stringtranslate.com

Фактор IX

Фактор IX (или фактор Кристмаса ) ( EC 3.4.21.22) — одна из сериновых протеаз системы свертывания крови ; он принадлежит к семейству пептидаз S1. Дефицит этого белка вызывает гемофилию B. Он был обнаружен в 1952 году после того, как у мальчика по имени Стивен Кристмас был обнаружен недостаток именно этого фактора, что привело к гемофилии . [5]

Фактор свертывания крови IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]

Физиология

Свертывание крови и путь протеина С.

Фактор IX производится в виде зимогена , неактивного предшественника. Он обрабатывается для удаления сигнального пептида , гликозилируется , а затем расщепляется фактором XIa (контактного пути) или фактором VIIa (пути тканевого фактора) с образованием двухцепочечной формы, в которой цепи связаны дисульфидным мостиком . [7] [8] При активации в фактор IXa в присутствии Ca 2+ , мембранных фосфолипидов и кофактора фактора VIII он гидролизует одну связь аргинин - изолейцин в факторе X с образованием фактора Xa.

Фактор IX ингибируется антитромбином . [7]

Экспрессия фактора IX увеличивается с возрастом у людей и мышей. В моделях на мышах мутации в промоторной области фактора IX имеют возраст-зависимый фенотип. [9]

Доменная архитектура

Факторы VII , IX и X играют ключевую роль в свертывании крови , а также имеют общую доменную архитектуру. [10] Белок фактора IX состоит из четырех белковых доменов : домена Gla , двух тандемных копий домена EGF и домена С-концевой трипсиноподобной пептидазы, который осуществляет каталитическое расщепление.

Архитектура домена белка человеческого фактора IX, где каждый домен белка представлен цветным прямоугольником.

Было показано, что N-концевой домен EGF, по крайней мере частично, отвечает за связывание тканевого фактора . [10] Уилкинсон и др . пришли к выводу, что остатки с 88 по 109 второго домена EGF опосредуют связывание с тромбоцитами и сборку комплекса, активирующего фактор X. [11]

Решены структуры всех четырех доменов. Для белка свиньи определена структура двух доменов EGF и трипсиноподобного домена. [12] Методом ЯМР также была определена структура домена Gla, ответственного за Ca(II)-зависимое связывание фосфолипидов . [13]

Было раскрыто несколько структур «сверхактивных» мутантов [14] , которые раскрывают природу активации фактора IX другими белками в каскаде свертывания крови.

Генетика

У человека ген F9 расположен на Х-хромосоме в положении q27.1.

Поскольку ген фактора IX расположен на Х-хромосоме (Xq27.1-q27.2), его мутации с потерей функции являются Х-сцепленными рецессивными : мужчины испытывают фенотип заболевания гораздо чаще, чем женщины. Было обнаружено по меньшей мере 534 мутации этого гена, вызывающие заболевания. [15] Ген F9 был впервые клонирован в 1982 году Котоку Курачи и Эрлом Дэви . [16]

Полли , трансгенная клонированная овца Пол Дорсет, несущая ген фактора IX, была получена доктором Яном Уилмутом в Институте Рослина в 1997 году. [17]

Роль в болезни

Дефицит фактора IX вызывает болезнь Кристмаса ( гемофилию В ). [5] Описано более 3000 вариантов фактора IX, затрагивающих 73% из 461 остатка; [19] некоторые из них не вызывают никаких симптомов, но многие приводят к значительному нарушению свертываемости крови. Исходная мутация болезни Кристмаса была идентифицирована путем секвенирования ДНК Кристмаса, выявив мутацию, которая изменила цистеин на серин. [20] Рекомбинантный фактор IX используется для лечения болезни Кристмаса. Составы включают:

Некоторые редкие мутации фактора IX приводят к повышенной активности свертывания крови и могут привести к заболеваниям свертывания крови, таким как тромбоз глубоких вен . Эта мутация с усилением функции делает белок гиперфункциональным и связана с семейной тромбофилией с ранним началом. [33]

Дефицит фактора IX лечат путем инъекции очищенного фактора IX, полученного путем клонирования в различных векторах животных или животных клеток. Транексамовая кислота может быть полезна у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство и унаследовавших дефицит фактора IX, для снижения периоперационного риска кровотечений. [34]

Список всех мутаций фактора IX составляется и поддерживается EAHAD. [35]

Фактор свертывания крови IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000101981 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031138 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ аб Биггс Р., Дуглас А.С., Макфарлейн Р.Г., Дэйси Дж.В., Питни В.Р. (декабрь 1952 г.). «Рождественская болезнь: состояние, которое ранее ошибочно принимали за гемофилию». Британский медицинский журнал . 2 (4799): 1378–82. дои : 10.1136/bmj.2.4799.1378. ПМК 2022306 . ПМИД  12997790. 
  6. ^ ab Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ аб Ди Сципион Р.Г., Курачи К., Дэви Э.В. (июнь 1978 г.). «Активация человеческого фактора IX (Рождественский фактор)». Журнал клинических исследований . 61 (6): 1528–38. дои : 10.1172/JCI109073. ПМЦ 372679 . ПМИД  659613. 
  8. ^ Таран LD (июль 1997 г.). «Фактор IX системы свертывания крови: обзор». Биохимия. Биохимия . 62 (7): 685–93. ПМИД  9331959.
  9. ^ Боланд Э.Дж., Лю Ю.К., Уолтер Калифорния, Герберт округ Колумбия, Уикер Ф.Дж., Одом М.В., Джагадисваран П. (сентябрь 1995 г.). «Возрастная регуляция экспрессии гена фактора свертывания крови IX у нормальных и трансгенных мышей». Кровь . 86 (6): 2198–205. doi : 10.1182/blood.V86.6.2198.bloodjournal8662198 . ПМИД  7662969.
  10. ^ Аб Чжун Д., Баджадж М.С., Шмидт А.Е., Баджадж С.П. (февраль 2002 г.). «N-концевой домен, подобный эпидермальному фактору роста, в факторах IX и факторе X представляет собой важный мотив узнавания для связывания с тканевым фактором». Журнал биологической химии . 277 (5): 3622–31. дои : 10.1074/jbc.M111202200 . ПМИД  11723140.
  11. ^ Уилкинсон Ф.Х., Ахмад С.С., Уолш П.Н. (февраль 2002 г.). «Домен второго эпидермального фактора роста (EGF2) фактора IXa опосредует связывание тромбоцитов и сборку комплекса, активирующего фактор X». Журнал биологической химии . 277 (8): 5734–41. дои : 10.1074/jbc.M107753200 . ПМИД  11714704.
  12. ^ Брандштеттер Х., Бауэр М., Хубер Р., Лоллар П., Боде В. (октябрь 1995 г.). «Рентгеновская структура фактора свертывания крови IXa: структура активного центра и модуля, связанная с активностью Xase и гемофилией B». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (21): 9796–800. Бибкод : 1995PNAS...92.9796B. дои : 10.1073/pnas.92.21.9796 . ПМК 40889 . ПМИД  7568220. 
  13. ^ Фридман SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD (сентябрь 1995 г.). «Структура связанного ионами кальция домена фактора IX, богатого гамма-карбоксиглутаминовой кислотой». Биохимия . 34 (38): 12126–37. дои : 10.1021/bi00038a005. ПМИД  7547952.
  14. ^ Zögg T, Brandstetter H (декабрь 2009 г.). «Структурные основы кофактор- и субстрат-активации человеческого фактора свертывания крови IXa». Состав . 17 (12): 1669–78. дои : 10.1016/j.str.2009.10.011 . ПМИД  20004170.
  15. ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней». Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S. дои : 10.1038/s41598-019-54976-4. ПМК 6901466 . ПМИД  31819097. 
  16. ^ Курачи К., Дэви Э.В. (ноябрь 1982 г.). «Выделение и характеристика кДНК, кодирующей человеческий фактор IX». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (21): 6461–4. Бибкод : 1982PNAS...79.6461K. дои : 10.1073/pnas.79.21.6461 . ПМК 347146 . ПМИД  6959130. 
  17. ^ Николл Д. (2002). Введение в генную инженерию, второе издание . Издательство Кембриджского университета. п. 257.
  18. ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные моменты 2016 г.» . Здоровье Канады . 14 марта 2017 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
  19. ^ Гудив AC (2015). «Гемофилия B: Молекулярный патогенез и анализ мутаций». Журнал тромбозов и гемостаза . 13 (7): 1184–1195. дои : 10.1111/jth.12958. ПМЦ 4496316 . ПМИД  25851415. 
  20. ^ Тейлор С.А., Даффин Дж., Кэмерон С., Тейтель Дж., Гарви Б., Лилликрап Д.П. (январь 1992 г.). «Характеристика исходной мутации болезни Кристмаса (цистеин 206----серин): от клинического распознавания до молекулярного патогенеза». Тромбоз и гемостаз . 67 (1): 63–5. дои : 10.1055/s-0038-1648381. PMID  1615485. S2CID  25251813.
  21. ^ "BeneFIX EPAR" . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 17 июня 2020 г. Проверено 17 июня 2020 г.
  22. ^ "Идельвион ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 17 июня 2020 г. Проверено 17 июня 2020 г.
  23. ^ "Алпроликс ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года. Архивировано из оригинала 11 августа 2020 года . Проверено 17 июня 2020 г.
  24. ^ "Рефиксия ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 18 июня 2020 г. . Проверено 17 июня 2020 г.
  25. ^ «Benefix (набор рекомбинантного фактора свертывания крови ix). DailyMed . 1 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 29 января 2023 г. Проверено 23 марта 2024 г.
  26. ^ «Идельвион - рекомбинантный человеческий набор фактора свертывания крови ix» . ДейлиМед . 30 июня 2023 года. Архивировано из оригинала 27 января 2023 года . Проверено 23 марта 2024 г.
  27. ^ «Алпроликс (рекомбинантный фактор свертывания ix-, набор слитых белков fc). DailyMed . 25 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 7 февраля 2023 г. Проверено 23 марта 2024 г.
  28. ^ «Ixinity (набор рекомбинантного фактора свертывания крови ix)». DailyMed . 23 февраля 2021 г. Архивировано из оригинала 28 сентября 2023 г. Проверено 23 марта 2024 г.
  29. ^ «Ixinity (рекомбинантный набор фактора свертывания крови ix)». DailyMed . 9 января 2024 г. Архивировано из оригинала 3 декабря 2022 г. Проверено 23 марта 2024 г.
  30. ^ «Ребинин ((фактор свертывания ix - рекомбинантный гликопегилированный набор». DailyMed . 11 августа 2022 г. Архивировано из оригинала 29 ноября 2022 г. Проверено 23 марта 2024 г. ).
  31. ^ «Риксубис (набор рекомбинантного фактора свертывания крови ix). DailyMed . 22 марта 2023. Архивировано из оригинала 2 июля 2022 года . Проверено 23 марта 2024 года .
  32. ^ «Альфанин SD (фактор свертывания ix - человеческий набор». DailyMed . 18 января 2024 г. Архивировано из оригинала 18 февраля 2024 г. Проверено 23 марта 2024 г. ).
  33. ^ Симиони П., Тормене Д., Тоннин Г., Гавассо С., Булато С., Якобелли Н.П., Финн Дж.Д., Шпиция Л., Раду С., Арруда В.Р. (октябрь 2009 г.). «Х-сцепленная тромбофилия с мутантным фактором IX (фактор IX Падуя)». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (17): 1671–5. doi : 10.1056/NEJMoa0904377 . ПМИД  19846852.
  34. ^ Росси М., Джаярам Р., Саид Р. (сентябрь 2011 г.). «Имеют ли пациенты с гемофилией, перенесшие операцию на сердце, хорошие хирургические результаты?». Интерактивная сердечно-сосудистая и торакальная хирургия . 13 (3): 320–31. дои : 10.1510/icvts.2011.272401 . ПМИД  21712351.
  35. ^ «Домашняя страница: База данных вариантов генов фактора 9 EAHAD» . Архивировано из оригинала 28 октября 2020 г. Проверено 23 октября 2020 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки