stringtranslate.com

Азометин илид

Азометин илид

Азометин-илиды представляют собой 1,3-диполи на основе азота , состоящие из иминиевого иона рядом с карбанионом . Они используются в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения для образования пятичленных гетероциклов , включая пирролидины и пирролины . [1] [2] [3] Эти реакции являются высокостерео- и региоселективными и обладают потенциалом для образования четырех новых смежных стереоцентров. Таким образом, азометин -илиды имеют высокую полезность в общем синтезе и образовании хиральных лигандов и фармацевтических препаратов . Азометин-илиды могут быть получены из многих источников, включая азиридины, имины и иминии. Они часто генерируются in situ и немедленно реагируют с диполярофилами.

Структура

Резонансные структуры ниже показывают 1,3-дипольный вклад, в котором два атома углерода, соседствующие с азотом, имеют отрицательный или положительный заряд. [1] Наиболее распространенным представлением азометин-илидов является то, в котором азот заряжен положительно, а отрицательный заряд разделен между двумя атомами углерода. Относительные вклады различных резонансных структур зависят от заместителей на каждом атоме. Углерод, содержащий электроноакцепторные заместители, будет иметь более частичный отрицательный заряд из-за способности близлежащей электроноакцепторной группы стабилизировать отрицательный заряд.

Резонансные структуры

Возможны три различные формы илида, каждая из которых приводит к различной стереохимии в продуктах реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения . Возможны W-образные, U-образные и S-образные илиды. [1] W- и U-образные илиды, в которых заместители R находятся на одной стороне, приводят к продуктам син- циклоприсоединения, тогда как S-образные илиды приводят к анти -продуктам. В приведенных ниже примерах то, где заместитель R 3 оказывается в продукте, зависит от стерической и электронной природы заместителя (см. региоселективность 1,3-диполярных циклоприсоединений ). Стереохимия R 1 и R 2 в продукте циклоприсоединения выводится из диполя. Стереохимия R 3 выводится из диполярофила — если диполярофил более чем монозамещен (и прохирален ), в продукте может образоваться до четырех новых стереоцентров.

Формы азометин-илида
Формы азометин-илида

Поколение

Из азиридинов

Азометинилиды могут быть получены путем раскрытия кольца азиридинов . [4] [5] В соответствии с правилами Вудворда-Хоффмана , тепловое раскрытие четырехэлектронного кольца происходит посредством конротационного процесса, тогда как фотохимическая реакция является дисротационной.

Раскрытие кольца азиридина с образованием азометин-илида.
Раскрытие кольца азиридина с образованием азометин-илида.

В этой реакции раскрытия кольца возникает проблема торквоселективности . Электроотрицательные заместители предпочитают вращаться наружу, в ту же сторону, что и заместитель R на азоте, тогда как электроположительные заместители предпочитают вращаться внутрь. [6]

Обратите внимание, что в случае азиридинов раскрытие кольца может привести к образованию другого 1,3-диполя , в котором разрывается связь C–N (а не связь C–C). [7]

Конденсацией альдегида с амином

Азометинилид из конденсации
Азометинилид из конденсации

Один из самых простых методов образования азометин-илидов — конденсация альдегида с амином . Если амин содержит электроноакцепторную группу на альфа-углероде, например, сложный эфир , депротонирование происходит легко. Возможным недостатком использования этого метода является то, что сложный эфир оказывается в продукте циклоприсоединения. Альтернативой является использование карбоновой кислоты , которую можно легко удалить в процессе циклоприсоединения путем декарбоксилирования . [8]

Из иминов и иминий

Депротонирование иминиума с образованием азометинилида.
Депротонирование иминиума с образованием азометинилида.

Азометинилиды также могут быть образованы непосредственно путем депротонирования иминий.

КН-металлизация

Образование азометин-илидов путем N-металлирования.
Образование азометин-илидов путем N -металлирования.

Металлические реагенты, используемые в этой реакции, включают бромистый литий и ацетат серебра . [1] В этом методе металл координируется с азотом, чтобы активировать субстрат для депротонирования. Другой способ образования азометин-илидов из иминов — прототропия и алкилирование .

Из münchnones

Илиды могут быть образованы из мюнхнонов , которые являются мезоионными гетероциклами и действуют как циклические азометиновые илиды. [9]

Образование азометинилида из мунхнона.
Образование азометинилида из мунхнона.

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

Общая реакция циклоприсоединения азометинилида с алкеном.
Общая реакция циклоприсоединения азометинилида с алкеном.

Как и в случае с другими реакциями циклоприсоединения 1,3-диполя с π-системой, 1,3-диполярное циклоприсоединение с использованием азометин-илида является шестиэлектронным процессом. Согласно правилам Вудворда–Хоффмана , это присоединение является супрафациальным по отношению как к диполю, так и к диполярофилу . Реакция обычно рассматривается как согласованная , в которой две связи углерод-углерод образуются одновременно, но асинхронно. Однако, в зависимости от природы диполя и диполярофила, возможны дирадикальные или цвиттерионные промежуточные продукты. [10] Эндопродукт , как правило, предпочтителен, как и в изоэлектронной реакции Дильса–Альдера . В этих реакциях азометиновый илид обычно является HOMO , а электронодефицитный диполярофил — LUMO, хотя известно, что происходят реакции циклоприсоединения с неактивированными π-системами, особенно когда циклизация является внутримолекулярной. [11] Для обсуждения теории пограничных молекулярных орбиталей 1,3-диполярных циклоприсоединений см. 1,3-диполярное циклоприсоединение#Теория пограничных молекулярных орбиталей .

Пример циклизации азометинилида.
Пример циклизации азометинилида.

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов обычно используют алкены или алкины в качестве диполярофилов для образования пирролидинов или пирролинов соответственно. Реакция азометин-илида с алкеном показана выше и приводит к образованию пирролидина. [12] Этот тип реакций может быть использован для синтеза уллазина. [13] Хотя диполярофилы обычно являются α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями, в последнее время было достигнуто много успехов в разработке новых типов диполярофилов. [14]

Когда диполь и диполярофил являются частью одной и той же молекулы, внутримолекулярная реакция циклизации может привести к полициклическому продукту значительной сложности. [1] Если диполярофил связан с углеродом диполя, образуется конденсированный бицикл. Если он связан с азотом, получается мостиковая структура. Внутримолекулярная природа реакции также может быть полезна, поскольку региоселективность часто ограничена. Еще одним преимуществом внутримолекулярных реакций является то, что диполярофил не обязательно должен быть электронодефицитным — сообщалось о многих примерах реакций циклизации с богатыми электронами, алкилзамещенными диполярофилами, включая синтез мартинелловой кислоты, показанный ниже.

Стереоселективность циклоприсоединений

В отличие от большинства реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, в которых стереохимия диполя теряется или отсутствует, азометин-илиды способны сохранять свою стереохимию. Обычно это делается путем раскрытия кольца азиридина и последующего захвата диполярофилом до того, как стереохимия сможет измениться.

Как и другие реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, циклоприсоединения азометин-илида могут образовывать эндо- или экзопродукты. Эту селективность можно настроить с помощью металлического катализа. [15] [16]

Энантиоселективный синтез

Энантиоселективное циклоприсоединение азометин-илидов с использованием хиральных катализаторов было впервые описано в основополагающей работе Оллвея и Григга в 1991 году. [17] Этот мощный метод был далее разработан Йоргенсеном и Чжаном. В этих реакциях обычно используются комплексы цинка , серебра , меди , никеля и кальция .

Используя хиральные фосфиновые катализаторы , можно синтезировать энантиомерно чистые спироиндолиноны. Метод, описанный Гонгом и др., приводит к неожиданному региохимическому результату, который не следует за электронными эффектами. Это объясняется благоприятным пи-стекингом с катализатором. [18]

Другие реакции

Электроциклизации

Сопряженные азометин-илиды способны к [1,5]- и [1,7] -электроциклизации . [19] Пример [1,7]-электроциклизации дифенилэтенилзамещенного азометин-илида показан ниже. Это конротаторное закрытие кольца сопровождается супрафациальным [1,5]-гидридным сдвигом, который дает реароматизированный продукт. Стерика и геометрия реагирующего фенильного кольца играют важную роль в успешности реакции. [20]

1,7 электроциклизация азометинилида
1,7 электроциклизация азометинилида

Соединения, полученные в результате этого типа электроциклизации, использовались в качестве диенов в реакциях Дильса-Альдера для присоединения соединений к фуллеренам . [21]

Использование в синтезе

Полный синтез мартинелловой кислоты

Стадия синтеза мартинелловой кислоты с использованием азометинилида.
Стадия синтеза мартинелловой кислоты с использованием азометинилида.

Циклоприсоединение азометин-илида с неактивированным алкеном было использовано в общем синтезе мартинелловой кислоты. Этап циклоприсоединения образовал два кольца, включая пирролидин , и два стереоцентра. [22]

Полный синтез спиротрипростатина В

Этап синтеза спиротрипростатина с использованием азометинилида.
Этап синтеза спиротрипростатина с использованием азометинилида.

В синтезе спиротрипростатина B образуется азометиновый илид из конденсации амина с альдегидом . Затем илид реагирует с электронодефицитным алкеном на индолиноне, что приводит к образованию спироциклического пирролидина и четырех смежных стереоцентров. [23]

Синтез бензодиазепинонов

Синтез бензодиазепинонов из циклизаций азометинилида
Синтез бензодиазепинонов из циклизаций азометинилида

Циклизация азометин-илида с карбонилом дает спироциклический оксазолидин , который теряет CO2 , образуя семичленное кольцо. Эти высокоэффективные декарбоксилирующие многоступенчатые реакции распространены в химии азометин-илида. [24]

Ссылки

  1. ^ abcde Coldham, Iain; Hufton, Richard (2005). "Внутримолекулярные диполярные реакции циклоприсоединения азометин-илидов". Chemical Reviews . 105 (7): 2765–2809. doi :10.1021/cr040004c. PMID  16011324.
  2. ^ Padwa, Albert; Pearson, William H.; Harwood, LM; Vickers, RJ (2003). "Глава 3. Азометин-илиды". Синтетические применения 1,3-диполярной циклоприсоединения химии к гетероциклам и природным продуктам . Химия гетероциклических соединений: серия монографий. Том 59. С. 169–252. doi :10.1002/0471221902.ch3. ISBN 9780471387268.
  3. ^ Adrio, Javier; Carretero, Juan C. (2011). «Новые диполярофилы и диполи в катализируемом металлом энантиоселективном 1,3-диполярном циклоприсоединении азометин-илидов». Chemical Communications . 47 (24): 6784–6794. doi :10.1039/c1cc10779h. PMID  21472157.
  4. ^ Добан, Филипп; Гийом, Малик (2009). «Скрытый 1,3-диполь, обнаруженный в азиридинах». Angewandte Chemie International Edition . 48 (48): 9026–9029. doi :10.1002/anie.200904941. PMID  19882612.
  5. ^ Хейсген, Рольф; Шеер, Вольфганг; Хубер, Хельмут (1967). «Стереоспецифическое преобразование цис-транс-изомерных азиридинов в азометин-илиды с открытой цепью». Журнал Американского химического общества . 89 (7): 1753–1755. doi :10.1021/ja00983a052.
  6. ^ Бэнкс, Гарольд Д. (2010). «Исследования токоселективности при образовании азометин-илидов из замещенных азиридинов». Журнал органической химии . 75 (8): 2510–2517. doi :10.1021/jo902600y. PMID  20329779.
  7. ^ Кардосо, Ана Л.; Пиньо и Мело, Тереза ​​МВД (2012). «Азиридины в формальных [3+2]циклоприсоединениях: синтез пятичленных гетероциклов». Европейский журнал органической химии (33): 6479–6501. doi :10.1002/ejoc.201200406.
  8. ^ Хьюи, Эдвард (1983). «Внутримолекулярные [3+2]циклоприсоединения к дибензоциклогептанам и дибензазепинам с углеродными мостиками». Журнал органической химии . 48 (18): 2994–2997. doi :10.1021/jo00166a011.
  9. ^ Падва, Альберт; Гингрич, Генри Л.; Лим, Ричард (1982). «Региохимия внутримолекулярных циклоприсоединений мюнхнона: препаративные и механистические аспекты». Журнал органической химии . 47 (12): 2447–2456. doi :10.1021/jo00133a041.
  10. ^ Ли, Йи; Хоук, Кендалл Н.; Гонсалес, Хавьер (1995). «Переходные состояния перициклической реакции». Отчеты о химических исследованиях . 20 (2): 81–90. doi :10.1021/ar00050a004.
  11. ^ Хиткок, Клейтон Х.; Хенке, Брэд Р.; Куклис, Эндрю Дж. (1992). «Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение стабилизированных азометин-илидов к неактивированным диполярофилам». Журнал органической химии . 57 (56): 7056–7066. doi :10.1021/jo00052a015.
  12. ^ Streiber, SL (2003). «Каталитическое асимметричное [3+2]циклоприсоединение азометин-илидов. Разработка универсальной поэтапной трехкомпонентной реакции для синтеза, ориентированного на разнообразие». Журнал Американского химического общества . 125 (34): 10174–10175. doi :10.1021/ja036558z. PMID  12926931.
  13. ^ Р. Бергер, М. Вагнер, X. Фэн, К. Мюллен. «Полициклические ароматические азометин-илиды: уникальный вход в расширенные полициклические гетероароматические соединения». 2014. 436–441.doi: 10.1039/C4SC02793K
  14. ^ Adrio, Javier; Carreter, Juan C. (2011). «Новые диполярофилы и диполи в катализируемом металлом энантиоселективном 1,3-диполярном циклоприсоединении азометин-илидов». Chemical Communications . 47 (24): 6784–6794. doi :10.1039/c1cc10779h. PMID  21472157.
  15. ^ Чжан, Сюму; Рагхунат, Малати; Гао, Вэньчжун (2005). «Cu(I)-катализируемое высокоэкзоселективное и энантиоселективное [3+2]циклоприсоединение азометин-илидов с акрилатами». Organic Letters . 7 (19): 4241–4244. doi :10.1021/ol0516925. PMID  16146397.
  16. ^ Фукудзава, Син-ичи; Оура, Ичиро; Шимизу, Кента; Огата, Кеничи (2010). «Высоко эндоселективное и энантиоселективное 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илида с α-енонами, катализируемое комплексом серебра (I)/тиокликферрофоса». Organic Letters . 12 (8): 1752–1755. doi :10.1021/ol100336q. PMID  20232852.
  17. ^ Allway, Philip; Grigg, Ronald (1991). «Хиральные катализаторы кобальта(II) и марганца(II) для реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов, полученных из арилидениминов глицина». Tetrahedron Letters . 32 (41): 5817–5820. doi :10.1016/S0040-4039(00)93563-9.
  18. ^ Гун, Лю-Чжу; Чэнь, Сяо-Хуа; Вэй, Цян; Ло, Ши-Вэй; Сяо, Хань (2009). «Органокаталитический синтез спиро[пирролидин-3,3′-оксиндолов] с высокой энантиочистотой и структурным разнообразием». Журнал Американского химического общества . 131 (38): 13819–13825. doi :10.1021/ja905302f. PMID  19736987.
  19. ^ Недоля, Н.А.; Трофимов, Б.А. (2013). "[1,7]-Реакции электроциклизации в синтезе производных азепина". Химия гетероциклических соединений . 49 (1): 152–176. doi :10.1007/s10593-013-1236-y. S2CID  96192354.
  20. ^ Nyerges, Miklós (2006). "1,7-Реакции электроциклизации стабилизированных α,β:γ,δ-ненасыщенных азометин-илидов". Tetrahedron . 16 (24): 5725–5735. doi :10.1016/j.tet.2006.03.088.
  21. ^ Ниренгартен, Жан-Франсуа (2002). «Неожиданная реакция Дильса–Альдера на ядре фуллерена вместо ожидаемого 1,3-диполярного циклоприсоединения». Chem. Commun. (7): 712–713. doi :10.1039/B201122K. PMID  12119686.
  22. ^ Snider, BB; Ahn, Y.; O'Hare, SM (2001). «Полный синтез (±)-мартинелловой кислоты». Organic Letters . 3 (26): 4217–4220. doi :10.1021/ol016884o. PMID  11784181.
  23. ^ Уильямс, Роберт (2003). «Краткий, асимметричный полный синтез спиротрипростатина А». Organic Letters . 5 (17): 3135–3137. doi :10.1021/ol0351910. PMID  12917000.
  24. ^ Райан, Джон Х. (2011). «Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения-декарбоксилирования азометин-илида с изатовыми ангидридами: образование новых бензодиазепинонов». Organic Letters . 13 (3): 486–489. doi :10.1021/ol102824k. PMID  21175141.