Болезнь Шарко–Мари–Тута ( ШМТ ) — наследственная моторная и сенсорная нейропатия периферической нервной системы, характеризующаяся прогрессирующей потерей мышечной ткани и тактильной чувствительности в различных частях тела. Это заболевание является наиболее часто наследуемым неврологическим расстройством , поражающим примерно одного из 2500 человек. [5] [6] Оно названо в честь тех, кто классически его описал: француза Жана-Мартена Шарко (1825–1893), его ученика Пьера Мари (1853–1940) [7] и британца Говарда Генри Тута (1856–1925). [8] [9]
Известного лечения нет. Лечение направлено на поддержание функции. Ранее ШМТ классифицировалась как подтип мышечной дистрофии . [5]
Симптомы ШМТ обычно проявляются в раннем детстве или в раннем взрослом возрасте, но могут проявиться и позже. Некоторые люди не испытывают симптомов до 30 или 40 лет. Обычно начальным симптомом является отвисание стопы или высокий свод на ранних стадиях заболевания. Это может сопровождаться молоткообразной деформацией пальцев ног , когда пальцы ног всегда согнуты. Истощающая атрофия мышечной ткани нижних частей ног может привести к появлению «ноги аиста» или «перевернутой бутылки шампанского». Слабость в руках и предплечьях возникает у многих людей по мере прогрессирования заболевания. [10]
Высокий свод стопы ( pes cavus ) или плоский свод стопы ( pes planus ) классически связаны с расстройством. [11] Потеря тактильной чувствительности в стопах, лодыжках и ногах, а также в кистях, запястьях и руках происходит при различных типах заболевания. Ранние и поздние формы возникают с периодическими болезненными спазматическими мышечными сокращениями, которые могут быть инвалидизирующими, когда болезнь активизируется. Сенсорные и проприоцептивные нервы в руках и ногах часто повреждаются, в то время как немиелиновые болевые нервы остаются нетронутыми. Чрезмерная нагрузка на пораженную руку или конечность может активировать симптомы, включая онемение, спазмы и болезненные спазмы. [10]
Симптомы и прогрессирование заболевания могут различаться. Распространены непроизвольный скрежет зубов и прищуривание, которые часто остаются незамеченными для больного. У некоторых может быть нарушено дыхание, а также слух, зрение, мышцы шеи и плеч. Распространен сколиоз , вызывающий сутулость и потерю роста. Тазобедренные суставы могут быть деформированы. Проблемы с желудочно - кишечным трактом могут быть частью ШМТ, [12] [13] , как и трудности с жеванием, глотанием и речью (из-за атрофии голосовых связок ). [14] Тремор может развиваться по мере истощения мышц. Известно, что беременность усугубляет ШМТ, а также сильный эмоциональный стресс. Пациенты с ШМТ должны избегать периодов длительной неподвижности, например, при восстановлении после вторичной травмы, поскольку длительные периоды ограниченной подвижности могут резко ускорить симптомы ШМТ. [15]
Боль, вызванная постуральными изменениями, деформациями скелета, мышечной усталостью и спазмами, довольно распространена у людей с ШМТ. Ее можно смягчить или лечить с помощью физиотерапии, хирургии и корректирующих или вспомогательных устройств. Анальгетики также могут потребоваться, если другие методы лечения не обеспечивают облегчения боли. [16] Нейропатическая боль часто является симптомом ШМТ, хотя, как и другие симптомы ШМТ, ее наличие и тяжесть варьируются от случая к случаю. У некоторых людей боль может быть значительной или сильной и мешать повседневной жизни. Однако боль испытывают не все люди с ШМТ. Когда невропатическая боль присутствует как симптом ШМТ, она сопоставима с болью, наблюдаемой при других периферических невропатиях , а также при постгерпетической невралгии и комплексном региональном болевом синдроме , среди прочих заболеваний. [17]
Атипичные проявления ШМТ также могут приводить к увеличению мышц ног, в частности икр. [18] Этот гипертрофический тип ШМТ вызван не прямым увеличением мышц, а псевдогипертрофией ног, поскольку жировая ткань проникает в мышцы ног. [19] [20] [21]
Болезнь Шарко-Мари-Тута вызывается генетическими мутациями , которые вызывают дефекты нейронных белков. Нервные сигналы проводятся аксоном с миелиновой оболочкой , обернутой вокруг него. Большинство мутаций в ШМТ затрагивают миелиновую оболочку, но некоторые затрагивают аксон. [22]
Хромосома 17
Наиболее распространенной причиной ШМТ (70–80% случаев) является дупликация большого участка на коротком плече хромосомы 17 , включающего ген PMP22 . [23]
Хромосома 1
Некоторые мутации затрагивают ген MFN2 на хромосоме 1 , который кодирует митохондриальный белок. Мутировавший MFN2 заставляет митохондрии формировать большие кластеры или сгустки, которые не могут перемещаться по аксону к синапсам . Это препятствует функционированию синапсов. [24]
ШМТ является гетерогенным заболеванием , и мутации, связанные с ним, могут возникать в ряде различных генов. [25] В зависимости от пораженного гена ШМТ подразделяется на несколько типов и подтипов. [26]
Варианты CMT2 обычно называют аксональными невропатиями из-за наблюдаемой аксональной дегенерации. Варианты CMT2 являются результатом повреждения нервных аксонов , а не повреждения миелиновой оболочки (как в случае с CMT1). Поврежденные аксоны вызывают замедленную передачу сигналов к мышцам и мозгу, вызывая такие симптомы, как атрофия мышц, слабость, снижение чувствительности и деформация стопы. Симптомы вариантов CMT2 обычно появляются в возрасте от 5 до 25 лет. [27] CMT2D является одним из 31 варианта CMT2 и диагностируется только в том случае, если наряду с двигательными нарушениями наблюдаются сенсорные дефициты (например, потеря чувствительности из-за деградации сенсорных аксонов); в противном случае диагностируется дистальная наследственная моторная невропатия типа V. Неизвестно, почему сенсорное вовлечение так различается у пациентов с нейропатией GARS1. [28] Симптомы CMT2D включают деформацию стопы, мышечную слабость и судороги, нарушенные рефлексы, потерю чувствительности и атрофию мышц и похожи на симптомы вариантов CMT1 и CMT2. Симптомы и тяжесть варьируются от пациента к пациенту. [29]
Мыши часто используются для моделирования CMT2D и обычно демонстрируют аберрантную нервно-мышечную функцию в нервно-мышечном соединении (НМС). [30] [31] [32] Нервно-мышечное соединение является аномальным у мышей CMT2D, у субъектов наблюдается дегенерация нервно-мышечного соединения в задних мышцах. Ганглии задних корешков (DRG) также поражаются через аберрантную судьбу сенсорных нейронов, что означает, что судьбы клеток сенсорных нейронов определяются аномально. У мышей CMT2D меньше проприоцептивных и механочувствительных нейронов, но больше ноцицептивных нейронов, возможно, из-за мутантного GlyRS, аберрантно взаимодействующего с внеклеточной областью рецепторов тропомиозиновой рецепторной киназы, или Trk. [33] Рецепторы Trk имеют решающее значение для выживания и развития сенсорных нейронов; при их нарушении также нарушаются развитие и выживание нервов, что может привести к аномальному количеству сенсорных нейронов, наблюдаемому у мышей CMT2D. [28]
CMT2D является результатом аутосомно-доминантных мутаций в гене человека GARS1, расположенном в 7p14.3 [34] и, как полагают, вызван аберрантными миссенс-мутациями с усилением функции . [28] Ген GARS1 является геном, кодирующим белок, ответственным за кодирование глицил-тРНК-синтетазы (GlyRS). Глицил-тРНК-синтетаза является аминоацил-тРНК-синтетазой класса II и действует как катализатор для синтеза глицил-тРНК путем ковалентного связывания аминокислот с соответствующими им родственными тРНК для трансляции белка . Глицил-тРНК-синтетаза является неотъемлемой частью трансляции белка и присоединяет глицин к своей родственной тРНК. [35]
У пациентов с CMT2D было обнаружено множество различных мутаций, и остается неясным, как мутации в GARS1 вызывают CMT2D. Однако считается, что мутантная глицил-тРНК-синтетаза (GlyRS) мешает трансмембранным рецепторам, вызывая двигательное заболевание [36] [37] , и что мутации в гене могут нарушить способность GlyRS взаимодействовать с ее родственной РНК, нарушая выработку белка. Мутации GARS1, присутствующие в CMT2D, вызывают недостаточное количество глицил-тРНК в клетках, предотвращая фазу удлинения синтеза белка . Удлинение является ключевым этапом в выработке белка, поэтому при дефиците глицил-тРНК синтез белка не может продолжаться на участках глицина. Мутации GARS1 также останавливают инициацию трансляции из-за реакции на стресс, которая вызвана неудачей добавления глицина. Мутации CMT2D в гене GARS1 вызывают репрессию трансляции, что означает, что общая трансляция подавляется. [38]
GARS1-ассоциированная аксональная нейропатия прогрессирует , что означает, что она ухудшается с течением времени. Считается, что неизвестные механизмы вызывают хроническую нейродегенерацию, возникающую в результате аберрантного GlyRS; однако одна из теорий о механизме заболевания - дефицит VEGF. Мутантный GlysRS взаимодействует с нейрональными трансмембранными рецепторами, включая нейропилин 1 (Nrp1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) , вызывая нейропатию. [37] Мутации GARS-CMT2D изменяют GlyRS и позволяют ему связываться с рецептором Nrp1, препятствуя нормальному связыванию Nrp1 с VEGF. В то время как повышенная экспрессия VEGF улучшает двигательную функцию, сниженная экспрессия Nrp1 ухудшает CMT2D; поскольку Nrp1 связывается с мутантным GlyRS у мутантных GARS1-CMT2D людей, экспрессия Nrp1 снижается, что в свою очередь ухудшает двигательную функцию. У мышей с дефицитом VEGF со временем проявляется болезнь двигательных нейронов. Таким образом, путь VEGF/Nrp1 считается целевым для лечения CMT2D. [27]
CMT также может быть вызван мутациями, сцепленными с X-хромосомой, в этом случае он называется X-сцепленным CMT (CMTX). При CMTX мутировавшие коннексоны создают нефункциональные щелевые контакты, которые прерывают молекулярный обмен и транспорт сигналов. [39] [40] [41] Мутация может появиться в гене GJB1, кодирующем белок коннексин 32 , щелевой контактный белок, экспрессируемый в шванновских клетках. Поскольку этот белок также присутствует в олигодендроцитах , демиелинизация может возникнуть и в ЦНС. [42]
Шванновские клетки создают миелиновую оболочку, обертывая свои плазматические мембраны вокруг аксона. [39] Эти шванновские клетки работают вместе с нейронами и фибробластами, создавая функциональный нерв. Шванновские клетки и нейроны обмениваются молекулярными сигналами посредством щелевых контактов , которые регулируют выживание и дифференциацию [43]
Демиелинизирующие шванновские клетки вызывают аномальную структуру и функцию аксона. Они могут вызвать дегенерацию аксона или просто вызвать сбой в работе аксонов. [5] Миелиновая оболочка позволяет нервным клеткам проводить сигналы быстрее. Однако, когда миелиновая оболочка повреждена, нервные сигналы замедляются. Это можно измерить с помощью обычного неврологического теста, электромиографии . Когда аксон поврежден, результатом является снижение потенциала действия составной мышцы . [44]
ШМТ можно диагностировать с помощью трех различных форм тестов: измерение скорости нервных импульсов ( исследования нервной проводимости ), биопсия нерва и ДНК-тестирование. ДНК-тестирование может дать окончательный диагноз, но не все генетические маркеры ШМТ известны. ШМТ в первую очередь замечают, когда у человека развивается слабость нижней части ноги, например, свисающая стопа, или деформация стопы, включая молоткообразные пальцы и высокие своды, но одни только признаки не приводят к диагностике. Пациентов необходимо направить к врачу, специализирующемуся на неврологии или реабилитационной медицине. Чтобы увидеть признаки мышечной слабости, невролог может попросить пациентов ходить на пятках или двигать частью ноги против противодействующей силы. Чтобы выявить потерю чувствительности, невролог проверяет глубокие сухожильные рефлексы, такие как коленный рефлекс, которые снижены или отсутствуют при ШМТ. Врач также может спросить у пациента о семейном анамнезе, поскольку ШМТ является наследственным. Отсутствие семейного анамнеза не исключает ШМТ, но помогает исключить другие причины невропатии, такие как диабет или воздействие определенных химических веществ или лекарств. [45]
В 2010 году ШМТ была одним из первых заболеваний, при котором генетическая причина заболевания конкретного пациента была точно определена путем секвенирования всего генома пораженного человека. Это было сделано учеными, нанятыми Ассоциацией Шарко Мари Тут (CMTA). [46] [26] Были идентифицированы две мутации в гене SH3TC2 , который, как известно, вызывает ШМТ. Затем исследователи сравнили геном пораженного пациента с геномами матери, отца и семи братьев и сестер пациента с заболеванием и без него. У матери и отца была одна нормальная и одна мутантная копия этого гена, и у них были легкие или отсутствующие симптомы. Потомство, унаследовавшее два мутантных гена, полностью проявило заболевание. [26]
Постоянный цикл демиелинизации и ремиелинизации , который происходит при ШМТ, может привести к образованию слоев миелина вокруг некоторых нервов, называемых «луковицей луковицы». Они также наблюдаются при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии . [47] Мышцы показывают группировку типов волокон, что также неспецифично и указывает на цикл денервации / реиннервации . Обычно мышечные волокна типа I и типа II показывают случайное распределение, похожее на шахматную доску. Однако, когда происходит реиннервация, группа волокон, связанных с одним нервом, относится к одному и тому же типу. Стандартом для указания типа волокна является гистоферментативная аденозинтрифосфатаза (АТФаза при pH 9,4). [48]
Часто наиболее важной целью для пациентов с БШМТ является сохранение движения, мышечной силы и гибкости. Поэтому рекомендуется междисциплинарный командный подход с участием трудотерапевта (ОТ), физиотерапевта (ФТ), ортопеда, подолога и/или ортопеда. [10]
Подходящая обувь также очень важна для людей с CMT, но им часто трудно найти подходящую обувь из-за их высоких сводов стоп и молоткообразных пальцев. Из-за отсутствия хорошего сенсорного восприятия в стопах пациентам с CMT может также потребоваться обратиться к подологу за помощью в подрезании ногтей или удалении мозолей, которые образуются на подушечках стоп. Наконец, пациенты также могут решить сделать операцию, проводимую подологом или ортопедом. Операция может помочь стабилизировать стопы пациентов или исправить прогрессирующие проблемы. Эти процедуры включают выпрямление и фиксацию пальцев ног, понижение свода стопы и иногда сращение голеностопного сустава для обеспечения устойчивости. [15] Пациенты с CMT должны проявлять особую осторожность, чтобы избегать падений, поскольку переломы заживают дольше у людей с основным патологическим процессом. Кроме того, возникающее в результате бездействие может привести к ухудшению CMT. [15] Ассоциация Шарко–Мари–Тута классифицирует химиотерапевтический препарат винкристин как «определенно высокорисковый» и заявляет: «Винкристин доказано опасен и его следует избегать всем пациентам с БШМТ, включая тех, у кого нет симптомов». [49] Для улучшения физического состояния пострадавших лиц можно провести несколько корректирующих хирургических процедур. [50]
Если мышцы нижних конечностей слабы, имеет смысл назначать индивидуальные ортезы . В зависимости от того, какие группы мышц затронуты, следует назначать правильные ортезы с соответствующими функциональными элементами. Слабость передней большеберцовой мышцы , которая поднимает стопы, обычно сопровождается атрофией икроножной мышцы , которая вместе с камбаловидной мышцей образует трехглавые мышцы голени (дистальные мышцы голени), вызывая известную «деформацию ноги аиста». [51] В большинстве случаев целесообразны ортезы голеностопного сустава , которые имеют функциональные элементы для подъема стопы и регулируемый контроль опускания передней части стопы. Слабые мышцы голени приводят к недостаточной активации рычага передней части стопы. Это приводит к дополнительному увеличению неуверенности при стоянии и ходьбе. Если мышцы голени слабы, ортез должен быть оснащен функциональными элементами для активации рычага передней части стопы. Для этого рекомендуется ортезное сочленение с регулируемым динамическим упором тыльного сгибания с сильной пружиной в сочетании с оболочкой голени перед голенью. Такие ортезы помогают контролировать опускание стопы, нестабильность стопы и голеностопного сустава и предлагают пациенту лучшее чувство равновесия при стоянии и ходьбе, не ограничивая подвижность и динамику голеностопного сустава. Исследования подтверждают положительный эффект ортезов с регулируемыми функциональными элементами у пациентов с параличом этих групп мышц. [52] [53] [54] [55] Было бы большим преимуществом, если бы сопротивления двух функциональных элементов можно было устанавливать отдельно друг от друга в двух направлениях движения, тыльном сгибании и подошвенном сгибании . [56]
Тяжесть симптомов сильно различается даже для одного и того же типа ШМТ. Были зарегистрированы случаи монозиготных близнецов с разной степенью тяжести заболевания, что показывает, что идентичные генотипы связаны с разной степенью тяжести (см. пенетрантность ). Некоторые пациенты способны жить нормальной жизнью и почти или полностью бессимптомны. [57] В обзоре 2007 года говорится, что «в большинстве случаев ожидаемая продолжительность жизни, как известно, не изменяется». [58]
Заболевание названо в честь тех, кто его классически описал: француза Жана-Мартена Шарко (1825–1893), его ученика Пьера Мари (1853–1940) [7] и британца Говарда Генри Тута (1856–1925). [8]
Типичный аутосомно-доминантный тип наследования, связанный со сколиозом и деформациями стоп (высокие или плоские своды).
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )[ постоянная мертвая ссылка ]