходимы дополнительные исследования для получения более точных оценок средней силы положительного отбора у людей, что, в свою очередь, улучшит оценки объема адаптивной эволюции, происходящей в геноме человека (Бойко и др., 2008).
Значительное количество исследований использовали геномные методы для идентификации конкретных человеческих генов, которые демонстрируют доказательства адаптивной эволюции. Таблица 2 дает избранные примеры таких генов для каждого обсуждаемого типа генов, но не дает исчерпывающего списка человеческих генов, показывающих доказательства адаптивной эволюции. Ниже перечислены некоторые типы генов, которые демонстрируют убедительные доказательства адаптивной эволюции в геноме человека.
Бэйквелл и др. (2007) обнаружили, что относительно большая доля (9,7%) положительно отобранных генов была связана с заболеваниями. Это может быть связано с тем, что заболевания могут быть адаптивными в некоторых контекстах. Например, шизофрения была связана с повышенной креативностью (Crespi et al. 2007), возможно, полезной чертой для добычи пищи или привлечения партнеров во времена палеолита . С другой стороны, адаптивные мутации могут быть теми, которые снижают вероятность возникновения заболеваний из-за других мутаций. Однако это второе объяснение кажется маловероятным, поскольку скорость мутаций в геноме человека довольно низкая, поэтому отбор будет относительно слабым.
417 генов, вовлеченных в иммунную систему, продемонстрировали убедительные доказательства адаптивной эволюции в исследовании Нильсена и др. (2005a). Вероятно, это связано с тем, что иммунные гены могут быть вовлечены в эволюционную гонку вооружений с бактериями и вирусами (Daugherty and Malik 2012; Van der Lee et al. 2017). Эти патогены развиваются очень быстро, поэтому давление отбора быстро меняется, предоставляя больше возможностей для адаптивной эволюции.
247 генов в яичках показали доказательства адаптивной эволюции в исследовании Нильсена и др. (2005a). Это может быть частично связано с половым антагонизмом. Конкуренция между самцами и самками может способствовать гонке вооружений адаптивной эволюции. Однако в этой ситуации вы могли бы ожидать найти доказательства адаптивной эволюции и в женских половых органах, но доказательств этого меньше. Конкуренция сперматозоидов является другим возможным объяснением. Конкуренция сперматозоидов сильна, и сперматозоиды могут улучшить свои шансы оплодотворить женскую яйцеклетку различными способами, включая увеличение своей скорости, выносливости или реакции на хемоаттрактанты (Swanson and Vacquier 2002).
Гены, участвующие в обнаружении запаха, демонстрируют убедительные доказательства адаптивной эволюции (Voight et al. 2006), вероятно, из-за того, что запахи, с которыми сталкиваются люди, изменились в недавней эволюционной истории (Williamson et al. 2007). Обоняние человека сыграло важную роль в определении безопасности источников пищи.
Гены, вовлеченные в метаболизм лактозы, демонстрируют особенно сильные доказательства адаптивной эволюции среди генов, вовлеченных в питание. Мутация, связанная с устойчивостью лактазы, демонстрирует очень сильные доказательства адаптивной эволюции в европейских и американских популяциях (Williamson et al. 2007), популяциях, где пастбищное земледелие для производства молока было исторически важным.
Гены пигментации демонстрируют особенно сильные доказательства адаптивной эволюции в неафриканских популяциях (Williamson et al. 2007). Вероятно, это связано с тем, что люди, покинувшие Африку примерно 50 000 лет назад, попали в менее солнечный климат и, таким образом, оказались под новым давлением отбора, чтобы получить достаточно витамина D из ослабленного солнечного света.
Существуют некоторые свидетельства адаптивной эволюции в генах, связанных с развитием мозга, но некоторые из этих генов часто связаны с заболеваниями, например, микроцефалией (см. Таблицу 2). Однако существует особый интерес к поиску адаптивной эволюции в генах мозга, несмотря на этические проблемы, окружающие такие исследования. Если в генах мозга одной популяции людей было обнаружено больше адаптивной эволюции, чем в другой, то эту информацию можно было бы интерпретировать как демонстрацию более высокого интеллекта в более адаптивно эволюционировавшей популяции.
Другие типы генов, демонстрирующие значительные доказательства адаптивной эволюции (но, как правило, меньшие доказательства, чем обсуждаемые типы), включают: гены на Х-хромосоме , гены нервной системы, гены, участвующие в апоптозе , гены, кодирующие черты скелета, и, возможно, гены, связанные с речью (Nielsen et al. 2005a, Williamson et al. 2007, Voight et al. 2006, Krause et al. 2007).
Как отмечалось ранее, многие тесты, используемые для обнаружения адаптивной эволюции, имеют очень большую степень неопределенности, окружающую их оценки. Хотя существует множество различных модификаций, применяемых к отдельным тестам для преодоления связанных с этим проблем, два типа смешивающих переменных особенно важны для препятствования точному обнаружению адаптивной эволюции: демографические изменения и предвзятая генная конверсия.
Демографические изменения особенно проблематичны и могут серьезно смещать оценки адаптивной эволюции. Человеческая родословная претерпевала как быстрые сокращения численности популяции, так и ее расширение на протяжении своей эволюционной истории, и эти события изменят многие из признаков, которые считаются характерными для адаптивной эволюции (Nielsen et al. 2007). Некоторые геномные методы, как было показано с помощью моделирования, относительно устойчивы к демографическим изменениям (например, Willamson et al. 2007). Однако ни один тест не является полностью устойчивым к демографическим изменениям, и недавно были обнаружены новые генетические явления, связанные с демографическими изменениями. Это включает в себя концепцию «серфинговых мутаций», когда новые мутации могут распространяться с расширением популяции (Klopfstein et al. 2006).
Феномен, который может серьезно изменить способ, которым мы ищем признаки адаптивной эволюции, — это смещенная генная конверсия (BGC) (Galtier и Duret 2007). Мейотическая рекомбинация между гомологичными хромосомами , которые являются гетерозиготными в определенном локусе, может привести к несоответствию ДНК. Механизмы репарации ДНК смещены в сторону исправления несоответствия в паре оснований CG. Это приведет к изменению частот аллелей, оставляя признак ненейтральной эволюции (Galtier и др. 2001). Избыток мутаций AT в GC в геномных регионах человека с высокими показателями замещения (ускоренные регионы человека, HAR) подразумевает, что BGC часто встречался в геноме человека (Pollard и др. 2006, Galtier и Duret 2007). Первоначально предполагалось, что BGC мог быть адаптивным (Galtier и др. 2001), но более поздние наблюдения сделали это маловероятным. Во-первых, некоторые HAR не показывают существенных признаков селективных зачисток вокруг них. Во-вторых, HAR, как правило, присутствуют в регионах с высокими показателями рекомбинации (Pollard et al. 2006). Фактически, BGC может привести к HAR, содержащим высокую частоту вредных мутаций (Galtier and Duret 2007). Однако маловероятно, что HAR в целом неадаптивны, поскольку сами механизмы репарации ДНК подвергались бы сильному отбору, если бы они распространяли вредные мутации. В любом случае, BGC следует исследовать дальше, поскольку это может привести к радикальному изменению методов, которые проверяют наличие адаптивной эволюции.
(формат таблицы и некоторые данные отображаются как в Таблице 1 Эйра-Уокера (2006))
