Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens
Ангиогенин ( ANG ), также известный как рибонуклеаза 5, представляет собой небольшой белок из 123 аминокислот , который у человека кодируется геном ANG . [5] Ангиогенин является мощным стимулятором образования новых кровеносных сосудов в процессе ангиогенеза . Ang гидролизует клеточную РНК , что приводит к модулированию уровней синтеза белка и взаимодействует с ДНК, вызывая промотороподобное увеличение экспрессии рРНК . [6] [7] Анг связан с раком и неврологическими заболеваниями посредством ангиогенеза и активации экспрессии генов, подавляющих апоптоз . [6] [8] [9]
Функция
Ангиогенин является ключевым белком, участвующим в ангиогенезе в норме и при опухолевом росте. Ангиогенин взаимодействует с эндотелиальными и гладкомышечными клетками, что приводит к миграции клеток, инвазии, пролиферации и образованию трубчатых структур. [5] Анг связывается с актином как гладкомышечных, так и эндотелиальных клеток, образуя комплексы, которые активируют протеолитические каскады, которые активируют выработку протеаз и плазмина , которые разрушают слои ламинина и фибронектина базальной мембраны . [6] Деградация базальной мембраны и внеклеточного матрикса позволяет эндотелиальным клеткам проникать и мигрировать в периваскулярную ткань. [5] Пути передачи сигнала, активируемые взаимодействиями Ang на клеточной мембране эндотелиальных клеток, продуцируют внеклеточную сигнальную киназу 1/2 (ERK1/2) и протеинкиназу B/ Akt . [5] Активация этих белков приводит к инвазии базальной мембраны и пролиферации клеток, что связано с дальнейшим ангиогенезом . Наиболее важным этапом процесса ангиогенеза является транслокация Ang в ядро клетки. Как только Ang транслоцируется в ядро, он усиливает транскрипцию рРНК путем связывания с CT-богатым (CTCTCTCTCTCTCTCCCTC) ангиогенинсвязывающим элементом (ABE) в расположенной выше межгенной области рДНК , что впоследствии активирует другие ангиогенные факторы, индуцирующие ангиогенез . [5] [7] [10]
Однако ангиогенин уникален среди многих белков, участвующих в ангиогенезе, поскольку он также представляет собой фермент с аминокислотной последовательностью, на 33% идентичной последовательности бычьей панкреатической рибонуклеазы (РНКаза А). [5] Ang обладает теми же общими каталитическими свойствами, что и РНКаза А, он расщепляется преимущественно на 3'-стороне пиримидинов и следует механизму трансфосфорилирования/ гидролиза . [11] Хотя ангиогенин содержит многие из тех же каталитических остатков, что и РНКаза А, он расщепляет стандартные РНК-субстраты в 10 5 –10 6 раз менее эффективно, чем РНКаза А. [11] Причина такой неэффективности связана с остатком 117, состоящим из глютамин , который блокирует каталитический сайт. [12] Удаление этого остатка посредством мутации увеличивает активность рибонуклеазы в 11–30 раз. [12] Несмотря на эту очевидную слабость, ферментативная активность Ang, по-видимому, важна для биологической активности: замены важных остатков каталитического сайта ( гистидин -13 и гистидин-114) неизменно уменьшают как рибонуклеазную активность по отношению к тРНК в 10 000 раз, так и почти полностью устраняют ее. активность ангиогенеза полностью. [13]
Болезнь
Рак
Анг играет важную роль в патологии рака благодаря своим функциям в ангиогенезе и выживании клеток. Поскольку Анг обладает ангиогенной активностью, это делает его возможным кандидатом в терапевтическом лечении рака. Исследования взаимоотношений Анг и опухоли предоставляют доказательства связи между ними. Транслокация Ang в ядро вызывает активацию транскрипционной рРНК , тогда как нокдаун-штаммы Ang вызывают ее подавление. [5] Присутствие ингибиторов Ang, блокирующих транслокацию, приводило к снижению роста опухоли и общего ангиогенеза. [5] [14] Клетки HeLa перемещают Ang в ядро независимо от плотности клеток. В эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) транслокация Ang в ядро прекращается после того, как клетки достигают определенной плотности, тогда как в клетках HeLa транслокация продолжается и после этой точки. [15] Ингибирование Ang влияет на способность клеток HeLa к пролиферации, что представляет собой эффективную мишень для возможных методов лечения.
Нейродегенеративные заболевания
Благодаря способности Ang защищать мотонейроны (МН), вероятны причинно-следственные связи между мутациями Ang и боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Ангиогенные факторы, связанные с Ang, могут напрямую защищать центральную нервную систему и MN. [5] Эксперименты с Ang дикого типа показали, что он замедляет дегенерацию MN у мышей, у которых развился БАС, что дает доказательства для дальнейшего развития терапии белком Ang при лечении БАС. [14] Экспрессия ангиогенина при болезни Паркинсона резко снижается в присутствии агрегаций альфа-синуклеина (α-син). Экзогенный ангиогенин, нанесенный на клетки, продуцирующие дофамин, приводит к фосфорилированию PKB/ AKT , а активация этого комплекса ингибирует расщепление каспазы 3 и апоптоз , когда клетки подвергаются воздействию вещества, индуцирующего болезнь Паркинсона . [9]
Ген
Альтернативный сплайсинг приводит к образованию двух вариантов транскрипта, кодирующих один и тот же белок. Этот ген и ген, кодирующий рибонуклеазу, семейство РНКазы А, имеют 4 общих промотора и 5'- экзонов . Каждый ген соединяется с уникальным расположенным ниже экзоном, который содержит полную кодирующую область. [16]
Рекомендации
- ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000214274 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000072115 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ abcdefghi Гао X, Сюй Z (2008). «Механизмы действия ангиогенина». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 619–624. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00442.x. PMID 18604453. S2CID 32714925.
- ^ abc Телло-Монтолиу А., Патель СП, Лип ГЮ (2006). «Ангиогенин: обзор патофизиологии и потенциального клинического применения». Журнал тромбозов и гемостаза . 4 (9): 1864–74. дои : 10.1111/j.1538-7836.2006.01995.x . ПМИД 16961595.
- ^ аб Сюй З, Цудзи Т, Риордан Дж, Ху Г (2003). «Идентификация и характеристика ангиогенин-связывающей последовательности ДНК, которая стимулирует экспрессию репортерного гена люциферазы». Биохимия . 42 (1): 121–128. дои : 10.1021/bi020465x. ПМИД 12515546.
- ^ Ли С, Ю В, Ху ГФ (2012). «Ангиогенин ингибирует ядерную транслокацию фактора, индуцирующего апоптоз, Bcl-2-зависимым образом». Журнал клеточной физиологии . 227 (4): 1639–1644. дои : 10.1002/jcp.22881. ПМК 3206144 . ПМИД 21678416.
- ^ ab Steidinger TU, Standaert DG, Yacoubian TA (2011). «Нейропротекторная роль ангиогенина в моделях болезни Паркинсона». Журнал нейрохимии . 116 (3): 334–341. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.07112.x. ПМК 3048053 . ПМИД 21091473.
- ^ Фу Х, Фэн Дж, Лю Ц, Сунь Ф, Тай Ю, Чжу Дж, Син Р, Сунь З, Чжэн Икс (2008). «Стресс вызывает расщепление тРНК ангиогенином в клетках млекопитающих». Письма ФЭБС . 583 (2): 437–42. дои : 10.1016/j.febslet.2008.12.043 . ПМИД 19114040.
- ^ ab Леланд П.А., Станишевски К.Е., Парк С., Келеман Б.Р., Рейнс Р.Т. (2002). «Рибонуклеолитическая активность ангиогенина». Биохимия . 41 (4): 1343–1350. дои : 10.1021/bi0117899. ПМИД 11802736.
- ^ аб Руссо Н., Шапиро Р., Ачарья КР, Риордан Дж. Ф., Валле Б. Л. (1994). «Роль глутамина-117 в рибонуклеолитической активности ангиогенина человека». Труды Национальной академии наук . 91 (9): 2920–2924. Бибкод : 1994PNAS...91.2920R. дои : 10.1073/pnas.91.8.2920 . ПМК 43486 . ПМИД 8159680.
- ^ Шапиро Р., Валле Б.Л. (1989). «Сайт-направленный мутагенез гистидина-13 и гистидина-114 ангиогенина человека. Производные аланина ингибируют ангиогенин-индуцированный ангиогенез». Биохимия . 28 (18): 7401–7408. дои : 10.1021/bi00444a038. ПМИД 2479414.
- ^ Аб Ли С, Ху Г (2012). «Новая роль ангиогенина в реакции на стресс и выживании клеток в неблагоприятных условиях». Журнал клеточной физиологии . 227 (7): 2822–6. дои : 10.1002/jcp.23051. ПМК 3271170 . ПМИД 22021078.
- ^ Цудзи Т., Сунь Ю., Кисимото К., Олсон К., Луо С., Хирукава С., Ху Г (2005). «Ангиогенин транслоцируется в ядро клеток HeLa и участвует в транскрипции рибосомальной РНК и пролиферации клеток». Исследования рака . 65 (4): 1352–1360. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2058 . ПМИД 15735021.
- ^ «Ген Энтрез: ангиогенин ANG, рибонуклеаза, семейство РНКазы А, 5» .
дальнейшее чтение
- Саксена С.К., Рыбак С.М., Дэйви Р.Т. и др. (1992). «Ангиогенин представляет собой цитотоксическую тРНК-специфическую рибонуклеазу суперсемейства РНКазы А». Ж. Биол. Хим . 267 (30): 21982–6. дои : 10.1016/S0021-9258(19)36710-9 . ПМИД 1400510.
- Веремович С., Фокс Э.А., Мортон CC, Валле Б.Л. (1991). «Ген плацентарного ингибитора рибонуклеазы (RNH) расположен в поддиапазоне хромосомы 11p15.5». Геномика . 8 (4): 717–21. дои : 10.1016/0888-7543(90)90260-2. ПМИД 2276743.
- Шапиро Р., Риордан Дж. Ф., Валле Б. Л. (1986). «Характеристика рибонуклеолитической активности ангиогенина человека». Биохимия . 25 (12): 3527–32. дои : 10.1021/bi00360a008. ПМИД 2424496.
- Вайнер Х.Л., Вайнер Л.Х., Суэйн Дж.Л. (1987). «Распределение в тканях и экспрессия информационной РНК, кодирующей ангиогенин», в процессе развития. Наука . 237 (4812): 280–2. Бибкод : 1987Sci...237..280W. дои : 10.1126/science.2440105. ПМИД 2440105.
- Бикнелл Р., Валле Б.Л. (1988). «Ангиогенин активирует фосфолипазу С эндотелиальных клеток». Учеб. Натл. акад. наук. США . 85 (16): 5961–5. Бибкод : 1988PNAS...85.5961B. дои : 10.1073/pnas.85.16.5961 . ПМК 281885 . ПМИД 2457905.
- Бикнелл Р., Валле Б.Л. (1989). «Ангиогенин стимулирует секрецию простациклина эндотелиальными клетками путем активации фосфолипазы А2». Учеб. Натл. акад. наук. США . 86 (5): 1573–7. Бибкод : 1989PNAS...86.1573B. дои : 10.1073/pnas.86.5.1573 . ПМК 286740 . ПМИД 2646638.
- Ли Ф.С., Валле Б.Л. (1989). «Характеристика рибонуклеолитической активности ангиогенина по отношению к тРНК». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 161 (1): 121–6. дои : 10.1016/0006-291X(89)91569-6. ПМИД 2730651.
- Ли Ф.С., Валле Б.Л. (1989). «Связывание плацентарного ингибитора рибонуклеазы с активным центром ангиогенина». Биохимия . 28 (8): 3556–61. дои : 10.1021/bi00434a061. ПМИД 2742853.
- Стридом DJ, Фетт Дж.В., Лобб Р.Р. и др. (1986). «Аминокислотная последовательность ангиогенина, полученного из опухоли человека». Биохимия . 24 (20): 5486–94. дои : 10.1021/bi00341a031. ПМИД 2866794.
- Курачи К., Дэви Э.В., Стридом DJ и др. (1986). «Последовательность кДНК и гена ангиогенина, фактора ангиогенеза человека». Биохимия . 24 (20): 5494–9. дои : 10.1021/bi00341a032. ПМИД 2866795.
- Шапиро Р., Валле Б.Л. (1987). «Ингибитор плацентарной рибонуклеазы человека устраняет как ангиогенную, так и рибонуклеолитическую активность ангиогенина». Учеб. Натл. акад. наук. США . 84 (8): 2238–41. Бибкод : 1987PNAS...84.2238S. дои : 10.1073/pnas.84.8.2238 . ПМК 304624 . ПМИД 3470787.
- Рыбак С.М., Фетт Дж.В., Яо К.З., Валле Б.Л. (1987). «МРНК ангиогенина в опухолевых и нормальных клетках человека». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 146 (3): 1240–8. дои : 10.1016/0006-291X(87)90781-9. ПМИД 3619929.
- Шапиро Р., Стридом DJ, Олсон К.А., Валле Б.Л. (1987). «Выделение ангиогенина из нормальной плазмы человека». Биохимия . 26 (16): 5141–6. дои : 10.1021/bi00390a037. ПМИД 3663649.
- Ху Г.Ф., Стридом Д.Д., Фетт Дж.В. и др. (1993). «Актин является связывающим белком ангиогенина». Учеб. Натл. акад. наук. США . 90 (4): 1217–21. Бибкод : 1993PNAS...90.1217H. дои : 10.1073/pnas.90.4.1217 . ПМЦ 45843 . ПМИД 7679494.
- Морояну Дж., Риордан Дж.Ф. (1994). «Идентификация ядрышкового сигнала ангиогенина человека». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 203 (3): 1765–72. дои : 10.1006/bbrc.1994.2391. ПМИД 7945327.
- Морояну Дж., Риордан Дж.Ф. (1994). «Ядерная транслокация ангиогенина в пролиферирующие эндотелиальные клетки важна для его ангиогенной активности». Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (5): 1677–81. Бибкод : 1994PNAS...91.1677M. дои : 10.1073/pnas.91.5.1677 . ПМЦ 43226 . ПМИД 8127865.
- Ачарья К.Р., Шапиро Р., Аллен С.С. и др. (1994). «Кристаллическая структура человеческого ангиогенина раскрывает структурную основу его функционального отличия от рибонуклеазы». Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (8): 2915–9. Бибкод : 1994PNAS...91.2915A. дои : 10.1073/pnas.91.8.2915 . ПМК 43485 . ПМИД 8159679.
- Ху Г.Ф., Риордан Дж.Ф., Валле Б.Л. (1997). «Предполагаемый рецептор ангиогенина в ангиогенин-чувствительных эндотелиальных клетках человека». Учеб. Натл. акад. наук. США . 94 (6): 2204–9. Бибкод : 1997PNAS...94.2204H. дои : 10.1073/pnas.94.6.2204 . ЧВК 20065 . ПМИД 9122172.
Внешние ссылки
- Расположение генома ANG человека и страница сведений о гене ANG в браузере генома UCSC .
- Расположение генома РНКАЗЕ4 человека и страница сведений о гене РНКАЗЕ4 в браузере генома UCSC .
- Расположение генома AMOT человека и страница сведений о гене AMOT в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P03950 (человеческий ангиогенин) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P21570 (мышиный ангиогенин) в PDBe-KB .