stringtranslate.com

синдром Лея

Синдром Ли (также называемый болезнью Ли и подострой некротизирующей энцефаломиелопатией ) — наследственное нейрометаболическое расстройство, поражающее центральную нервную систему . Он назван в честь Арчибальда Дениса Ли, британского нейропсихиатра , который впервые описал это состояние в 1951 году. [2] Обычно обнаруживаются нормальные уровни тиамина , тиаминмонофосфата и тиаминдифосфата , но наблюдается сниженный или отсутствующий уровень тиаминтрифосфата . Считается, что это вызвано блокировкой фермента тиаминдифосфаткиназы , и поэтому лечение у некоторых пациентов будет заключаться в ежедневном приеме тиаминтрифосфата. [3] [4] Хотя у большинства пациентов симптомы обычно проявляются в возрасте от 3 до 12 месяцев, также были зарегистрированы случаи начала заболевания у взрослых. [5]

Признаки и симптомы

Симптомы синдрома Ли классически описывались как начинающиеся в младенчестве и приводящие к смерти в течение нескольких лет; [1] однако, по мере того, как выявляется все больше случаев, становится очевидным, что симптомы могут возникнуть в любом возрасте, включая подростковый или взрослый, и пациенты могут жить в течение многих лет после постановки диагноза. [6] Симптомы часто впервые проявляются после инициирующего события, которое нагружает выработку энергии организмом, такого как инфекция или операция. Общее течение синдрома Ли представляет собой эпизодическую регрессию развития во время метаболического стресса. У некоторых пациентов наблюдаются длительные периоды без прогрессирования заболевания, в то время как у других развивается прогрессирующее ухудшение. [7]

У младенцев с синдромом наблюдаются такие симптомы, как диарея , рвота и дисфагия (проблемы с глотанием или сосанием), что приводит к задержке развития . [1] Дети с ранней болезнью Лея также могут казаться раздражительными и плакать гораздо больше, чем здоровые дети. Часто наблюдаются судороги, при этом распространенность судорог при синдроме Лея составляет от 40% до 79%. [8] Избыток лактата может наблюдаться в моче , спинномозговой жидкости и крови человека с синдромом Лея. [6]

По мере прогрессирования заболевания мышечная система ослабевает по всему телу, поскольку мозг не может контролировать сокращение мышц. Гипотония (низкий мышечный тонус и сила), дистония (непроизвольное, устойчивое сокращение мышц) и атаксия (отсутствие контроля над движением) часто наблюдаются у людей с болезнью Лея. Глаза особенно страдают; мышцы, которые контролируют глаза, становятся слабыми, парализованными или неконтролируемыми при состояниях, называемых офтальмопарезом ( слабость или паралич) и нистагмом (непроизвольные движения глаз). [1] Иногда также наблюдаются медленные саккады . [7] Сердце и легкие также могут отказать в результате болезни Лея. Иногда также обнаруживается гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение части сердечной мышцы), которая может привести к смерти; [1] асимметричная септальная гипертрофия также связана с синдромом Лея. [9] У детей с дефектами межжелудочковой перегородки , связанными с синдромом Лея , вызванными дефицитом пируватдегидрогеназы, наблюдаются высокий лоб и большие уши; аномалии лица не типичны для синдрома Лея. [7]

Однако дыхательная недостаточность является наиболее распространенной причиной смерти у людей с синдромом Лея. Другие неврологические симптомы включают периферическую невропатию , потерю чувствительности в конечностях, вызванную повреждением периферической нервной системы . [1]

Гипертрихоз наблюдается при синдроме Лея, вызванном мутациями в ядерном гене SURF1 . [7]

Геномика

Две здоровые митохондрии из легочной ткани млекопитающего, полученные с помощью электронной микроскопии

Мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК) и более 30 генов в ядерной ДНК (ген SURF1 [10] и некоторые факторы сборки COX ) связаны с болезнью Лея. [1]

Нарушения окислительного фосфорилирования , процесса, посредством которого клетки вырабатывают свой основной источник энергии аденозинтрифосфат (АТФ), могут быть вызваны мутациями либо в мтДНК, либо в ядерных генах. Последние составляют большую часть болезни Лея, хотя не всегда возможно определить конкретную мутацию, ответственную за это состояние у конкретного человека. Четыре из пяти белковых комплексов, участвующих в окислительном фосфорилировании, чаще всего нарушаются при синдроме Лея, либо из-за неправильно сформированного белка, либо из-за ошибки в сборке этих комплексов. Независимо от генетической основы, это приводит к неспособности комплексов, затронутых мутацией, выполнять свою роль в окислительном фосфорилировании. В случае болезни Лея поражаются важные клетки в стволе мозга и базальных ганглиях. Это вызывает хроническую нехватку энергии в клетках, что приводит к гибели клеток и, в свою очередь, влияет на центральную нервную систему и подавляет двигательные функции. Сердце и другие мышцы также требуют значительного количества энергии и страдают от гибели клеток, вызванной хроническим дефицитом энергии при синдроме Лея. [1]

Мутации митохондриальной ДНК

Митохондрии являются важными органеллами в эукариотических клетках. Их функция заключается в преобразовании потенциальной энергии глюкозы , аминокислот и жирных кислот в аденозинтрифосфат (АТФ) в процессе, называемом окислительным фосфорилированием . Митохондрии несут свою собственную ДНК , называемую митохондриальной ДНК (мтДНК). Информация, хранящаяся в мтДНК, используется для производства нескольких ферментов , необходимых для производства АТФ. [1]

От 20 до 25 процентов случаев синдрома Лея вызваны мутациями в митохондриальной ДНК. Наиболее распространенная из этих мутаций обнаруживается у 10–20 процентов синдрома Лея и происходит в MT-ATP6 , гене, который кодирует белок в последнем комплексе цепи окислительного фосфорилирования, АТФ-синтазе , ферменте, который напрямую генерирует АТФ. Без АТФ-синтазы цепь переноса электронов не будет производить АТФ. [1] Наиболее распространенная мутация MT-ATP6, обнаруженная при синдроме Лея, — это точечная мутация в нуклеотиде 8993, которая изменяет тимин на гуанин . Эта и другие точечные мутации, связанные с синдромом Лея, дестабилизируют или деформируют белковый комплекс и снижают выработку энергии в пораженных клетках. [11] Несколько митохондриальных генов, участвующих в создании первого комплекса цепи окислительного фосфорилирования, могут быть вовлечены в случай синдрома Лея, включая гены MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 и MT-CO1 . [9] [12]

Митохондриальная ДНК передается по материнской линии по схеме, называемой материнской наследственностью : мать может передавать гены синдрома Лея как детям мужского, так и женского пола, но отцы не могут передавать митохондриальные гены. [1]

Мутации ядерной ДНК

Аутосомно-рецессивный тип наследования, наблюдаемый в некоторых случаях синдрома Лея.

Ядерная ДНК составляет большую часть генома организма и в организмах, размножающихся половым путем , наследуется от обоих родителей, в отличие от материнской модели наследования митохондриальной ДНК. Синдром Ли, вызванный мутациями ядерной ДНК, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для возникновения заболевания требуются две копии мутировавшего гена, поэтому у двух здоровых родителей, каждый из которых несет один мутантный аллель , может родиться больной ребенок, если этот ребенок унаследует мутантный аллель от обоих родителей. [1]

75–80 процентов синдрома Лея вызваны мутациями в ядерной ДНК; мутации, влияющие на функцию или сборку четвертого комплекса, участвующего в окислительном фосфорилировании, цитохром с оксидазы (COX), вызывают большинство случаев болезни Лея. Мутации в гене, называемом SURF1 (surfeit1), являются наиболее распространенной причиной этого подтипа синдрома Лея. Белок, который кодирует SURF1, рано прекращает свое существование и, следовательно, не может выполнять свою функцию, объединяя субъединицы COX в функциональный белковый комплекс. Это приводит к дефициту белка COX, что снижает количество энергии, вырабатываемой митохондриями. [1] SURF1 расположен на длинном плече хромосомы 9. [ 13] Некоторые типы мутаций SURF1 вызывают подтип синдрома Лея, который имеет особенно позднее начало, но столь же изменчивое клиническое течение. [7] Другая мутация ядерной ДНК, вызывающая синдром Лея, ген DLD , влияет на другой белковый комплекс в митохондриях, комплекс пируватдегидрогеназы . [1] [9]

Другие ядерные гены, связанные с синдромом Лея, расположены на хромосоме 2 ( BCS1L и NDUFA10 ); хромосоме 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 и NDUFA2 ); хромосоме 8 ( NDUFAF6 ), хромосоме 10 ( COX15 ); хромосоме 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 и FOXRED1 ); хромосоме 12 ( NDUFA9 и NDUFA12 ); и хромосоме 19 ( NDUFS7 ). SDHA — единственный ядерный белок, присутствующий в митохондриальной цепи переноса электронов (как комплекс II), а дефицит митохондриального комплекса II в его биаллельной форме вызывает синдром Лея. [14] Многие из этих генов влияют на первый комплекс окислительного фосфорилирования. [9]

Х-сцепленный синдром Лея

Сцепленный с Х -хромосомой рецессивный тип наследования иногда наблюдается в случаях синдрома Лея.

Синдром Лея также может быть вызван дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса (PDHC) , причем геном, сцепленным с Х-хромосомой, является PDHA1 . [9] В целом, существует два основных проявления дефицита PDH , метаболическое и неврологическое, которые встречаются с одинаковой частотой. [15] Метаболическая форма проявляется как тяжелый лактатацидоз в период новорожденности, и многие умирают в младенчестве. [15] Пациенты с неврологическими проявлениями гипотоничны (низкий мышечный тонус), плохо едят, вялые и у них развиваются судороги, умственная отсталость, микроцефалия, слепота и спастичность, вторичные по отношению к контрактурам. [15] «Между этими двумя крайностями существует непрерывный спектр промежуточных форм... Ряд пациентов с первично неврологическими симптомами попадают в категорию синдрома Лея». [15]

Сцепленный с Х-хромосомой рецессивный синдром Лея поражает мальчиков гораздо чаще, чем девочек, поскольку у них есть только одна копия Х-хромосомы . Детям женского пола понадобятся две копии дефектного гена, чтобы заболеть сцепленным с Х-хромосомой синдромом Лея. [1]

Синдром французско-канадского Лея

Тип синдрома Лея, встречающийся с гораздо большей частотой в регионе Сагеней–Лак-Сен-Жан в Квебеке, вызван мутацией в гене LRPPRC , расположенном на малом («p») плече хромосомы 2. [9] [16] При франко-канадском синдроме Лея наблюдались как гетерозиготность , так и гомозиготные мутации. Этот подтип заболевания был впервые описан в 1993 году у 34 детей из этого региона, у всех из которых наблюдался тяжелый дефицит цитохром с оксидазы (COX), четвертого комплекса в митохондриальной цепи переноса электронов . Хотя субъединицы белка, обнаруженные в пораженных клетках, были функциональными, они не были правильно собраны. Было обнаружено, что дефицит был почти полным в тканях мозга и печени и существенным (приблизительно 50% от нормальной активности фермента) в фибробластах (клетки соединительной ткани) и скелетных мышцах . Было обнаружено, что почечные и сердечные ткани не имеют дефицита COX. [16]

Синдром французско-канадского Ли имеет схожие симптомы с другими типами синдрома Ли. Возраст начала заболевания составляет в среднем 5 месяцев, а медианный возраст смерти составляет 1 год и 7 месяцев. Дети с этим заболеванием отстают в развитии , имеют слегка дисморфичные черты лица, включая гипоплазию средней части лица и широкую переносицу , хронический метаболический ацидоз и гипотонию (снижение мышечной силы). Другие симптомы включают тахипноэ (необычно частую частоту дыхания), плохую способность сосать, гипогликемию (низкий уровень сахара в крови) и тремор . Тяжелый, внезапный метаболический ацидоз является частой причиной смертности. [16]

Оценки частоты генетических носителей в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан варьируются от 1 из 23 до 1 из 28; число детей, рожденных с этим заболеванием, оценивается в 1 из 2063 - 1 из 2473 живорождений. Генеалогические исследования показывают, что ответственная мутация была завезена в регион ранними европейскими поселенцами. [16]

Патофизиология

Характерные симптомы синдрома Лея, по крайней мере, частично вызваны двусторонними очаговыми поражениями в стволе мозга , базальных ганглиях , мозжечке и других областях мозга. Поражения принимают различные формы, включая области демиелинизации , спонгиоза , глиоза , некроза и капиллярной пролиферации. [9] Демиелинизация — это потеря миелиновой оболочки вокруг аксонов нейронов, что подавляет их способность общаться с другими нейронами. Ствол мозга участвует в поддержании основных жизненных функций, таких как дыхание, глотание и кровообращение; базальные ганглии и мозжечок контролируют движение и равновесие. Таким образом, повреждение этих областей приводит к основным симптомам синдрома Лея — потере контроля над функциями, контролируемыми этими областями. [1]

Лактоацидоз, иногда связанный с синдромом Лея, вызван накоплением пирувата , который не может быть переработан у людей с определенными типами дефицита окислительного фосфорилирования. Пируват либо преобразуется в аланин через аланинаминотрансферазу , либо преобразуется в молочную кислоту через лактатдегидрогеназу ; оба эти вещества затем могут накапливаться в организме. [7]

Диагноз

Синдром Лея предполагается на основании клинических данных и подтверждается лабораторными и генетическими исследованиями . [7]

Клинические данные

Дистония, нистагм и проблемы с автономной нервной системой указывают на повреждение базальных ганглиев и ствола мозга , потенциально вызванное синдромом Лея. Другие симптомы также указывают на повреждение мозга, такие как гипертрихоз и неврологически вызванная глухота . Лабораторные данные о лактатацидозе или ацидемии и гипераланинемии (повышенный уровень аланина в крови) также могут указывать на синдром Лея. Оценка уровня органических кислот в моче также может указывать на дисфункцию метаболического пути . [7]

Дифференциальная диагностика

Другие заболевания могут иметь схожую клиническую картину с синдромом Лея; исключение других причин схожих клинических симптомов часто является первым шагом к диагностике синдрома Лея. Состояния, которые могут показаться похожими на болезнь Лея, включают перинатальную асфиксию , ядерную желтуху , отравление угарным газом , отравление метанолом , дефицит тиамина , болезнь Вильсона , биотин-тиамин-чувствительную болезнь базальных ганглиев (BTBGD) и некоторые формы энцефалита . Перинатальная асфиксия может вызвать двусторонние ганглиозные поражения и повреждение таламуса , которые похожи на признаки, наблюдаемые при синдроме Лея. Если гипербилирубинемию не лечить фототерапией , билирубин может накапливаться в базальных ганглиях и вызывать поражения, похожие на те, которые наблюдаются при синдроме Лея. Это не распространено с момента появления фототерапии. [7]

Уход

Янтарная кислота была изучена и показала свою эффективность как при синдроме Лея, так и при синдроме MELAS . [17] [18] Диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов может применяться, если ген на Х-хромосоме вовлечен в синдром Лея у человека. Тиамин (витамин B1 ) может назначаться, если известен или подозревается дефицит пируватдегидрогеназы . Симптомы лактатацидоза лечатся путем добавления в рацион бикарбоната натрия (пищевой соды) или цитрата натрия , но эти вещества не лечат причину синдрома Лея. Дихлорацетат также может быть эффективен при лечении лактатацидоза, связанного с синдромом Лея; исследования этого вещества продолжаются. [6] Было замечено, что добавки коэнзима Q10 улучшают симптомы в некоторых случаях. [9]

Клинические испытания препарата EPI-743 для лечения синдрома Лея продолжаются. [19]

В 2016 году Джон Чжан и его команда в New Hope Fertility Center в Нью-Йорке, США, провели метод митохондриального донорства с переносом веретена у матери в Мексике, которая была подвержена риску рождения ребенка с болезнью Лея. Здоровый мальчик родился 6 апреля 2016 года. Однако пока неясно, является ли этот метод полностью надежным и безопасным. [20]

Прогноз

Различные генетические причины и типы синдрома Лея имеют разные прогнозы, хотя все они неблагоприятны. Наиболее тяжелые формы заболевания, вызванные полным дефицитом одного из пораженных белков, приводят к смерти в возрасте нескольких лет. Если дефицит не полный, прогноз несколько лучше, и пострадавший ребенок, как ожидается, проживет 6–7 лет, а в редких случаях и до подросткового возраста. [6]

Эпидемиология

Синдром Ли встречается как минимум у 1 из 40 000 живорожденных, хотя в некоторых популяциях этот показатель гораздо выше. В регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в центральном Квебеке синдром Ли встречается с частотой 1 из 2000 новорожденных. [1]

История

Синдром Лея был впервые описан Денисом Леем в 1951 году [21] и отделен от похожей энцефалопатии Вернике в 1954 году. [9] В 1968 году впервые была установлена ​​связь заболевания с митохондриальной активностью, хотя мутации в цитохром с оксидазе и других белках цепи переноса электронов были обнаружены только в 1977 году. [7]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopq "Синдром Ли". Genetics Home Reference . Национальный институт здравоохранения. 23 сентября 2013 г. Получено 16 октября 2013 г.
  2. ^ Нобл, Питер (2018). «Денис Арчибальд Ли». Psychiatric Bulletin . 22 (10): 648–9. doi : 10.1192/pb.22.10.648 .
  3. ^ Мерфи, Джером В. (1974). «Болезнь Ли: Биохимические характеристики ингибитора». Архивы неврологии . 31 (4): 220–7. doi :10.1001/archneur.1974.00490400034002.
  4. ^ Мерфи, Дж. В.; Крейг, Л. (1975). «Болезнь Лея: значение биохимических изменений в мозге». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 38 (11): 1100–3. doi : 10.1136/jnnp.38.11.1100. PMC 492163. PMID  1206418. 
  5. ^ Gerards, Mike; Sallevelt, Suzanne CEH; Smeets, Hubert JM (март 2016 г.). «Синдром Ли: разрешение клинической и генетической гетерогенности прокладывает путь к вариантам лечения». Молекулярная генетика и метаболизм . 117 (3): 300–312. doi :10.1016/j.ymgme.2015.12.004. ISSN  1096-7192. PMID  26725255.
  6. ^ abcd "Страница информации о болезни Ли NINDS". Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта . NIH. 16 декабря 2011 г. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 г. Получено 25 ноября 2013 г.
  7. ^ abcdefghij Бартлинг, Ф; Роденбург, Р.Дж.; Шапер, Дж; Смитинк, Дж. А.; Купман, WJ H; Маяпек, Э; Морава, Э; Дистельмайер, Ф (2013). «Руководство по диагностике и лечению синдрома Лея». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 85 (3): 257–65. дои : 10.1136/jnnp-2012-304426. PMID  23772060. S2CID  45323262.
  8. ^ Софу, Каллиопи; Де Ку, Ириней FM; Исоханни, Пирджо; Остергаард, Эльзебет; Нэсс, Карин; Де Мейрлейр, Линда; Цулис, Харалампос; Уусимаа, Йоханна; Де Ангст, Изабель Б; Лённквист, Туула; Пихко, Елена; Манкинен, Катарина; Биндофф, Лоуренс А; Тулиниус, Мар; Дарин, Никлас (2014). «Многоцентровое исследование синдрома Ли: течение заболевания и предикторы выживаемости». Сиротский журнал редких заболеваний . 9 (1): 52. дои : 10.1186/1750-1172-9-52 . ISSN  1750-1172. ПМК 4021638 . PMID  24731534. 
  9. ^ abcdefghi Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Синдром Ли - 256000
  10. ^ Проницкий, М; Матия, Э; Пекутовска-Абрамчук, Д; Шиманска-Дебинска, Т; Каркуцинска-Вецковска, А; Карчмаревич, Э; Грайковска, Ж; Кмиец, Т; Поповска, Э; Сыкут-Цегельска, Дж (2008). «Световая и электронная микроскопия характеристик мышц пациентов с мутациями гена SURF1, связанными с болезнью Ли». Журнал клинической патологии . 61 (4): 460–6. дои : 10.1136/jcp.2007.051060. ПМК 2571978 . ПМИД  17908801. 
  11. ^ "MT-ATP6". Genetics Home Reference . NIH. 19 ноября 2013 г. Получено 25 ноября 2013 г.
  12. ^ Poole, Olivia V.; Everett, Chris M.; Gandhi, Sonia; Marino, Silvia; Bugiardini, Enrico; Woodward, Cathy; Lam, Amanda; Quinlivan, Ros; Hanna, Michael G.; Pitceathly, Robert DS (июль 2019 г.). «Синдром Ли у взрослых, связанный с новой мутацией стоп-кодона m.6579G>A в MT-CO1». Mitochondrion . 47 : 294–297. doi :10.1016/j.mito.2019.02.004. PMID  30743023. S2CID  73445211.
  13. ^ "SURF1". Genetics Home Reference . NIH. 19 ноября 2013 г. Получено 25 ноября 2013 г.
  14. ^ Fullerton M, McFarland R, Taylor RW, Alston CL (2020). «Генетическая основа дефицита изолированного митохондриального комплекса II». Mol Genet Metab . 131 (1–2): 53–65. doi :10.1016/j.ymgme.2020.09.009. PMC 7758838. PMID  33162331 . 
  15. ^ abcd Brown, GK; Otero, LJ; LeGris, M.; Brown, RM (1994-11-01). "Дефицит пируватдегидрогеназы". Журнал медицинской генетики . 31 (11): 875–879. doi :10.1136/jmg.31.11.875. ISSN  0022-2593. PMC 1016663. PMID 7853374  . 
  16. ^ abcd "Синдром Ли, франко-канадский тип". Онлайн Менделевское наследование у человека . Университет Джонса Хопкинса. 1 декабря 2011 г. Получено 25 декабря 2013 г.
  17. ^ Эхингер, Йоханнес К; Пиль, Сара; Форд, Ронан; Карлссон, Майкл; Шёвалл, Фредрик; Фростнер, Элеонора Осандер; Морота, Саори; Тейлор, Роберт В.; Тернбулл, Дуг М; Корнелл, Клайв; Мосс, Стивен Дж; Мецш, Карстен; Ханссон, Магнус Дж; Флири, Ганс; Эльмер, Эскил (2016). «Проникающие в клетки пролекарства сукцината обходят дефицит митохондриального комплекса I». Природные коммуникации . 7 : 12317. Бибкод : 2016NatCo...712317E. doi : 10.1038/ncomms12317. ПМЦ 4980488 . ПМИД  27502960. 
  18. ^ Огуро, Хироаки; Иидзима, Кеничи; Такахаши, Кадзуо; Нагай, Ацуши; Бокура, Хирокадзу; Ямагучи, Сюхей; Кобаяши, Шотай (2004). «Успешное лечение сукцинатом пациента с MELAS». Внутренняя медицина . 43 (5): 427–31. дои : 10.2169/internalmedicine.43.427 . ПМИД  15206559.
  19. ^ "EPI743 | Комитет по борьбе с митохондриальными заболеваниями - MitoAction". Архивировано из оригинала 2013-08-19 . Получено 2013-07-24 .
  20. ^ Робертс, Мишель (27.09.2016). «Первый «ребенок трех человек» родился с использованием нового метода». BBC News . Получено 28.09.2016 .
  21. ^ Ли, Д. (1951). «Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия у младенца». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 14 (3): 216–21. doi :10.1136/jnnp.14.3.216. PMC 499520. PMID  14874135 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки