Дама Аманда Гей Фишер — британский клеточный биолог и директор Медицинского исследовательского совета (MRC) Лондонского института медицинских наук [3] в кампусе больницы Хаммерсмит Имперского колледжа Лондона , где она также является профессором, возглавляющим Институт клинических наук. [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] Она внесла вклад во многие области клеточной биологии, включая определение функции нескольких генов в ВИЧ и описание важности расположения гена в ядре клетки .
Будучи постдокторантом , она создала первые функциональные копии ВИЧ, предоставив исследователям доступ к достаточному количеству биологически активного материала для изучения функции генов вируса. Позже она заинтересовалась эпигенетикой и ядерным перепрограммированием , особенно в белых кровяных клетках, известных как лимфоциты и эмбриональные стволовые клетки . С 2016 года [обновлять]ее исследования сосредоточены на том, как наследуются паттерны экспрессии генов при делении клеток, используя лимфоциты в качестве модельной системы. [14]
Фишер получила образование в Бирмингемском университете , где в 1984 году ей была присуждена степень доктора философии за исследования антигенов, экспрессируемых во время миелопоэза . [15] Во время обучения в докторантуре в 1983 году ей была присуждена стипендия Lady Tata Memorial Fellowship для изучения регуляции генов в лаборатории Роберта Галло в Национальном институте здравоохранения (NIH) в США. [ необходима ссылка ]
Исследования Фишер [16] использовали лимфоциты в качестве модели для анализа того, как паттерны экспрессии генов передаются через деление клеток. Фишер также исследовала молекулярную основу выбора линии. Она изучает транскрипционные и эпигенетические механизмы, которые лежат в основе клеточной дифференциации и экспериментального перепрограммирования . [17]
Ее исследовательская деятельность также включает плюрипотентность и перепрограммирование , комплексы поликомб- репрессоров в стволовых клетках, функцию сплоченности в экспрессии генов и организацию генома с помощью факторов транскрипции (TF) семейства Ikaros. Она использует современные технологии для изучения событий, связанных с поддержанием плюрипотентности эмбриональных стволовых (ES) клеток по сравнению с дифференциацией в сторону мезодермы , энтодермы и эктодермы , а также механизмов выбора и дифференциации линий Т- и В-клеток . [17]
Открытия Фишер в области ВИЧ были обширными и критически важными для будущих исследований характеристик вируса. Она создала первые функциональные копии ВИЧ, что позволило ей и другим ученым получить доступ к биологически активному материалу для будущих исследований генов вируса. [14] Она определила роль нескольких генов в ВИЧ. Эти открытия были значимыми для изучения и понимания различных характеристик ВИЧ и человеческого Т-лимфотропного вируса (HTLV) . [18]
В NIH Фишер разработал подходы, которые позволили успешно вводить экзогенную ДНК в клетки крови человека. Два метода, слияние протопластов и электропорация, оказались успешными и позволили Фишеру проверить, могут ли молекулярные клоны, выделенные из ВИЧ-инфицированных культур, генерировать инфекционный ретровирус при трансфекции. [ необходима цитата ]
Фишер показал в 1985 году, что молекулярные клоны ВИЧ, содержащиеся в пределах приблизительно 18 кб непрерывной провирусной ДНК, были биологически активны и генерировали цитопатический вирус при введении в первичные человеческие Т-клетки. [ необходима цитата ] Это установило, что продукты самого вирусного генома, а не кофактор или загрязнитель, были способны убивать человеческие Т-клетки и, следовательно, потенциально способны опосредовать иммуносупрессивное действие ВИЧ. Это обеспечило основу для анализа молекулярной функции каждого из вирусных генов и для разработки диагностических тестов на основе ДНК для ВИЧ-инфекции. [ необходима цитата ]
В течение следующих четырех лет Фишер показал, что ген-трансактиватор tat необходим для репликации вируса, что усечение 3'- открытой рамки считывания (ORF) нарушает цитопатогенность вируса, и что sor (теперь называемый vif) необходим для эффективной передачи вируса ВИЧ от клетки к клетке. При клиническом сотрудничестве с Национальным военно-медицинским центром имени Уолтера Рида Фишер показал, что антисыворотки пациентов демонстрируют типоспецифические нейтрализующие свойства и что множественные изоляты ВИЧ, полученные от одного пациента, были биологически разнообразны и содержали как репликационно-компетентные, так и репликационно-некомпетентные цитопатические варианты. [ необходима цитата ]
Фишер переехала из США в Великобританию в 1987 году, чтобы изучать развитие человеческих Т-клеток. Она создала первые культуры органов человеческого тимуса в 1990 году, основываясь на исследованиях, впервые проведенных Оуэном и Дженкинсоном на мышах. [ необходима цитата ] Это усовершенствование позволило картировать судьбу клеток in vitro и предоставило систему, в которой потенциальные факторы, формирующие репертуар человеческих Т-клеток, могли быть экспериментально проверены. [ необходима цитата ] Она провела еще 3 года, обучаясь генетике мышей, трансгенным и нокаутным технологиям в Институте генетики и молекулярной и клеточной биологии (IGBMC) в Страсбурге, прежде чем была приглашена Медицинским исследовательским советом для создания исследовательской группы со своим партнером Маттиасом Меркеншлагером в тогдашнем Центре клинических наук (CSC). [ необходима цитата ] Фишер присоединилась к CSC в 1993 году и впоследствии стала его директором в 2008 году. [ необходима цитата ] В CSC ее работа была сосредоточена на понимании регуляции генов во время клеточной приверженности. В январе 2017 года CSC был переименован в MRC London Institute of Medical Sciences (MRC LMS). [ необходима цитата ]
В 1997 году группа Фишера опубликовала важную статью [10] о ДНК-связывающем факторе Ikaros, который в то время считался активатором транскрипции. [ необходима цитата ] Группа Фишера показала, что белки Ikaros неожиданно локализуются в процентриковом гетерохроматине в циклических лимфоцитах в ассоциации с транскрипционно молчащими генами. [ необходима цитата ] Это дало некоторые из первых доказательств того, что расположение гена внутри ядра может иметь значение для его экспрессии. Разработка трехмерных (3D) иммуно-FISH методов группой Фишера, в которых структура белка и ядерная архитектура образца остаются сохраненными, имела решающее значение для выявления пространственного распределения хромосом и генов в ядре. [ необходима цитата ] За последние 15 лет аналогичные подходы широко использовались для изучения связи между функцией гена и ядерной организацией. Например, исследования показали, что гены-мишени Ikaros в Т- и В-клетках были привлечены к перицентрическим гетерохроматиновым доменам только тогда, когда подавление генов наследовалось дочерними клетками. [ требуется ссылка ] Это исследование, вместе с другими, установило, что ядерное расположение, физическое уплотнение и локальное хроматиновое окружение многих генов были важны для поддержания наследуемого подавления. Последующие исследования по характеристике различий между временным и наследуемым/постоянным подавлением показали, что несколько молчащих генов, которые, как предполагалось, реплицируются поздно во время фазы синтеза (S-фазы) клеточного цикла (на основе обнаружения дублетных сигналов флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) ), на самом деле реплицировались гораздо раньше (на основе количественного увеличения содержания ДНК). Это открытие в 2003 году привело Фишера и Меркеншлагера к гипотезе, что — вместо изменения времени репликации ДНК — наследуемое подавление генов может задерживать разделение и разрешение хроматид. С этой точки зрения они начали серию исследований, которые впоследствии показали участие комплексов когезина в регуляции генов, и в 2002 году Фишер была награждена золотой медалью EMBO в знак признания ее ранних работ по ВИЧ и роли ядерной организации в регуляции генов.
С 2003 года Фишер изучает регуляцию генов в эмбриональных стволовых клетках (ЭС) в качестве модели для понимания плюрипотентности, приверженности линии и ограничения линии. [ необходима цитата ] В 2006 году она показала, что промоторы многих генов, определяющих линию, в ЭС клетках одновременно обогащаются модифицированными гистонами, которые, как полагают, маркируют либо активные гены (такие как ацетилирование H3K9, ди- и триметилирование H3K4), либо репрессированные домены (такие как триметилирование H3K27). [ необходима цитата ] Это открытие противоречило господствующей догме того времени: маркеры хроматина активно транскрибируемых и неактивных доменов являются взаимоисключающими. [ необходима цитата ] Исследование было опубликовано в 2006 году одновременно с аналогичными отчетами нескольких групп из США. предполагая, что важные гены-регуляторы развития могут быть готовы к транскрипции в ЭС клетках, но подавляются активностью комплексов поликомб-репрессоров (PRC). [ необходима цитата ]
Фишер была избрана членом Европейской организации молекулярной биологии (EMBO) в 2001 году и награждена Золотой медалью EMBO в 2002 году в знак признания ее работы по ядерной организации и экспрессии генов, а также за ее исследования по молекулярной характеристике ВИЧ /СПИДа . [19]
В 2014 году она была избрана членом Королевского общества . Ее номинация гласит:
Аманда Фишер известна своей новаторской работой по патогенезу ВИЧ , развитию Т-лимфоцитов , эмбриональным стволовым клеткам и эпигенетической регуляции генов . Она описала первые активные клоны ВИЧ и открыла функции нескольких генов ВИЧ, включая tat , nef и vif . В Т-лимфоцитах она показала, что положение гена в ядре важно для поддержания наследуемого подавления генов . В эмбриональных стволовых клетках она показала, что важные гены-регуляторы развития могут быть «готовы» к экспрессии, будучи подавленными комплексами поликомб-репрессоров . [14]
В 2003 году она была избрана членом Академии медицинских наук (FMedSci) за выдающиеся заслуги в области медицины и общества. [8] Фишер организует и участвует в ряде проектов и мероприятий по вовлечению общественности, и в знак признания этой работы она получила премию «Выдающиеся женщины в науке» за коммуникацию в области науки, инженерных технологий (SET) в марте 2010 года. Фишер была награждена премией Гельмгольца Ассоциации немецких исследовательских центров как международный член в 2015 году. [17]
Фишер была назначена Дамой-Командором Ордена Британской империи (DBE) на новогодней церемонии 2017 года за заслуги в области медицинских исследований и общественного понимания науки. [20] [21]
В январе 2023 года Фишер был избран заведующим кафедрой Уитли и научным сотрудником по биохимии в Тринити-колледже Оксфорда . [22]
"Весь текст, опубликованный под заголовком "Биография" на страницах профиля члена, доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International ." -- "Условия, положения и политика Королевского общества". Архивировано из оригинала 25 сентября 2015 г. Получено 9 марта 2016 г.
{{cite web}}: CS1 maint: бот: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
В данной статье используется текст, доступный по лицензии CC BY 4.0.