stringtranslate.com

Фторурацил

Фторурацил ( 5-FU , 5-фторурацил ), продаваемый под торговой маркой Adrucil, среди прочего, является цитотоксическим химиотерапевтическим препаратом , используемым для лечения рака . [3] Внутривенно он используется для лечения колоректального рака , рака пищевода , рака желудка , рака поджелудочной железы , рака молочной железы и рака шейки матки . [3] В виде крема он используется при актиническом кератозе , базальноклеточной карциноме и кожных бородавках . [4] [5]

Побочные эффекты инъекционного применения обычны. [3] Они могут включать воспаление полости рта, потерю аппетита, низкий уровень кровяных клеток , выпадение волос и воспаление кожи. [3] При использовании в виде крема обычно возникает раздражение в месте нанесения. [4] Использование любой из форм во время беременности может нанести вред плоду. [3] Фторурацил относится к семействам антиметаболитов и аналогов пиримидина . [6] [7] Принцип его действия не совсем ясен, но считается, что он включает блокирование действия тимидилатсинтазы и, таким образом, остановку производства ДНК . [3]

Фторурацил был запатентован в 1956 году и начал применяться в медицине в 1962 году . [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] В 2021 году это был 281-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, на него было выписано более 800 000 рецептов. [10] [11]

Медицинское применение

Фторурацил назначался системно при анальном , грудном , колоректальном , эзофагеальном , желудочном , поджелудочной и кожном раке (особенно раке головы и шеи ). [12] Его также назначали местно (на кожу) при актиническом кератозе , раке кожи и болезни Боуэна [12] (тип плоскоклеточного рака кожи ), а также в виде глазных капель для лечения плоскоклеточной неоплазии глазной поверхности . [13] Другие применения включают глазные инъекции в ранее созданный трабекулэктомический пузырь для замедления заживления и возникновения рубцевания ткани, тем самым обеспечивая адекватный поток водянистой влаги для снижения внутриглазного давления.

Противопоказания

Фторурацил противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функций костного мозга и пациентам с подавлением костного мозга вследствие лучевой или химиотерапии. [14] Он также противопоказан беременным и кормящим грудью женщинам. [14] Неместного применения, т. е. введения путем инъекций, следует избегать у пациентов, не имеющих злокачественных заболеваний. [14]

Побочные эффекты

По частоте нежелательные эффекты включают: [12] [14] [15] [16] [17]

При системном применении

Распространенные (> 1% частоты):

Нечасто (частота 0,1–1%):

Редко (частота < 0,1%):

Диарея является тяжелой и может быть дозоограничивающей и усугубляется при совместном лечении с фолинатом кальция . [12] Нейтропения имеет тенденцию достигать пика примерно через 9–14 дней после начала лечения. [12] Тромбоцитопения имеет тенденцию достигать пика примерно через 7–17 дней после начала лечения и имеет тенденцию восстанавливаться примерно через 10 дней после своего пика. [12] Кардиотоксичность является довольно распространенным побочным эффектом, обычно проявляющимся в виде стенокардии или симптомов, связанных со спазмом коронарной артерии , но примерно у 0,55% тех, кто получает препарат, разовьется опасная для жизни кардиотоксичность. [21] Опасная для жизни кардиотоксичность включает: аритмии , желудочковую тахикардию и остановку сердца , вторичную по отношению к трансмуральной ишемии. [21]

При местном применении

Распространено (> 1% частоты): [12] [22]

Нечасто (частота 0,1–1%):

Неврологические повреждения

Вкладыш в упаковку в США предупреждает, что острый мозжечковый синдром наблюдался после инъекции фторурацила и может сохраняться после прекращения лечения. Симптомы включают атаксию , нистагм и дисметрию . [23]

Возможная передозировка

Существует очень небольшая разница между минимальной эффективной дозой и максимально переносимой дозой 5-ФУ, и препарат демонстрирует выраженную индивидуальную фармакокинетическую изменчивость. [24] [25] [26] Таким образом, идентичная доза 5-ФУ может привести к терапевтическому ответу с приемлемой токсичностью у некоторых пациентов и неприемлемой и, возможно, опасной для жизни токсичностью у других. [24] Как передозировка, так и недостаточная дозировка вызывают беспокойство при использовании 5-ФУ, хотя несколько исследований показали, что большинство пациентов с колоректальным раком, проходящих лечение с помощью 5-ФУ, получают недостаточную дозу на основе сегодняшнего стандарта дозировки, площади поверхности тела (ППТ). [27] [28] [29] [30] Ограничения дозировки на основе ППТ не позволяют онкологам точно титровать дозировку 5-ФУ для большинства отдельных пациентов, что приводит к неоптимальной эффективности лечения или чрезмерной токсичности. [27] [28]

Многочисленные исследования обнаружили значимую связь между концентрацией 5-ФУ в плазме крови и как желательными, так и нежелательными эффектами для пациентов. [31] [32] Исследования также показали, что дозирование на основе концентрации 5-ФУ в плазме может значительно улучшить желаемые результаты, минимизируя при этом отрицательные побочные эффекты терапии 5-ФУ. [27] [33] Одним из таких тестов, который, как было показано, успешно контролирует уровни 5-ФУ в плазме и который «может способствовать повышению эффективности и безопасности обычно используемых химиотерапий на основе 5-ФУ», является тест My5-FU. [29] [34] [35]

Взаимодействия

Он может увеличить МНО и протромбиновое время у людей, принимающих варфарин . [14] Эффективность фторурацила снижается при использовании вместе с аллопуринолом , который можно использовать для уменьшения стоматита, вызванного фторурацилом, с помощью ополаскивателя для рта с аллопуринолом. [36]

Фармакология

Фармакогенетика

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD) отвечает за детоксицирующий метаболизм фторпиримидинов, класса препаратов, который включает 5-фторурацил, капецитабин и тегафур . [37] Генетические вариации в гене DPD ( DPYD ) могут привести к снижению или отсутствию активности DPD, и у лиц, гетерозиготных или гомозиготных по этим вариациям, может быть частичный или полный дефицит DPD ; по оценкам, у 0,2% лиц наблюдается полный дефицит DPD . [37] [38] У лиц с частичным или полным дефицитом DPD значительно повышен риск тяжелой или даже фатальной токсичности лекарств при лечении фторпиримидинами; примерами токсичности являются миелосупрессия , нейротоксичность и ладонно-подошвенный синдром . [37] [38]

Механизм действия

5-FU действует несколькими способами, но в основном как ингибитор тимидилатсинтазы (TS) . Прерывание действия этого фермента блокирует синтез пиримидинтимидилата (dTMP) , который является нуклеотидом, необходимым для репликации ДНК . Тимидилатсинтаза метилирует дезоксиуридинмонофосфат (dUMP) с образованием тимидинмонофосфата (dTMP). Введение 5-FU вызывает дефицит dTMP, поэтому быстро делящиеся раковые клетки подвергаются клеточной смерти через смерть без тимина . [39] Фолинат кальция обеспечивает экзогенный источник восстановленных фолинатов и, следовательно, стабилизирует комплекс 5-FU-TS, тем самым усиливая цитотоксичность 5-FU. [40]

История

В 1954 году Авраам Кантароу и Карл Пашкис обнаружили, что опухоли печени поглощают радиоактивный урацил легче, чем нормальные клетки печени. Чарльз Гейдельбергер , который ранее обнаружил, что фтор в фторуксусной кислоте ингибирует жизненно важный фермент, попросил Роберта Душински и Роберта Шнитцера в Hoffmann-La Roche синтезировать фторурацил. [41] Некоторые приписывают Гейдельбергеру и Душински открытие того, что 5-фторурацил заметно ингибирует опухоли у мышей. [42] Оригинальный отчет 1957 года [43] [44] В 1958 году Энтони Р. Каррери, Фред Дж. Ансфилд , Форд А. Макайвер, Гарри А. Вайсман и Чарльз Гейдельбергер сообщили о первых клинических результатах активности 5-ФУ при раке у людей. [45]

Натуральные аналоги

В 2003 году ученые выделили производные 5-фторурацила, тесно связанные соединения, из морской губки Phakellia fusca , собранной вокруг острова Юнсин архипелага Сиша в Южно-Китайском море . Это имеет важное значение, поскольку фторсодержащие натуральные продукты встречаются крайне редко. [46]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «FluoropyrimidineActivity_WP1601».

Имена

Название «фторурацил» — это название INN , USAN , USP и BAN . Часто используется форма «5-фторурацил»; она показывает, что на 5-м атоме углерода кольца урацила находится атом фтора .

Ссылки

  1. ^ "Фторурацил – Определение и многое другое из бесплатного словаря Merriam-Webster". Архивировано из оригинала 29 ноября 2014 года . Получено 19 ноября 2014 года .
  2. ^ "TOLAK: Крем фторурацила: 4% (w/w) фторурацила (в виде фторурацила натрия)" (PDF) . Pdf.hres.ca . Архивировано (PDF) из оригинала 10 июня 2022 г. . Получено 8 июня 2022 г. .
  3. ^ abcdef "Фторурацил". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
  4. ^ ab "Fluorouracil topical". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 26 декабря 2016 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  5. ^ Мур AY (2009). «Клиническое применение топического 5-фторурацила при лечении дерматологических расстройств». Журнал дерматологического лечения . 20 (6): 328–335. doi :10.3109/09546630902789326. PMID  19954388. S2CID  218896998.
  6. ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 590. ISBN 9780857111562.
  7. ^ Airley R (2009). Химиотерапия рака: фундаментальная наука для клиники. John Wiley & Sons. стр. 76. ISBN 9780470092569. Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  8. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 511. ISBN 9783527607495. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 года.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. ^ "Топ-300 2021 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Получено 14 января 2024 года .
  11. ^ "Фторурацил - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 14 января 2024 г.
  12. ^ abcdefg Росси С., ред. (2013). Australian Medicines Handbook (ред. 2013). Аделаида: Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  13. ^ Joag MG, Sise A, Murillo JC, Sayed-Ahmed IO, Wong JR, Mercado C и др. (Июль 2016 г.). «Местное применение 5-фторурацила 1% в качестве первичного лечения плоскоклеточной неоплазии глазной поверхности». Офтальмология . 123 (7): 1442–1448. doi :10.1016/j.ophtha.2016.02.034. PMC 4921289. PMID  27030104 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  14. ^ abcde "Фторурацил 50 мг/мл для инъекций – Краткое описание характеристик продукта". Электронный сборник лекарственных средств . Hospira UK Ltd. 24 августа 2011 г. Архивировано из оригинала 1 февраля 2014 г. Получено 24 января 2014 г.
  15. ^ "DBL Fluorouracil Injection BP" (PDF) . TGA eBusiness Services . Hospira Australia Pty Ltd. 21 июня 2012 г. Архивировано из оригинала 28 января 2017 г. Получено 24 января 2014 г.
  16. ^ "АДРУЦИЛ (фторурацил) инъекция [Teva Parenteral Medicines, Inc.]". DailyMed . Teva Parenteral Medicines, Inc. Август 2012. Архивировано из оригинала 1 февраля 2014 . Получено 24 января 2014 .
  17. ^ "Adrucil (fluorouracil) dosing, showings, interactions, negative effects, and more". Medscape Reference . WebMD. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 . Получено 24 января 2014 .
  18. ^ Метаанализ MedsFacts, охватывающий сообщения о неблагоприятных побочных эффектах у пациентов, принимавших 5fu (фторурацил), у которых развилась икота. Архивировано 5 сентября 2014 г. на Wayback Machine в MedsFact, 2013 г.
  19. ^ Ha JH, Hwang DY, Yu J, Park DH, Ryu SH (март 2011 г.). «Начало маниакального эпизода во время химиотерапии с 5-фторурацилом». Psychiatry Investigation . 8 (1): 71–73. doi :10.4306/pi.2011.8.1.71. PMC 3079190 . PMID  21519541. 
  20. ^ Park HJ, Choi YT, Kim IH, Hah JC; Случай обратимой деменции, связанной с депрессией у пациента, принимавшего 5-FU или его аналоги. J. Korean Neuropsychiatr. Assoc. 1987;30:199–202.
  21. ^ ab Brayfield A, ed. (9 января 2017 г.). "Fluorouracil: Martindale: The Complete Drug Reference". MedicinesComplete . Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 14 августа 2017 г.
  22. ^ "Эфудекс, Карак (фторурацил местный) дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка Medscape . WebMD. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 г. Получено 24 января 2014 г.
  23. ^ "Adrucil (Fluorouracil) Injection [TEVA Parenteral Medicines, Inc.]". Архивировано из оригинала 14 августа 2014 г.
  24. ^ ab Gamelin E, Boisdron-Celle M (март 1999). «Мониторинг дозы 5-фторурацила у пациентов с колоректальным раком или раком головы и шеи — состояние дел». Critical Reviews in Oncology/Hematology . 30 (1): 71–79. doi :10.1016/s1040-8428(98)00036-5. PMID  10439055.
  25. ^ Felici A, Verweij J, Sparreboom A (сентябрь 2002 г.). «Стратегии дозирования противораковых препаратов: хорошее, плохое и площадь поверхности тела». European Journal of Cancer . 38 (13): 1677–1684. doi :10.1016/s0959-8049(02)00151-x. PMID  12175683.
  26. ^ Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, Donehower RC, Schellens JH, Grochow LB и др. (декабрь 2002 г.). «Роль площади поверхности тела в дозировании исследуемых противораковых препаратов у взрослых, 1991–2001 гг.». Журнал Национального института рака . 94 (24): 1883–1888. doi : 10.1093/jnci/94.24.1883 . PMID  12488482.
  27. ^ abc Capitain O, Asevoaia A, Boisdron-Celle M, Poirier AL, Morel A, Gamelin E (декабрь 2012 г.). «Индивидуальная корректировка дозы фторурацила в FOLFOX на основе фармакокинетического наблюдения по сравнению с обычным дозированием на поверхность тела: фаза II, исследование для подтверждения концепции». Clinical Colorectal Cancer . 11 (4): 263–267. doi :10.1016/j.clcc.2012.05.004. PMID  22683364.
  28. ^ ab Saam J, Critchfield GC, Hamilton SA, Roa BB, Wenstrup RJ, Kaldate RR (сентябрь 2011 г.). «Дозировка 5-фторурацила на основе площади поверхности тела приводит к значительной межиндивидуальной вариабельности воздействия 5-фторурацила у пациентов с колоректальным раком, получающих режимы FOLFOX». Clinical Colorectal Cancer . 10 (3): 203–206. doi :10.1016/j.clcc.2011.03.015. PMID  21855044.
  29. ^ ab Beumer JH, Boisdron-Celle M, Clarke W, Courtney JB, Egorin MJ, Gamelin E и др. (декабрь 2009 г.). «Многоцентровая оценка нового иммуноанализа наночастиц для 5-фторурацила на анализаторе Olympus AU400». Терапевтический лекарственный мониторинг . 31 (6): 688–694. doi :10.1097/FTD.0b013e3181b9b8c0. PMID  19935361. S2CID  220558482.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  30. ^ Goldberg RM, Rothenberg ML, Van Cutsem E, Benson AB, Blanke CD, Diasio RB и др. (январь 2007 г.). «Непрерывность лечения: парадигма лечения метастатического колоректального рака». The Oncologist . 12 (1): 38–50. doi : 10.1634/theoncologist.12-1-38 . PMID  17227899. S2CID  21638678.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  31. ^ Ploylearmsaeng SA, Fuhr U, Jetter A (2006). «Как можно индивидуализировать противораковую химиотерапию с фторурацилом?». Клиническая фармакокинетика . 45 (6): 567–592. doi :10.2165/00003088-200645060-00002. PMID  16719540. S2CID  36534309.
  32. ^ van Kuilenburg AB, Maring JG (май 2013 г.). «Оценка фармакокинетических моделей 5-фторурацила и терапевтический мониторинг лекарственных средств у онкологических больных». Pharmacogenomics . 14 (7): 799–811. doi :10.2217/pgs.13.54. PMID  23651027.
  33. ^ Gamelin E, Delva R, Jacob J, Merrouche Y, Raoul JL, Pezet D и др. (май 2008 г.). «Индивидуальная корректировка дозы фторурацила на основе фармакокинетического наблюдения по сравнению с обычной дозировкой: результаты многоцентрового рандомизированного исследования пациентов с метастатическим колоректальным раком». Journal of Clinical Oncology . 26 (13): 2099–2105. doi : 10.1200/jco.2007.13.3934 . PMID  18445839. S2CID  9557055.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  34. ^ "Настройка химиотерапии для лучшего лечения рака". MyCare Diagnostics. Архивировано из оригинала 28 апреля 2014 г.
  35. ^ "Краткая история дозирования BSA". MyCare Diagnostics. Архивировано из оригинала 28 апреля 2014 г.
  36. ^ Porta C, Moroni M, Nastasi G (июнь 1994 г.). «Ополаскиватели для полости рта с аллопуринолом при лечении стоматита, вызванного 5-фторурацилом». American Journal of Clinical Oncology . 17 (3): 246–247. doi :10.1097/00000421-199406000-00014. PMID  8192112. S2CID  26844431.
  37. ^ abc Caudle KE, Thorn CF, Klein TE, Swen JJ, McLeod HL, Diasio RB и др. (декабрь 2013 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу дигидропиримидиндегидрогеназы и дозированию фторпиримидина». Клиническая фармакология и терапия . 94 (6): 640–645. doi :10.1038/clpt.2013.172. PMC 3831181. PMID 23988873  . 
  38. ^ ab Amstutz U, Froehlich TK, Largiadèr CR (сентябрь 2011 г.). «Ген дигидропиримидиндегидрогеназы как основной предиктор тяжелой токсичности 5-фторурацила». Pharmacogenomics . 12 (9): 1321–1336. doi :10.2217/pgs.11.72. PMID  21919607.
  39. ^ Longley DB, Harkin DP, Johnston PG (май 2003 г.). «5-фторурацил: механизмы действия и клинические стратегии». Nature Reviews. Cancer . 3 (5): 330–338. doi :10.1038/nrc1074. PMID  12724731. S2CID  4357553.
  40. ^ Альварес П., Маршал Х.А., Булаис Х., Каррильо Э., Велес С., Родригес-Серрано Ф. и др. (февраль 2012 г.). «Производные 5-фторурацила: обзор патентов». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 22 (2): 107–123. дои : 10.1517/13543776.2012.661413. PMID  22329541. S2CID  2793746.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  41. ^ Sneader W (июнь 2005 г.). Открытие лекарств: история . John Wiley & Sons. стр. 255.
  42. ^ Cohen S (30 января 2008 г.). «50 лет назад в клеточной биологии: вирусолог вспоминает свою работу по ингибированию роста клеток». The Scientist . Архивировано из оригинала 19 сентября 2010 г.
  43. ^ Chu E (сентябрь 2007 г.). «Ода 5-фторурацилу». Клинический колоректальный рак . 6 (9): 609. doi :10.3816/CCC.2007.n.029. Архивировано из оригинала 14 июля 2012 г.
  44. ^ Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R и др. (март 1957 г.). «Фторированные пиримидины, новый класс соединений, ингибирующих опухоли». Nature . 179 (4561): 663–666. Bibcode :1957Natur.179..663H. doi :10.1038/179663a0. PMID  13418758. S2CID  4296069.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  45. ^ Jordan VC (февраль 2016 г.). «Ретроспектива: клинические исследования с 5-фторурацилом». Cancer Research . 76 (4). Американская ассоциация исследований рака: 767–768. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-16-0150 . PMID  26880809. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 17 августа 2019 г.
  46. ^ Xu XH, Yao GM, Li YM, Lu JH, Lin CJ, Wang X и др. (февраль 2003 г.). «Производные 5-фторурацила из губки Phakellia fusca». Журнал натуральных продуктов . 66 (2): 285–288. doi :10.1021/np020034f. PMID  12608868.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки