stringtranslate.com

Белок аденовируса E1B

Белок E1B аденовируса обычно относится к одному из двух белков, транскрибируемых с гена E1B аденовируса : белку 55kDa и белку 19kDa. Эти два белка необходимы для блокирования апоптоза в клетках, инфицированных аденовирусом. Белки E1B работают для предотвращения апоптоза, который индуцируется малым белком E1A аденовируса, который стабилизирует p53 , супрессор опухолей. [1] [2]

Функции

Е1Б-19к

E1B-19k блокирует p53-независимый механизм апоптоза. Без E1B-19k происходит деградация как клеточной, так и вирусной ДНК, в дополнение к преждевременной гибели клетки-хозяина во время литического цикла, тем самым ограничивая репликацию вируса. [3] E1B-19k имитирует MCL1 , который является клеточным антиапоптотическим белком. [4] В инфицированных клетках экспрессия E1A приводит к деградации MCL-1, который обычно связывает пропаптотический белок BAK . [4] Активация BAK вызывает апоптоз путем кулигомеризации с другим проапоптотическим белком BAX . Вместе BAK и BAX образуют поры в митохондриальной мембране, высвобождая апоптогенные белки, такие как цитохром c . [3] [5] Этот и другие белки, высвобождаемые из митохондрий, приводят к активации каспазы-9 и каспазы-3 и, как следствие, к апоптотической программе. [6] Однако в клетках, инфицированных аденовирусом, активированные BAK и BAX секвестрируются E1B-19k, предотвращая этот путь. [3]

Е1Б-55к

E1B-55k блокирует p53 от ингибирования клеточного цикла и не дает ему вызывать апоптоз. [7] Наблюдения показывают, что E1b-55k ингибирует активацию p53, связывая с ним домен репрессии, превращая его из активатора в репрессор генов, активируемых p53. Это стабилизирует p53 и вызывает значительное увеличение концентрации p53. Кроме того, p53, связанный с E1B-55k, имеет сродство к своему сайту связывания, которое в десять раз выше, чем у свободного p53. [8] Предположительно, это повышенное сродство и концентрация p53 превращают комплекс p53-E1B-55k в мощный репрессор. [9]

E1B-55k также образует комплекс с вирусным белком E4orf6. [10] Комплекс E1B-55k/E4orf6 в инфицированных клетках собирается с другими клеточными белками, образуя комплекс убиквитинлигазы . [11] По сути, комплекс E1B-55k/E4orf6 захватывает клеточные комплексы убиквитинлигазы и дает им субъединицы вирусного субстрата распознавания. [9] Существует два известных субстрата для этой убиквитинлигазы: p53 и комплекс MRN . [11] [12] Комплекс MRN, если он не связан с убиквитинлигазой E1B-55K/E4orf6, будет обрабатывать концы вирусной ДНК как двухцепочечный разрыв ДНК, и вирусная ДНК становится лигированной в длинные конкатемеры случайно отобранных геномов. [13]

Структурные и биоинформатические исследования показали, что E1B-55k, специфичный для мастаденовирусов млекопитающих , развился путем экзаптации из LH3-подобного минорного капсидного белка, кодируемого атаденовирусами . [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Лоу, SW; Рули, HE (1993). «Стабилизация супрессора опухолей p53 индуцируется аденовирусом 5 E1A и сопровождает апоптоз». Гены и развитие . 7 (4): 535–545. doi : 10.1101/gad.7.4.535 . PMID  8384579.
  2. ^ Уайт, Э.; Чиприани, Р. (10 января 1990 г.). «Роль белков аденовируса E1B в трансформации: измененная организация промежуточных филаментов в трансформированных клетках, экспрессирующих белок массой 19 килодальтон». Molecular Cell Biology . 10 (1): 120–130. doi :10.1128/MCB.10.1.120. PMC 360719 . PMID  2136765. 
  3. ^ abc White, Eileen (2001). «Регуляция клеточного цикла и апоптоза онкогенами аденовируса». Онкоген . 20 (54): 7836–7846. doi : 10.1038/sj.onc.1204861 . PMID  11753666.
  4. ^ ab Cuconati, Andrea; Chandreyee, Mukherjee; Perez, Denise; White, Eileen (2003). «Реакция на повреждение ДНК и разрушение MCL-1 инициируют апоптоз в клетках, инфицированных аденовирусом». Genes & Development . 17 (23): 2922–2932. doi :10.1101/gad.1156903. PMC 289151 . PMID  14633975. 
  5. ^ Уайт, Э.; Куконати, А. (2002). «Вирусные гомологи BCL-2: роль апоптоза в регуляции вирусной инфекции». Гены и развитие . 16 (19): 2465–2478. doi : 10.1101/gad.1012702 . PMID  12368257.
  6. ^ Кори, Сюзанна; Хуан, Дэвид; Адамс, Джерри (2003). «Семейство Bcl-2: роли в выживании клеток и онкогенезе». Онкоген . 22 (53): 8590–8607. doi : 10.1038/sj.onc.1207102 . PMID  14634621.
  7. ^ Деббас, М.; Уайт, Э. (апрель 1993 г.). «Дикий тип p53 опосредует апоптоз E1A, который ингибируется E1B». Гены и развитие . 7 (4): 546–554. doi : 10.1101/gad.7.4.546 . PMID  8384580.
  8. ^ Мартин, ME; Берк, AJ (1998). «Аденовирус E1B 55k подавляет активацию p53 in vitro». Журнал вирусологии . 72 (4): 3146–3154. doi :10.1128/JVI.72.4.3146-3154.1998. PMC 109770. PMID  9525640 . 
  9. ^ ab Berk, Arnold (2005). «Последние уроки экспрессии генов, контроля клеточного цикла и клеточной биологии из аденовируса». Oncogene . 24 (52): 7673–7685. doi : 10.1038/sj.onc.1209040 . PMID  16299528.
  10. ^ Sarnow, P; Hearing, P; Anderson, CW; Halbert, DN; Shenk, T; Levine, AJ (1984). «Опухолевый антиген аденовируса раннего региона 1B массой 58 000 дальтон физически связан с белком раннего региона 4 массой 25 000 дальтон в продуктивно инфицированных клетках». Journal of Virology . 49 (3): 692–700. doi :10.1128/JVI.49.3.692-700.1984. PMC 255526 . PMID  6699935. 
  11. ^ ab Querido, Emmanuelle; Blanchette, Paola; Yan, Qin; Kamura, Takumi; Morrison, Megan; Boivin, Dominique; Kaelin, William; Conaway, Ronald; Conaway, Joan; Branton, Philip (2001). «Деградация p53 белками аденовируса E4orf6 и E1B55k происходит посредством нового механизма, включающего комплекс, содержащий куллин». Genes & Development . 15 (23): 3104–3117. doi :10.1101/gad.926401. PMC 312842 . PMID  11731475. 
  12. ^ Stracker, Travis; Carson, Christian; Weitzman, Matthew (2002). «Аденовирусные онкопротеины инактивируют комплекс репарации ДНК Mre11-RAd50-NBS1». Nature . 418 (6895): 348–352. Bibcode :2002Natur.418..348S. doi :10.1038/nature00863. PMID  12124628. S2CID  4413110.
  13. ^ Weiden, MD; Ginsberg, HS (1994). «Удаление области E4 генома приводит к образованию конкатемеров аденовируса». PNAS . 91 (1): 153–157. Bibcode :1994PNAS...91..153W. doi : 10.1073/pnas.91.1.153 . PMC 42904 . PMID  8278357. 
  14. ^ Марабини, Р; Кондезо, Дж.Н.; Крупович, М; Менендес-Конехеро, Р; Гомес-Бланко, Дж; Сан-Мартин, Ц (2021). «Околоатомная структура атаденовируса обнаруживает консервативный мотив связывания капсида и межродовые вариации в цементирующих белках». Достижения науки . 7 (14): eabe6008. Бибкод : 2021SciA....7.6008M. doi : 10.1126/sciadv.abe6008. ПМК 8011978 . ПМИД  33789897.