stringtranslate.com

Ангиогенин

Ангиогенин ( ANG ), также известный как рибонуклеаза 5, представляет собой небольшой белок из 123 аминокислот , который у человека кодируется геном ANG . [5] Ангиогенин является мощным стимулятором образования новых кровеносных сосудов в процессе ангиогенеза . Ang гидролизует клеточную РНК , что приводит к модулированию уровней синтеза белка и взаимодействует с ДНК, вызывая промотороподобное увеличение экспрессии рРНК . [6] [7] Анг связан с раком и неврологическими заболеваниями посредством ангиогенеза и активации экспрессии генов, подавляющих апоптоз . [6] [8] [9]

Функция

Ангиогенин является ключевым белком, участвующим в ангиогенезе в норме и при опухолевом росте. Ангиогенин взаимодействует с эндотелиальными и гладкомышечными клетками, что приводит к миграции клеток, инвазии, пролиферации и образованию трубчатых структур. [5] Анг связывается с актином как гладкомышечных, так и эндотелиальных клеток, образуя комплексы, которые активируют протеолитические каскады, которые активируют выработку протеаз и плазмина , которые разрушают слои ламинина и фибронектина базальной мембраны . [6] Деградация базальной мембраны и внеклеточного матрикса позволяет эндотелиальным клеткам проникать и мигрировать в периваскулярную ткань. [5] Пути передачи сигнала, активируемые взаимодействиями Ang на клеточной мембране эндотелиальных клеток, продуцируют внеклеточную сигнальную киназу 1/2 (ERK1/2) и протеинкиназу B/ Akt . [5] Активация этих белков приводит к инвазии базальной мембраны и пролиферации клеток, что связано с дальнейшим ангиогенезом . Наиболее важным этапом процесса ангиогенеза является транслокация Ang в ядро ​​клетки. Как только Ang транслоцируется в ядро, он усиливает транскрипцию рРНК путем связывания с CT-богатым (CTCTCTCTCTCTCTCCCTC) ангиогенинсвязывающим элементом (ABE) в расположенной выше межгенной области рДНК , что впоследствии активирует другие ангиогенные факторы, индуцирующие ангиогенез . [5] [7] [10]

Однако ангиогенин уникален среди многих белков, участвующих в ангиогенезе, поскольку он также представляет собой фермент с аминокислотной последовательностью, на 33% идентичной последовательности бычьей панкреатической рибонуклеазы (РНКаза А). [5] Ang обладает теми же общими каталитическими свойствами, что и РНКаза А, он расщепляется преимущественно на 3'-стороне пиримидинов и следует механизму трансфосфорилирования/ гидролиза . [11] Хотя ангиогенин содержит многие из тех же каталитических остатков, что и РНКаза А, он расщепляет стандартные РНК-субстраты в 10 5 –10 6 раз менее эффективно, чем РНКаза А. [11] Причина такой неэффективности связана с остатком 117, состоящим из глютамин , который блокирует каталитический сайт. [12] Удаление этого остатка посредством мутации увеличивает активность рибонуклеазы в 11–30 раз. [12] Несмотря на эту очевидную слабость, ферментативная активность Ang, по-видимому, важна для биологической активности: замены важных остатков каталитического сайта ( гистидин -13 и гистидин-114) неизменно уменьшают как рибонуклеазную активность по отношению к тРНК в 10 000 раз, так и почти полностью устраняют ее. активность ангиогенеза полностью. [13]

Болезнь

Рак

Анг играет важную роль в патологии рака благодаря своим функциям в ангиогенезе и выживании клеток. Поскольку Анг обладает ангиогенной активностью, это делает его возможным кандидатом в терапевтическом лечении рака. Исследования взаимоотношений Анг и опухоли предоставляют доказательства связи между ними. Транслокация Ang в ядро ​​вызывает активацию транскрипционной рРНК , тогда как нокдаун-штаммы Ang вызывают ее подавление. [5] Присутствие ингибиторов Ang, блокирующих транслокацию, приводило к снижению роста опухоли и общего ангиогенеза. [5] [14] Клетки HeLa перемещают Ang в ядро ​​независимо от плотности клеток. В эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) транслокация Ang в ядро ​​прекращается после того, как клетки достигают определенной плотности, тогда как в клетках HeLa транслокация продолжается и после этой точки. [15] Ингибирование Ang влияет на способность клеток HeLa к пролиферации, что представляет собой эффективную мишень для возможных методов лечения.

Нейродегенеративные заболевания

Благодаря способности Ang защищать мотонейроны (МН), вероятны причинно-следственные связи между мутациями Ang и боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Ангиогенные факторы, связанные с Ang, могут напрямую защищать центральную нервную систему и MN. [5] Эксперименты с Ang дикого типа показали, что он замедляет дегенерацию MN у мышей, у которых развился БАС, что дает доказательства для дальнейшего развития терапии белком Ang при лечении БАС. [14] Экспрессия ангиогенина при болезни Паркинсона резко снижается в присутствии агрегаций альфа-синуклеина (α-син). Экзогенный ангиогенин, нанесенный на клетки, продуцирующие дофамин, приводит к фосфорилированию PKB/ AKT , а активация этого комплекса ингибирует расщепление каспазы 3 и апоптоз , когда клетки подвергаются воздействию вещества, индуцирующего болезнь Паркинсона . [9]

Ген

Альтернативный сплайсинг приводит к образованию двух вариантов транскрипта, кодирующих один и тот же белок. Этот ген и ген, кодирующий рибонуклеазу, семейство РНКазы А, имеют 4 общих промотора и 5'- экзонов . Каждый ген соединяется с уникальным расположенным ниже экзоном, который содержит полную кодирующую область. [16]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000214274 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000072115 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefghi Гао X, Сюй Z (2008). «Механизмы действия ангиогенина». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 619–624. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00442.x. PMID  18604453. S2CID  32714925.
  6. ^ abc Телло-Монтолиу А., Патель СП, Лип ГЮ (2006). «Ангиогенин: обзор патофизиологии и потенциального клинического применения». Журнал тромбозов и гемостаза . 4 (9): 1864–74. дои : 10.1111/j.1538-7836.2006.01995.x . ПМИД  16961595.
  7. ^ аб Сюй З, Цудзи Т, Риордан Дж, Ху Г (2003). «Идентификация и характеристика ангиогенин-связывающей последовательности ДНК, которая стимулирует экспрессию репортерного гена люциферазы». Биохимия . 42 (1): 121–128. дои : 10.1021/bi020465x. ПМИД  12515546.
  8. ^ Ли С, Ю В, Ху ГФ (2012). «Ангиогенин ингибирует ядерную транслокацию фактора, индуцирующего апоптоз, Bcl-2-зависимым образом». Журнал клеточной физиологии . 227 (4): 1639–1644. дои : 10.1002/jcp.22881. ПМК 3206144 . ПМИД  21678416. 
  9. ^ ab Steidinger TU, Standaert DG, Yacoubian TA (2011). «Нейропротекторная роль ангиогенина в моделях болезни Паркинсона». Журнал нейрохимии . 116 (3): 334–341. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.07112.x. ПМК 3048053 . ПМИД  21091473. 
  10. ^ Фу Х, Фэн Дж, Лю Ц, Сунь Ф, Тай Ю, Чжу Дж, Син Р, Сунь З, Чжэн Икс (2008). «Стресс вызывает расщепление тРНК ангиогенином в клетках млекопитающих». Письма ФЭБС . 583 (2): 437–42. дои : 10.1016/j.febslet.2008.12.043 . ПМИД  19114040.
  11. ^ ab Леланд П.А., Станишевски К.Е., Парк С., Келеман Б.Р., Рейнс Р.Т. (2002). «Рибонуклеолитическая активность ангиогенина». Биохимия . 41 (4): 1343–1350. дои : 10.1021/bi0117899. ПМИД  11802736.
  12. ^ аб Руссо Н., Шапиро Р., Ачарья КР, Риордан Дж. Ф., Валле Б. Л. (1994). «Роль глутамина-117 в рибонуклеолитической активности ангиогенина человека». Труды Национальной академии наук . 91 (9): 2920–2924. Бибкод : 1994PNAS...91.2920R. дои : 10.1073/pnas.91.8.2920 . ПМК 43486 . ПМИД  8159680. 
  13. ^ Шапиро Р., Валле Б.Л. (1989). «Сайт-направленный мутагенез гистидина-13 и гистидина-114 ангиогенина человека. Производные аланина ингибируют ангиогенин-индуцированный ангиогенез». Биохимия . 28 (18): 7401–7408. дои : 10.1021/bi00444a038. ПМИД  2479414.
  14. ^ Аб Ли С, Ху Г (2012). «Новая роль ангиогенина в реакции на стресс и выживании клеток в неблагоприятных условиях». Журнал клеточной физиологии . 227 (7): 2822–6. дои : 10.1002/jcp.23051. ПМК 3271170 . ПМИД  22021078. 
  15. ^ Цудзи Т., Сунь Ю., Кисимото К., Олсон К., Луо С., Хирукава С., Ху Г (2005). «Ангиогенин транслоцируется в ядро ​​клеток HeLa и участвует в транскрипции рибосомальной РНК и пролиферации клеток». Исследования рака . 65 (4): 1352–1360. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2058 . ПМИД  15735021.
  16. ^ «Ген Энтрез: ангиогенин ANG, рибонуклеаза, семейство РНКазы А, 5» .

дальнейшее чтение

Внешние ссылки