stringtranslate.com

Бкл-2

Bcl-2 ( В-клеточная лимфома 2 ), кодируемая у человека геном BCL2 , является членом-основателем семейства белков - регуляторов Bcl-2 , которые регулируют гибель клеток ( апоптоз ) путем ингибирования (антиапоптотического) или индукции (проапоптозный) апоптоз. [5] [6] Это был первый регулятор апоптоза, идентифицированный в любом организме. [7]

Bcl-2 получил свое название от B-клеточной лимфомы 2 , поскольку он является вторым членом ряда белков, первоначально описанных при хромосомных транслокациях с участием хромосом 14 и 18 при фолликулярных лимфомах . Ортологи [8] (такие как Bcl2 у мышей) были идентифицированы у многих млекопитающих , для которых доступны полные данные о геноме .

Подобно BCL3 , BCL5, BCL6 , BCL7A, BCL9 и BCL10 , он имеет клиническое значение при лимфоме .

Изоформы

Две изоформы Bcl-2, изоформа 1 и изоформа 2, демонстрируют одинаковую складку. Однако результаты по способности этих изоформ связываться с белками BAD и BAK , а также по структурной топологии и электростатическому потенциалу связывающей бороздки позволяют предположить различия в антиапоптотической активности двух изоформ . [9]

Нормальная физиологическая функция

BCL-2 локализуется на внешней мембране митохондрий , где играет важную роль в обеспечении клеточного выживания и ингибировании действия проапоптотических белков. Проапоптотические белки семейства BCL-2, включая Bax и Bak , обычно действуют на митохондриальную мембрану, способствуя пермеабилизации и высвобождению цитохрома с и АФК , которые являются важными сигналами в каскаде апоптоза. Эти проапоптотические белки, в свою очередь, активируются белками, содержащими только BH3, и ингибируются функцией BCL-2 и его родственного BCL-X1 . [10]

Существуют дополнительные неканонические роли BCL-2, которые изучаются. Известно, что BCL-2 регулирует динамику митохондрий и участвует в регуляции слияния и деления митохондрий. Кроме того, известно, что в бета-клетках поджелудочной железы BCL-2 и BCL-Xl участвуют в контроле метаболической активности и секреции инсулина, при этом ингибирование BCL-2/Xl свидетельствует об увеличении метаболической активности [11] , а также о дополнительном производстве АФК; это говорит о том, что он оказывает защитное метаболическое действие в условиях высокого спроса. [12]

Роль в болезни

Повреждение гена Bcl-2 было идентифицировано как причина ряда видов рака , включая меланому , рак молочной железы , простаты , хронический лимфоцитарный лейкоз и рак легких , а также возможная причина шизофрении и аутоиммунитета . Это также является причиной устойчивости к лечению рака. [13]

Рак

Рак можно рассматривать как нарушение гомеостатического баланса между ростом клеток и их гибелью. Избыточная экспрессия антиапоптотических генов и недостаточная экспрессия проапоптотических генов могут привести к отсутствию гибели клеток, характерной для рака. Пример можно увидеть в лимфомах . Сверхэкспрессия антиапоптотического белка Bcl-2 в лимфоцитах сама по себе не вызывает рак. Но одновременная сверхэкспрессия Bcl-2 и протоонкогена myc может вызывать агрессивные B-клеточные злокачественные новообразования, включая лимфому. [14] При фолликулярной лимфоме хромосомная транслокация обычно происходит между четырнадцатой и восемнадцатой хромосомами – t(14;18) – которая помещает ген Bcl-2 из хромосомы 18 рядом с локусом тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14. Это слияние ген дерегулируется, что приводит к транскрипции чрезмерно высоких уровней Bcl-2. [15] Это снижает склонность этих клеток к апоптозу. Экспрессия Bcl-2 часто встречается при мелкоклеточном раке легких , составляя 76% случаев в одном исследовании. [16]

Аутоиммунные заболевания

Апоптоз играет активную роль в регуляции иммунной системы. Когда он функционален, он может вызывать иммунную нечувствительность к аутоантигенам посредством как центральной, так и периферической толерантности. В случае дефектного апоптоза это может способствовать этиологическим аспектам аутоиммунных заболеваний. [17] Аутоиммунное заболевание , диабет 1 типа, может быть вызвано дефектным апоптозом, который приводит к аберрантному AICD Т-клеток и нарушенной периферической толерантности. В связи с тем, что дендритные клетки являются наиболее важными антигенпрезентирующими клетками иммунной системы , их активность должна жестко регулироваться такими механизмами, как апоптоз. Исследователи обнаружили, что мыши, содержащие дендритные клетки Bim -/- и, следовательно, неспособные индуцировать эффективный апоптоз, страдают аутоиммунными заболеваниями в большей степени, чем те, у которых есть нормальные дендритные клетки. [17] Другие исследования показали, что продолжительность жизни дендритных клеток может частично контролироваться таймером, зависящим от антиапоптотического Bcl-2. [17]

Другой

Апоптоз играет важную роль в регуляции множества заболеваний. Например, шизофрения представляет собой психическое расстройство, при котором аномальное соотношение про- и антиапоптотических факторов может способствовать патогенезу. [18] Некоторые данные свидетельствуют о том, что это может быть результатом аномальной экспрессии Bcl-2 и повышенной экспрессии каспазы-3 . [18]

Диагностическое использование

Антитела к Bcl-2 можно использовать с помощью иммуногистохимии для идентификации клеток, содержащих антиген. В здоровых тканях эти антитела реагируют с В-клетками мантийной зоны , а также с некоторыми Т-клетками . Однако количество положительных клеток значительно увеличивается при фолликулярной лимфоме , а также при многих других формах рака. В некоторых случаях наличие или отсутствие окрашивания Bcl-2 в биоптатах может иметь значение для прогноза пациента или вероятности рецидива . [19]

Таргетная терапия

Таргетные и селективные ингибиторы Bcl-2, которые находятся в разработке или в настоящее время находятся в клинике, включают:

Облимерсен

Антисмысловой олигонуклеотидный препарат облимерсен (G3139) был разработан компанией Genta Incorporated для воздействия на Bcl-2. Антисмысловая цепь ДНК или РНК является некодирующей и комплементарной кодирующей цепи (которая является матрицей для производства соответственно РНК или белка) . Антисмысловое лекарство представляет собой короткую последовательность РНК, которая гибридизуется с мРНК и инактивирует ее, предотвращая образование белка .

Пролиферация клеток лимфомы человека (с транслокацией t(14;18)) может ингибироваться антисмысловой РНК , нацеленной на область стартового кодона мРНК Bcl-2 . Исследования in vitro привели к идентификации Genasense, который комплементарен первым 6 кодонам мРНК Bcl-2. [20]

Они показали успешные результаты в исследованиях фазы I/II по лечению лимфомы. В 2004 году было начато крупное исследование III фазы. [21] По состоянию на 2016 год препарат не был одобрен, а его разработчик прекратил свою деятельность. [22]

АБТ-737 и навитоклакс (АБТ-263)

В середине 2000-х годов компания Abbott Laboratories разработала новый ингибитор Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w, известный как ABT-737 . Это соединение является частью группы низкомолекулярных ингибиторов (SMI), миметических BH3, которые нацелены на эти белки семейства Bcl-2, но не на A1 или Mcl-1 . ABT-737 превосходит предыдущие ингибиторы BCL-2, учитывая его более высокое сродство к Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w. Исследования in vitro показали, что первичные клетки пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями чувствительны к ABT-737. [23] ABT-737 не вызывает непосредственно апоптоз; он усиливает эффекты апоптотических сигналов и вызывает уничтожение клеток в линиях мелкоклеточной карциномы легких и лимфомы с помощью одного агента. [ нужна цитата ]

На животных моделях он улучшает выживаемость, вызывает регрессию опухоли и излечивает большой процент мышей. [24] В доклинических исследованиях с использованием ксенотрансплантатов пациентов ABT-737 показал эффективность при лечении лимфомы и других видов рака крови. [25] Из-за своих неблагоприятных фармакологических свойств ABT-737 не подходит для клинических испытаний, тогда как его биодоступное пероральное производное навитоклакс ( ABT-263) обладает аналогичной активностью на клеточных линиях мелкоклеточного рака легких (SCLC) и уже прошло клинические испытания. [26] Хотя клинические результаты применения навитоклакса были многообещающими, у пациентов, получавших лечение, наблюдалась механическая дозолимитирующая тромбоцитопения из-за ингибирования Bcl-xL в тромбоцитах . [27] [28] [29]

Венетоклакс (АБТ-199)

Из-за дозолимитирующей тромбоцитопении навитоклакса в результате ингибирования Bcl-xL компания Abbvie успешно разработала высокоселективный ингибитор венетоклакс (ABT-199), который ингибирует Bcl-2, но не Bcl-xL или Bcl-w. [30] В клинических испытаниях изучалось влияние венетоклакса, препарата-миметика BH3, предназначенного для блокирования функции белка Bcl-2, на пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). [31] [32] Сообщалось о хороших ответах, тромбоцитопения больше не наблюдалась. [32] [33] Испытание третьей фазы началось в декабре 2015 года. [34] Оно было одобрено FDA США в апреле 2016 года в качестве лечения второй линии ХЛЛ, связанного с делецией 17-p. [35] Это было первое одобрение FDA ингибитора BCL-2. [35] В июне 2018 года FDA расширило одобрение для пациентов с ХЛЛ или малой лимфоцитарной лимфомой, с делецией 17p или без нее, по-прежнему в качестве лечения второй линии. [36]

Взаимодействия

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе

Было показано, что Bcl-2 взаимодействует с :

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000171791 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000057329 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Цудзимото Ю, Фингер ЛР, Юнис Дж, Ноуэлл ПК, Кроче СМ (ноябрь 1984 г.). «Клонирование точки разрыва хромосомы неопластических В-клеток с транслокацией хромосомы t (14;18)». Наука . 226 (4678): 1097–9. Бибкод : 1984Sci...226.1097T. дои : 10.1126/science.6093263. ПМИД  6093263.
  6. ^ Клири М.Л., Смит С.Д., Склар Дж. (октябрь 1986 г.). «Клонирование и структурный анализ кДНК для bcl-2 и гибридного транскрипта bcl-2/иммуноглобулина, полученного в результате транслокации t (14; 18)». Клетка . 47 (1): 19–28. дои : 10.1016/0092-8674(86)90362-4. PMID  2875799. S2CID  31493780.
  7. ^ Келли Г.Л., Штрассер А. (2020). «На пути к нацеливанию антиапоптотического MCL-1 на терапию рака». Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 299–313. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033510 . hdl : 11343/252362 .
  8. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность Bcl-2» . Архивировано из оригинала 24 сентября 2015 года . Проверено 20 декабря 2009 г.
  9. ^ ПДБ : 1Г5М ​; Петрос А.М., Медек А., Неттесхайм Д.Г., Ким Д.Х., Юн Х.С., Свифт К., Матайоши Э.Д., Ольтерсдорф Т., Фесик С.В. (март 2001 г.). «Структура раствора антиапоптотического белка bcl-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (6): 3012–7. Бибкод : 2001PNAS...98.3012P. дои : 10.1073/pnas.041619798 . ПМК 30598 . ПМИД  11248023. 
  10. ^ Хардвик Дж. М., Соан Л. (2013). «Множественные функции белков семейства BCL-2». Колд Спринг Харб Перспектива Биол . 5 (2): а008722. doi : 10.1101/cshperspect.a008722. ПМЦ 3552500 . ПМИД  23378584. 
  11. ^ Лучани Д.С., Уайт С.А., Виденмайер С.Б., Саран В.В., Тагизаде Ф., Ху X, Аллард М.Ф., Джонсон Дж.Д. (2013). «Bcl-2 и Bcl-xL подавляют передачу сигналов глюкозы в β-клетках поджелудочной железы». Диабет . 62 (1): 170–182. дои : 10.2337/db11-1464. ПМК 3526034 . ПМИД  22933114. 
  12. ^ Ахарони-Саймон М., Шумиатчер Р., Юнг А., Ши А.З., Долинский В.В., Дусетт Калифорния, Лучани Д.С. (2016). «Bcl-2 регулирует передачу сигналов активных форм кислорода и окислительно-восстановительную утечку митохондриальных протонов в β-клетках поджелудочной железы мыши». Эндокринология . 157 (6): 2270–2281. дои : 10.1210/en.2015-1964 . ПМИД  27070098.
  13. ^ Гарсия-Аранда М., Перес-Руис Э., Редондо М. (декабрь 2018 г.). «Ингибирование Bcl-2 для преодоления устойчивости к химио- и иммунотерапии». Международный журнал молекулярных наук . 19 (12): 3950. дои : 10.3390/ijms19123950 . ПМК 6321604 . ПМИД  30544835. 
  14. ^ Отаке Ю., Саундарараджан С., Сенгупта Т.К., Кио Э.А., Смит Дж.К., Пинеда-Роман М., Стюарт Р.К., Спайсер Э.К., Фернандес DJ (апрель 2007 г.). «Сверхэкспрессия нуклеолина в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза вызывает стабилизацию мРНК bcl2». Кровь . 109 (7): 3069–75. doi : 10.1182/blood-2006-08-043257. ПМЦ 1852223 . ПМИД  17179226. 
  15. ^ Во Д.Л., Кори С., Адамс Дж.М. (сентябрь 1988 г.). «Ген Bcl-2 способствует выживанию гемопоэтических клеток и взаимодействует с c-myc для иммортализации пре-B-клеток». Природа . 335 (6189): 440–2. Бибкод : 1988Natur.335..440V. дои : 10.1038/335440a0. PMID  3262202. S2CID  23593952.
  16. ^ Кайзер У, Шилли М, Хааг У, Нойманн К, Крайпе Х, Коган Э, Хавеманн К (август 1996 г.). «Экспрессия bcl-2 — белка при мелкоклеточном раке легкого». Рак легких . 15 (1): 31–40. дои : 10.1016/0169-5002(96)00568-5. ПМИД  8865121.
  17. ^ abc Ли А, Оджого О, Эшер А (2006). «Спасти смерть: апоптоз для вмешательства в трансплантацию и аутоиммунитет». Клиническая и развивающая иммунология . 13 (2–4): 273–82. дои : 10.1080/17402520600834704. ПМК 2270759 . ПМИД  17162368. 
  18. ^ аб Гланц Л.А., Гилмор Дж.Х., Либерман Дж.А., Ярског Л.Ф. (январь 2006 г.). «Апоптотические механизмы и синаптическая патология шизофрении». Исследования шизофрении . 81 (1): 47–63. doi :10.1016/j.schres.2005.08.014. PMID  16226876. S2CID  22388783.
  19. ^ Леонг А.С., Купер К., Леонг Ф.Дж. (2003). Руководство по диагностической цитологии (2-е изд.). Greenwich Medical Media, Ltd., стр. XX. ISBN 978-1-84110-100-2.
  20. ^ Диас Н., Штейн, Калифорния (ноябрь 2002 г.). «Потенциальная роль антисмысловых олигонуклеотидов в терапии рака. Пример антисмысловых олигонуклеотидов Bcl-2». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 54 (3): 263–9. дои : 10.1016/S0939-6411(02)00060-7. ПМИД  12445555.
  21. ^ Мавроматис Б.Х., Чесон Б.Д. (июнь 2004 г.). «Новые методы лечения хронического лимфоцитарного лейкоза». Обзоры крови . 18 (2): 137–48. дои : 10.1016/S0268-960X(03)00039-0. ПМИД  15010151.
  22. ^ «Генасенс (облимерсен натрия) Статус одобрения FDA - Drugs.com» . www.drugs.com . Проверено 11 февраля 2016 г. .
  23. ^ Фоглер М., Динсдейл Д., Дайер М.Дж., Коэн Г.М. (март 2009 г.). «Ингибиторы Bcl-2: небольшие молекулы, оказывающие большое влияние на терапию рака». Смерть клеток и дифференциация . 16 (3): 360–367. дои : 10.1038/cdd.2008.137 . HDL : 2381/4756 . PMID  18806758. S2CID  24538054.
  24. ^ Олтерсдорф Т., Элмор С.В., Шумейкер А.Р., Армстронг Р.К., Огери DJ, Белли Б.А. и др. (июнь 2005 г.). «Ингибитор белков семейства Bcl-2 вызывает регрессию солидных опухолей». Природа . 435 (7042): 677–81. Бибкод : 2005Natur.435..677O. дои : 10.1038/nature03579. PMID  15902208. S2CID  4335635.
  25. ^ Ханн CL, Дэниел В.К., Шугар Э.А., Добромильская I, Мерфи С.К., Коуп Л., Лин X, Хиерман Дж.С., Уилберн Д.Л., Уоткинс Д.Н., Рудин К.М. (апрель 2008 г.). «Терапевтическая эффективность ABT-737, селективного ингибитора BCL-2, при мелкоклеточном раке легких». Исследования рака . 68 (7): 2321–8. дои : 10.1158/0008-5472.can-07-5031. ПМК 3159963 . ПМИД  18381439. 
  26. ↑ Хаук П., Чао Б.Х., Литц Дж., Кристал Г.В. (1 апреля 2009 г.). «Изменения в оси Noxa/Mcl-1 определяют чувствительность мелкоклеточного рака легкого к миметику BH3 ABT-737». Молекулярная терапия рака . 8 (4): 883–892. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-08-1118. PMID  19372561. S2CID  19245418.
  27. ^ Ганди Л., Камидж Д.Р., Рибейро де Оливейра М., Бономи П., Гандара Д., Хайра Д., Ханн К.Л., Маккиган Э.М., Литвинович Э., Хемкен П.М., Дайв С., Энсхеде Ш., Нолан С., Чиу Ю.Л., Бусман Т., Сюн Х. , Кривошик А.П., Хумерикхаус Р., Шапиро Г.И., Рудин С.М. (март 2011 г.). «Фаза I исследования Навитоклакса (ABT-263), нового ингибитора семейства Bcl-2, у пациентов с мелкоклеточным раком легких и другими солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 29 (7): 909–16. дои : 10.1200/JCO.2010.31.6208. ПМЦ 4668282 . ПМИД  21282543. 
  28. ^ Рудин CM, Ханн CL, Гарон EB, Рибейру де Оливейра M, Бономи PD, Камидж DR, Чу Q, Джакконе G, Khaira D, Рамалингам SS, Рэнсон MR, Dive C, Маккиган EM, Chyla BJ, Доуэлл BL, Чакравартти А , Нолан С.Э., Рудерсдорф Н., Бусман Т.А., Мабри М.Х., Кривошик А.П., Хумерикхаус Р.А., Шапиро Г.И., Ганди Л. (июнь 2012 г.). «Исследование фазы II моноагента навитоклакса (ABT-263) и корреляции биомаркеров у пациентов с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких». Клинические исследования рака . 18 (11): 3163–9. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-3090. ПМЦ 3715059 . ПМИД  22496272. 
  29. ^ Каефер А., Ян Дж., Ноертершейзер П., Менсинг С., Хумерикхаус Р., Ауни В., Сюн Х. (сентябрь 2014 г.). «Фармакокинетический/фармакодинамический метаанализ навитоклакса (ABT-263), индуцированного тромбоцитопенией». Химиотерапия и фармакология рака . 74 (3): 593–602. дои : 10.1007/s00280-014-2530-9. PMID  25053389. S2CID  10685695.
  30. ^ Пан Р, Хогдал Л.Дж., Бенито Дж.М., Буччи Д., Хан Л., Бортакур Г., Кортес Дж., ДеАнджело Д.Д., Дебозе Л., Му Х., Дёнер Х., Гайдзик В.И., Галинский И., Гольфман Л.С., Хаферлах Т., Арутюнян К.Г., Ху Дж., Леверсон Дж.Д., Маркуччи Дж., Мюшен М., Ньюман Р., Парк Е., Руволо П.П., Руволо В., Райан Дж., Шиндела С., Цвайдлер-Маккей П., Стоун Р.М., Кантарджян Х., Андреефф М., Коноплева М., Летай А.Г. (март 2014). «Селективное ингибирование BCL-2 с помощью ABT-199 вызывает гибель клеток-мишеней при остром миелолейкозе». Открытие рака . 4 (3): 362–75. дои : 10.1158/2159-8290.CD-13-0609. ПМЦ 3975047 . ПМИД  24346116. 
  31. ↑ Ляо Г (12 августа 2011 г.). «Миметик ABT-199 BH-3 вступает в фазу Ia испытаний по поводу хронического лимфоцитарного лейкоза». Азиатский учёный. Архивировано из оригинала 18 июля 2012 года . Проверено 11 февраля 2016 г. .
  32. ^ ab Робертс А.В., Дэвидс М.С., Пейджел Дж.М., Каль Б.С., Пуввада С.Д., Геречитано Дж.Ф., Киппс Т.Дж., Андерсон М.А., Браун Дж.Р., Грессик Л., Вонг С., Данбар М., Чжу М., Десаи М.Б., Серри Э., Хейтнер Эншеде С. , Хьюмерикхаус Р.А., Виерда В.Г., Сеймур Дж.Ф. (январь 2016 г.). «Нацеливание на BCL2 с помощью венетоклакса при рецидивирующем хроническом лимфоцитарном лейкозе». Медицинский журнал Новой Англии . 374 (4): 311–22. дои : 10.1056/NEJMoa1513257 . ПМК 7107002 . ПМИД  26639348. 
  33. ^ «Чудодейственное лекарство вылечило мой рак!»: Удивительное трехнедельное выздоровление пациента из Стаффордшира» . Сток Сентинел . Архивировано из оригинала 12 мая 2014 года . Проверено 10 мая 2014 г.
  34. ^ Смит М. (7 декабря 2015 г.). «Трудно поддающийся лечению ХЛЛ уступает место исследуемому препарату».
  35. ^ ab Bankhead C (11 апреля 2016 г.). «FDA одобрило препарат AbbVie для лечения ХЛЛ BCL-2». Медпейдж сегодня .
  36. ^ «FDA одобряет венетоклакс для лечения ХЛЛ или СЛЛ, с делецией 17p или без нее, после одной предшествующей терапии» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 24 марта 2020 г.
  37. ^ abcd Лин Б., Коллури С.К., Линь Ф., Лю В., Хан Ю.Х., Цао X, Доусон М.И., Рид Дж.К., Чжан X.К. (февраль 2004 г.). «Превращение Bcl-2 из защитника в убийцу путем взаимодействия с ядерным рецептором-сиротой Nur77/TR3». Клетка . 116 (4): 527–40. дои : 10.1016/s0092-8674(04)00162-x . PMID  14980220. S2CID  17808479.
  38. ^ Эньеди IJ, Лин Ю, Накро К, Томита Ю, Ву X, Цао Ю, Го Р, Ли Б, Чжу X, Хуан Ю, Лонг YQ, Роллер ПП, Ян Д, Ван С (декабрь 2001 г.). «Открытие низкомолекулярных ингибиторов Bcl-2 посредством структурного компьютерного скрининга». Журнал медицинской химии . 44 (25): 4313–24. дои : 10.1021/jm010016f. ПМИД  11728179.
  39. ^ Нг Ф.В., Нгуен М., Кван Т., Брэнтон П.Е., Николсон Д.В., Кромлиш Дж.А., Шор GC (октябрь 1997 г.). «p28 Bap31, белок, связанный с Bcl-2/Bcl-XL и прокаспазой-8, в эндоплазматическом ретикулуме». Журнал клеточной биологии . 139 (2): 327–38. дои : 10.1083/jcb.139.2.327. ПМК 2139787 . ПМИД  9334338. 
  40. ^ Чжан Х., Ниммер П., Розенберг Ш., Нг С.К., Джозеф М. (август 2002 г.). «Разработка высокопроизводительного флуоресцентного поляризационного анализа для Bcl-x (L)». Аналитическая биохимия . 307 (1): 70–5. дои : 10.1016/s0003-2697(02)00028-3. ПМИД  12137781.
  41. ^ abcdef Чен Л., Уиллис С.Н., Вэй А., Смит Б.Дж., Флетчер Дж.И., Хиндс М.Г., Колман П.М., Дэй CL, Адамс Дж.М., Хуан, округ Колумбия (февраль 2005 г.). «Дифференциальное нацеливание белков Bcl-2, способствующих выживанию, с помощью их лигандов, содержащих только BH3, обеспечивает комплементарную апоптотическую функцию». Молекулярная клетка . 17 (3): 393–403. doi : 10.1016/j.molcel.2004.12.030 . ПМИД  15694340.
  42. ^ О'Коннор Л., Штрассер А., О'Рейли Л.А., Хаусманн Г., Адамс Дж.М., Кори С., Хуанг, округ Колумбия (январь 1998 г.). «Бим: новый член семейства Bcl-2, способствующий апоптозу». Журнал ЭМБО . 17 (2): 384–95. дои : 10.1093/emboj/17.2.384. ПМЦ 1170389 . ПМИД  9430630. 
  43. ^ Сюй С.Ю., Линь П., Сюэ А.Дж. (сентябрь 1998 г.). «BOD (ген смерти яичников, связанный с Bcl-2) представляет собой проапоптотический белок Bcl-2, содержащий домен BH3 яичника, способный к димеризации с различными антиапоптотическими членами Bcl-2». Молекулярная эндокринология . 12 (9): 1432–40. дои : 10.1210/mend.12.9.0166 . ПМИД  9731710.
  44. ^ Лян XH, Климан Л.К., Цзян Х.Х., Гордон Дж., Голдман Дж.Э., Берри Г., Герман Б., Левин Б. (ноябрь 1998 г.). «Защита от фатального энцефалита, вызванного вирусом Синдбис, с помощью беклина, нового белка, взаимодействующего с Bcl-2». Журнал вирусологии . 72 (11): 8586–96. doi :10.1128/JVI.72.11.8586-8596.1998. ПМЦ 110269 . ПМИД  9765397. 
  45. ↑ Real PJ, Цао Ю, Ван Р, Николовска-Колеска З, Санс-Ортис Дж, Ван С, Фернандес-Луна Дж. Л. (ноябрь 2004 г.). «Клетки рака молочной железы могут избежать избирательного уничтожения, опосредованного апоптозом, с помощью нового низкомолекулярного ингибитора Bcl-2». Исследования рака . 64 (21): 7947–53. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0945. PMID  15520201. S2CID  11807428.
  46. ^ Путалакат Х., Виллангер А., О'Рейли Л.А., Бомонт Дж.Г., Култас Л., Чейни Р.Э., Хуанг, округ Колумбия, Штрассер А. (сентябрь 2001 г.). «Bmf: проапоптотический белок, содержащий только BH3, регулируемый взаимодействием с моторным комплексом миозина V-актина, активируемым аноикисом». Наука . 293 (5536): 1829–32. Бибкод : 2001Sci...293.1829P. дои : 10.1126/science.1062257. PMID  11546872. S2CID  5638023.
  47. ^ Аб Цинь В., Ху Дж., Го М., Сюй Дж., Ли Дж., Яо Г., Чжоу Икс, Цзян Х., Чжан П., Шен Л., Ван Д., Гу Дж. (август 2003 г.). «BNIPL-2, новый гомолог BNIP-2, взаимодействует с Bcl-2 и Cdc42GAP при апоптозе». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 308 (2): 379–85. дои : 10.1016/s0006-291x(03)01387-1. ПМИД  12901880.
  48. ^ аб Бойд Дж. М., Мальстрем С., Субраманиан Т., Венкатеш Л.К., Шепер У., Элангован Б., Д'Са-Эйппер С., Чиннадурай Г. (октябрь 1994 г.). «Белки аденовируса E1B 19 кДа и Bcl-2 взаимодействуют с общим набором клеточных белков». Клетка . 79 (2): 341–51. дои : 10.1016/0092-8674(94)90202-X. PMID  7954800. S2CID  38609845.
  49. ^ Рэй Р., Чен Г., Ванде Вельде С., Сизо Дж., Парк Дж.Х., Рид Дж.К., Гитц Р.Д., Гринберг А.Х. (январь 2000 г.). «BNIP3 гетеродимеризуется с Bcl-2/Bcl-X(L) и индуцирует гибель клеток независимо от домена гомологии Bcl-2 3 (BH3) как в митохондриальных, так и в немитохондриальных сайтах». Журнал биологической химии . 275 (2): 1439–48. дои : 10.1074/jbc.275.2.1439 . ПМИД  10625696.
  50. ^ Ясуда М., Хан Дж.В., Дионн Калифорния, Бойд Дж.М., Чиннадурай Г. (февраль 1999 г.). «BNIP3альфа: человеческий гомолог митохондриального проапоптотического белка BNIP3». Исследования рака . 59 (3): 533–7. ПМИД  9973195.
  51. ^ Ян Э, Чжа Дж, Джокель Дж, Бойсе Л.Х., Томпсон CB, Корсмейер С.Дж. (январь 1995 г.). «Bad, гетеродимерный партнер Bcl-XL и Bcl-2, вытесняет Bax и способствует гибели клеток». Клетка . 80 (2): 285–91. дои : 10.1016/0092-8674(95)90411-5 . PMID  7834748. S2CID  10343291.
  52. ^ ab Комацу К., Мияшита Т., Ханг Х., Хопкинс К.М., Чжэн В., Каддебек С., Ямада М., Либерман Х.Б., Ван Х.Г. (январь 2000 г.). «Человеческий гомолог S. pombe Rad9 взаимодействует с BCL-2/BCL-xL и способствует апоптозу». Природная клеточная биология . 2 (1): 1–6. дои : 10.1038/71316. PMID  10620799. S2CID  52847351.
  53. ^ Hoetelmans RW (июнь 2004 г.). «Ядерные партнеры Bcl-2: Бакс и ПМЛ». ДНК и клеточная биология . 23 (6): 351–4. дои : 10.1089/104454904323145236. ПМИД  15231068.
  54. ^ Олтвай З.Н., Миллиман К.Л., Корсмейер С.Дж. (август 1993 г.). «Bcl-2 гетеродимеризуется in vivo с консервативным гомологом Bax, который ускоряет запрограммированную гибель клеток». Клетка . 74 (4): 609–19. дои : 10.1016/0092-8674(93)90509-О. PMID  8358790. S2CID  31151334.
  55. ^ Гиллиссен Б, Эссманн Ф, Граупнер В, Штерк Л, Радецки С, Дёркен Б, Шульце-Остхофф К, Дэниел П.Т. (июль 2003 г.). «Индукция гибели клеток гомологом Bcl-2 Nbk/Bik, содержащим только BH3, опосредуется полностью Bax-зависимым митохондриальным путем». Журнал ЭМБО . 22 (14): 3580–90. дои : 10.1093/emboj/cdg343. ПМК 165613 . ПМИД  12853473. 
  56. ^ Ван Х.Г., Рапп УР, Рид Дж.К. (ноябрь 1996 г.). «Bcl-2 нацеливает протеинкиназу Raf-1 на митохондрии». Клетка . 87 (4): 629–38. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81383-5 . PMID  8929532. S2CID  16559750.
  57. ^ Хиль-Паррадо С, Фернандес-Монтальван А, Асфальг-Махлейдт I, Попп О, Бесватер Ф, Холлоски А, Кнох Т.А., Ауэрсвальд Э.А., Уэлш К., Рид Дж.К., Фриц Х., Фуэнтес-Приор П., Шписс Е., Салвесен Г.С. , Махлейдт В. (июль 2002 г.). «Калпаин, активируемый иономицином, запускает апоптоз. Возможная роль членов семейства Bcl-2». Журнал биологической химии . 277 (30): 27217–26. дои : 10.1074/jbc.M202945200 . ПМИД  12000759.
  58. ^ Пулаки В., Мициадес Н., Ромеро М.Э., Цокос М. (июнь 2001 г.). «Fas-опосредованный апоптоз при нейробластоме требует активации митохондрий и ингибируется белком-ингибитором FLICE и Bcl-2». Исследования рака . 61 (12): 4864–72. ПМИД  11406564.
  59. ^ Го Ю, Шринивасула С.М., Друилхе А., Фернандес-Алнемри Т., Алнемри Э.С. (апрель 2002 г.). «Каспаза-2 индуцирует апоптоз, высвобождая проапоптотические белки из митохондрий». Журнал биологической химии . 277 (16): 13430–7. дои : 10.1074/jbc.M108029200 . ПМИД  11832478.
  60. ^ Патан Н., Эм-Семпе С., Китада С., Басу А., Халдар С., Рид Дж.К. (2001). «Препараты, нацеленные на микротрубочки, индуцируют фосфорилирование bcl-2 и ассоциацию с Pin1». Неоплазия . 3 (6): 550–9. дои : 10.1038/sj.neo.7900213. ПМК 1506558 . ПМИД  11774038. 
  61. ^ Патан Н., Эм-Семпе С., Китада С., Халдар С., Рид Дж.К. (2001). «Препараты, нацеленные на микротрубочки, индуцируют фосфорилирование Bcl-2 и ассоциацию с Pin1». Неоплазия . 3 (1): 70–9. дои : 10.1038/sj.neo.7900131. ПМК 1505024 . ПМИД  11326318. 
  62. ^ Инохара Н., Дин Л., Чен С., Нуньес Г. (апрель 1997 г.). «Харакири, новый регулятор гибели клеток, кодирует белок, который активирует апоптоз и избирательно взаимодействует с белками, способствующими выживанию Bcl-2 и Bcl-X(L)». Журнал ЭМБО . 16 (7): 1686–94. дои : 10.1093/emboj/16.7.1686. ПМЦ 1169772 . ПМИД  9130713. 
  63. ^ Уэно Х, Кондо Э, Ямамото-Хонда Р, Тобе К, Накамото Т, Сасаки К, Митани К, Фурусака А, Танака Т, Цудзимото Ю, Кадоваки Т, Хираи Х (февраль 2000 г.). «Ассоциация белков-субстратов инсулинового рецептора с Bcl-2 и их влияние на его фосфорилирование и антиапоптотическую функцию». Молекулярная биология клетки . 11 (2): 735–46. дои : 10.1091/mbc.11.2.735. ПМК 14806 . ПМИД  10679027. 
  64. ^ Цзинь З, Гао Ф, Флэгг Т, Дэн Икс (сентябрь 2004 г.). «Табак-специфичный нитрозамин 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон способствует функциональному сотрудничеству Bcl2 и c-Myc посредством фосфорилирования в регуляции выживания и пролиферации клеток». Журнал биологической химии . 279 (38): 40209–19. дои : 10.1074/jbc.M404056200 . ПМИД  15210690.
  65. ^ Ода Э, Оки Р, Мурасава Х, Немото Дж, Сибуэ Т, Ямашита Т, Токино Т, Танигучи Т, Танака Н (май 2000 г.). «Noxa, член семейства Bcl-2, содержащий только BH3, и кандидат в медиатор p53-индуцированного апоптоза». Наука . 288 (5468): 1053–8. Бибкод : 2000Sci...288.1053O. дои : 10.1126/science.288.5468.1053. ПМИД  10807576.
  66. ^ Дэн X, Ито Т, Карр Б, Мамби М, Мэй WS (декабрь 1998 г.). «Обратимое фосфорилирование Bcl2 после интерлейкина 3 или бриостатина 1 опосредуется прямым взаимодействием с протеинфосфатазой 2А». Журнал биологической химии . 273 (51): 34157–63. дои : 10.1074/jbc.273.51.34157 . ПМИД  9852076.
  67. ^ Альберичи А., Моратто Д., Бенусси Л., Гаспарини Л., Гидони Р., Гатта Л.Б., Финацци Д., Фризони ГБ, Трабукки М., Гроудон Дж.Х., Нитч Р.М., Бинетти Дж. (октябрь 1999 г.). «Белок пресенилин 1 напрямую взаимодействует с Bcl-2». Журнал биологической химии . 274 (43): 30764–9. дои : 10.1074/jbc.274.43.30764 . ПМИД  10521466.
  68. ^ Фернандес-Сарабия MJ, Бишофф JR (ноябрь 1993 г.). «Bcl-2 ассоциируется с ras-родственным белком R-ras p23». Природа . 366 (6452): 274–5. Бибкод : 1993Natur.366..274F. дои : 10.1038/366274a0. PMID  8232588. S2CID  4312803.
  69. ^ Тагами С., Эгучи Ю., Киношита М., Такеда М., Цудзимото Ю. (ноябрь 2000 г.). «Новый белок, RTN-XS, взаимодействует как с Bcl-XL, так и с Bcl-2 в эндоплазматическом ретикулуме и снижает их антиапоптотическую активность». Онкоген . 19 (50): 5736–46. дои : 10.1038/sj.onc.1203948 . ПМИД  11126360.
  70. ^ Ивахаси Х, Эгучи Ю, Ясухара Н, Ханафуса Т, Мацудзава Ю, Цудзимото Ю (ноябрь 1997 г.). «Синергическая антиапоптотическая активность между Bcl-2 и SMN, участвующая в спинальной мышечной атрофии». Природа . 390 (6658): 413–7. Бибкод : 1997Natur.390..413I. дои : 10.1038/37144. PMID  9389483. S2CID  1936633.
  71. ^ Пасинелли П., Белфорд М.Э., Леннон Н., Бачкай Б.Дж., Хайман Б.Т., Тротти Д., Браун Р.Х. (июль 2004 г.). «Мутантные белки SOD1, связанные с боковым амиотрофическим склерозом, связываются и агрегируются с Bcl-2 в митохондриях спинного мозга». Нейрон . 43 (1): 19–30. дои : 10.1016/j.neuron.2004.06.021 . PMID  15233914. S2CID  18141051.
  72. ^ Наумовски Л., Клири М.Л. (июль 1996 г.). «Р53-связывающий белок 53BP2 также взаимодействует с Bc12 и препятствует развитию клеточного цикла на уровне G2/M». Молекулярная и клеточная биология . 16 (7): 3884–92. дои : 10.1128/MCB.16.7.3884. ПМК 231385 . ПМИД  8668206. 

Внешние ссылки