stringtranslate.com

Ниацин

Модель заполнения пространства ниацином

Ниацин , также известный как никотиновая кислота , является органическим соединением и витамером витамина B3 , необходимого человеку питательного вещества . [3] Он вырабатывается растениями и животными из аминокислоты триптофана . [4] Ниацин содержится в рационе из различных цельных и обработанных продуктов , с наибольшим содержанием в обогащенных упакованных продуктах , мясе, птице, красной рыбе, такой как тунец и лосось , меньшим количеством в орехах, бобовых и семенах. [3] [5] Ниацин в качестве пищевой добавки используется для лечения пеллагры , заболевания, вызванного дефицитом ниацина. Признаки и симптомы пеллагры включают поражения кожи и полости рта, анемию, головные боли и усталость. [6] Во многих странах его добавление в пшеничную муку или другие пищевые зерна является обязательным , тем самым снижая риск пеллагры. [3] [7] 

Производное амида никотинамида (ниацинамид) является компонентом коферментов никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ + ). Хотя ниацин и никотинамид идентичны по своей витаминной активности, никотинамид не имеет тех же фармакологических, липид-модифицирующих эффектов или побочных эффектов, что и ниацин, т. е. когда ниацин принимает -амидную группу, он не снижает уровень холестерина и не вызывает приливов . [8] [9] Никотинамид рекомендуется для лечения дефицита ниацина, поскольку его можно вводить в лечебных количествах, не вызывая приливов, которые считаются неблагоприятным эффектом. [10]

Ниацин также является рецептурным препаратом. [11] Количества, значительно превышающие рекомендуемое потребление с пищей для витаминных функций, снизят уровень триглицеридов в крови и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х) и повысят уровень холестерина липопротеинов высокой плотности в крови (ЛПВП-Х, часто называемый «хорошим» холестерином). Существует две формы: ниацин с немедленным высвобождением и ниацин с замедленным высвобождением. Первоначальные дозы по рецепту составляют 500 мг/день, со временем увеличивая их до достижения терапевтического эффекта. Дозы с немедленным высвобождением могут достигать 3000 мг/день; с замедленным высвобождением — 2000 мг/день. [11] Несмотря на доказанные изменения липидов, ниацин не был признан полезным для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у тех, кто уже принимает статины . [12] Обзор 2010 года пришел к выводу, что ниацин эффективен в качестве монотерапии, [13] но обзор 2017 года, включающий в себя вдвое больше испытаний, пришел к выводу, что рецептурный ниацин, хотя и влияет на уровень липидов, не снижает смертность от всех причин, сердечно-сосудистую смертность, инфаркты миокарда, а также фатальные или нефатальные инсульты. [14] Было показано, что рецептурный ниацин вызывает гепатотоксичность [15] и увеличивает риск диабета 2 типа . [16] [17] Количество рецептов на ниацин в США достигло пика в 2009 году и составило 9,4  миллиона, снизившись до 800  тысяч к 2020 году. [18]

Ниацин имеет формулу C
6ЧАС
5НЕТ
2и принадлежит к группе пиридинкарбоновых кислот . [3] Как предшественник никотинамидадениндинуклеотида и никотинамидадениндинуклеотидфосфата , ниацин участвует в восстановлении ДНК. [19]

Определение

Ниацин является одновременно витамином, т. е. необходимым питательным веществом, продаваемым как пищевая добавка, а в США — рецептурным лекарством. Как витамин, он является предшественником коферментов никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Эти соединения являются коферментами для многих дегидрогеназ, участвующих во многих процессах переноса водорода. НАД важен для катаболизма жиров, углеводов, белков и алкоголя, а также для передачи сигналов клеткам и восстановления ДНК, а НАДФ в основном для реакций анаболизма, таких как синтез жирных кислот и холестерина. [20] Рекомендации по потреблению витаминов, сделанные несколькими странами, заключаются в том, что потребление 14–18 мг/день достаточно для удовлетворения потребностей здоровых взрослых. [4] [21] [22] Ниацин, а также никотинамид (ниацинамид) используются для профилактики и лечения пеллагры , заболевания, вызванного недостатком витамина. [6] [20] Когда ниацин используется в качестве лекарства для лечения повышенного уровня холестерина и триглицеридов , суточные дозы варьируются от 500 до 3000 мг/день. [23] [24] Высокие дозы никотинамида не оказывают такого лечебного эффекта. [20]

Дефицит витаминов

Мужчина с пеллагрой , вызванной хроническим недостатком витамина B3 в рационе питания.

Тяжелый дефицит ниацина в рационе вызывает заболевание пеллагра , характеризующееся диареей , чувствительным к солнцу дерматитом, включающим гиперпигментацию и утолщение кожи (см. изображение), воспалением полости рта и языка, бредом, деменцией и, если не лечить, смертью. [6] Распространенные психиатрические симптомы включают раздражительность, плохую концентрацию, беспокойство, усталость, потерю памяти, беспокойство, апатию и депрессию. [20] Биохимический механизм(ы) наблюдаемой нейродегенерации, вызванной дефицитом, не совсем понятны, но могут основываться на: A) потребности в никотинамидадениндинуклеотиде (НАД+) для подавления образования нейротоксичных метаболитов триптофана, B) ингибировании генерации митохондриального АТФ, что приводит к повреждению клеток; C) активации пути поли (АДФ-рибоза) полимеразы (ПАРП), поскольку ПАРП является ядерным ферментом, участвующим в восстановлении ДНК, но в отсутствие НАД+ может привести к гибели клеток; D) снижение синтеза нейропротективного мозгового нейротрофического фактора или его рецептора тропомиозинового рецептора киназы B ; или E) изменения в экспрессии генома непосредственно из-за дефицита ниацина. [25]

Дефицит ниацина редко встречается в развитых странах, и он чаще всего связан с бедностью, недоеданием или недоеданием, вторичным по отношению к хроническому алкоголизму . [26] Он также имеет тенденцию возникать в менее развитых регионах, где люди едят кукурузу в качестве основного продукта питания, поскольку кукуруза является единственным зерном с низким содержанием усвояемого ниацина. Метод приготовления пищи, называемый никстамализацией , т. е. предварительная обработка щелочными ингредиентами, увеличивает биодоступность ниацина во время производства кукурузной муки. [27] По этой причине люди, которые потребляют кукурузу в виде лепешек или мамалыги, подвергаются меньшему риску дефицита ниацина.

Для лечения дефицита Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует назначать ниацинамид, т. е. никотинамид, вместо ниацина, чтобы избежать побочного эффекта в виде покраснения, который обычно вызывается последним. Руководства предлагают использовать 300 мг/день в течение трех-четырех недель. [10] Деменция и дерматит показывают улучшение в течение недели. Поскольку может присутствовать дефицит других витаминов группы В, ВОЗ рекомендует поливитамины в дополнение к ниацинамиду. [10]

Болезнь Хартнупа — наследственное расстройство питания, приводящее к дефициту ниацина. [28] Она названа в честь английской семьи с генетическим расстройством, которое привело к неспособности усваивать незаменимую аминокислоту триптофан , триптофан является предшественником синтеза ниацина. Симптомы похожи на пеллагру, включая красную, шелушащуюся сыпь и чувствительность к солнечному свету. Пероральный ниацин или ниацинамид назначается для лечения этого состояния в дозах от 50 до 100 мг два раза в день, с хорошим прогнозом, если выявлено и начато лечение на ранней стадии. [28] Синтез ниацина также недостаточен при карциноидном синдроме из-за метаболического отклонения его предшественника триптофана для образования серотонина . [3]

Измерение витаминного статуса

Концентрации ниацина и метаболитов ниацина в плазме не являются полезными маркерами статуса ниацина. [4] Выделение с мочой метилированного метаболита N1-метилникотинамида считается надежным и чувствительным. Для измерения требуется 24-часовой сбор мочи. Для взрослых значение менее 5,8 мкмоль/день представляет собой дефицитный статус ниацина, а от 5,8 до 17,5 мкмоль/день представляет собой низкий. [4] По данным Всемирной организации здравоохранения, альтернативным средством выражения мочевого N1-метилникотинамида является мг/г креатинина в 24-часовом сборе мочи, при этом дефицит определяется как <0,5, низкий 0,5-1,59, приемлемый 1,6-4,29 и высокий >4,3 [10] Дефицит ниацина возникает до появления признаков и симптомов пеллагры. [4] Концентрации никотинамидадениндинуклеотида (НАД) в эритроцитах потенциально являются еще одним чувствительным индикатором истощения ниацина, хотя определения дефицита, низкого и адекватного не были установлены. Наконец, уровень триптофана в плазме снижается при диете с низким содержанием ниацина, поскольку триптофан преобразуется в ниацин. Однако низкий уровень триптофана также может быть вызван диетой с низким содержанием этой незаменимой аминокислоты , поэтому он не является специфическим для подтверждения статуса витамина. [4]

Рекомендации по питанию

Институт медицины США (переименованный в Национальную академию медицины в 2015 году) обновил Оценочные средние потребности (EARS) и Рекомендуемые диетические нормы (RDA) для ниацина в 1998 году, а также Допустимые верхние уровни потребления (ULS). Вместо RDA определяются Адекватные уровни потребления (AIS) для групп населения, для которых нет достаточных доказательств для определения уровня диетического потребления, достаточного для удовлетворения потребностей большинства людей в питательных веществах. [31] (см. таблицу).

Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (EFSA) называет коллективный набор информации Диетическими референтными значениями (DRV), с Референтным потреблением населения (PRI) вместо RDA и Средней потребностью вместо EAR. Для ЕС AI и UL имеют то же определение, что и в США, за исключением того, что единицы измерения — миллиграммы на мегаджоуль (МДж) потребляемой энергии, а не мг/день. Для женщин (включая беременных или кормящих), мужчин и детей PRI составляет 1,6 мг на мегаджоуль. Поскольку преобразование составляет 1 МДж = 239 ккал, взрослый человек, потребляющий 2390 килокалорий, должен потреблять 16 мг ниацина. Это сопоставимо с RDA в США (14 мг/день для взрослых женщин, 16 мг/день для взрослых мужчин). [21]

UL устанавливаются путем определения количества витаминов и минералов, которые вызывают неблагоприятные эффекты, а затем выбора в качестве верхнего предела количества, которое является «максимальным суточным потреблением, которое вряд ли вызовет неблагоприятные последствия для здоровья». [31] Регулирующие органы разных стран не всегда соглашаются. Для США это 30 или 35 мг для подростков и взрослых, меньше для детей. [4] UL EFSA для взрослых установлен на уровне 10 мг/день — около одной трети от значения в США. Для всех правительственных UL термин применяется к ниацину как добавке, потребляемой в виде одной дозы, и предназначен в качестве ограничения, чтобы избежать реакции покраснения кожи. Это объясняет, почему для EFSA рекомендуемое суточное потребление может быть выше UL. [32]

И DRI, и DRV описывают необходимые количества как эквиваленты ниацина (NE), рассчитанные как 1 мг NE = 1 мг ниацина или 60 мг незаменимой аминокислоты триптофана. Это связано с тем, что аминокислота используется для синтеза витамина. [4] [21]

Для маркировки пищевых продуктов и диетических добавок в США количество в порции выражается в процентах от суточной нормы (%DV). Для маркировки ниацина 100% суточной нормы составляет 16 мг. До 27 мая 2016 года она составляла 20 мг, что было пересмотрено для приведения ее в соответствие с RDA. [33] [34] Соблюдение обновленных правил маркировки требовалось к 1 января 2020 года для производителей с годовым объемом продаж продуктов питания 10 миллионов долларов США и более и к 1 января 2021 года для производителей с меньшим объемом продаж продуктов питания. [35] [36] Таблица старых и новых суточных норм для взрослых приведена в Reference Daily Intake .

Источники

Ниацин содержится в различных цельных и обработанных продуктах , включая обогащенные упакованные продукты , мясо из различных источников животного происхождения, морепродукты и специи . [3] [37] В целом, продукты животного происхождения содержат около 5–10 мг ниацина на порцию, хотя молочные продукты и яйца содержат его мало. Некоторые продукты растительного происхождения, такие как орехи, бобовые и зерновые, содержат около 2–5 мг ниацина на порцию, хотя в некоторых зерновых продуктах этот естественно присутствующий ниацин в значительной степени связан с полисахаридами и гликопептидами, что делает его биодоступным только около 30%. Обогащенные пищевые ингредиенты, такие как пшеничная мука, содержат ниацин, который является биодоступным. [5] Среди цельных источников пищи с самым высоким содержанием ниацина на 100 граммов:

Вегетарианские и веганские диеты могут обеспечить достаточное количество, если в них включены такие продукты, как пищевые дрожжи, арахис, арахисовое масло, тахини, коричневый рис, грибы, авокадо и семена подсолнечника. Также можно употреблять обогащенные продукты и диетические добавки, чтобы обеспечить достаточное потребление. [5] [40]

Приготовление пищи

Ниацин, естественно содержащийся в пище, подвержен разрушению при приготовлении на сильном огне, особенно в присутствии кислых продуктов и соусов. Он растворим в воде, поэтому может также быть потерян из продуктов, сваренных в воде. [41]

Обогащение продуктов питания

Страны обогащают продукты питания питательными веществами для устранения известных дефицитов. [7] По состоянию на 2020 год 54 страны требовали обогащения пшеничной муки ниацином или ниацинамидом; 14 также предписывали обогащение кукурузной муки, а 6 предписывали обогащение риса. [42] В зависимости от страны обогащение ниацином варьируется от 1,3 до 6,0 мг/100 г. [42]

В качестве пищевой добавки

В Соединенных Штатах ниацин продается как безрецептурная пищевая добавка с диапазоном от 100 до 1000 мг на порцию. Эти продукты часто имеют заявление о пользе для здоровья «Структура/Функция» [43], разрешенное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Примером может служить «Поддерживает здоровый липидный профиль крови». Американская кардиологическая ассоциация настоятельно рекомендует не заменять рецептурный ниацин пищевой добавкой ниацин из-за потенциально серьезных побочных эффектов, что означает, что ниацин следует использовать только под наблюдением медицинского работника, а также потому, что производство пищевой добавки ниацина не так хорошо регулируется FDA, как рецептурный ниацин. [44] Более 30 мг ниацина, потребляемого в качестве пищевой добавки, могут вызвать покраснение кожи. Кожа лица, рук и груди приобретает красноватый оттенок из-за вазодилатации мелких подкожных кровеносных сосудов, сопровождающейся ощущениями тепла, покалывания и зуда. Эти признаки и симптомы, как правило, преходящи, длятся от нескольких минут до нескольких часов; они считаются неприятными, а не токсичными. [5]

В качестве липидомодифицирующего препарата

В Соединенных Штатах рецептурный ниацин в формах с немедленным и медленным высвобождением используется для лечения первичной гиперлипидемии и гипертриглицеридемии . [23] [24] Он используется либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими препаратами, изменяющими уровень липидов. Дозировки начинаются с 500 мг/день и часто постепенно увеличиваются до 3000 мг/день для немедленного высвобождения или до 2000 мг/день для медленного высвобождения (также называемого замедленным высвобождением) для достижения целевых изменений липидов (снижение уровня ЛПНП-Х и триглицеридов и повышение уровня ЛПВП-Х). [23] [24] Количество рецептов в США достигло пика в 2009 году, составив 9,4  миллиона [ необходима ссылка ] и снизилось до 800  тысяч к 2020 году. [18]

Систематические обзоры не обнаружили никакого влияния рецептурного ниацина на общую смертность, сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда, а также на смертельные или не смертельные инсульты, несмотря на повышение уровня холестерина ЛПВП у пациентов, уже принимающих статины. [12] [45] Сообщаемые побочные эффекты включают повышенный риск впервые выявленного диабета 2 типа. [14] [16] [17] [46]

Механизмы

Ниацин снижает синтез холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП-Х), липопротеина(а) и триглицеридов , а также увеличивает холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-Х). [47] Липидотерапевтические эффекты ниацина частично опосредованы активацией рецепторов, связанных с G-белком , включая рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2 (ГКА 2 ) и рецептор гидроксикарбоновой кислоты 3 (ГКА 3 ), которые в высокой степени экспрессируются в жировой ткани организма . [48] [49] ГКА 2 и ГКА 3 ингибируют выработку циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и, таким образом, подавляют высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани организма, снижая их доступность для печени для синтеза циркулирующих в крови липидов. [50] [51] [52] Уменьшение свободных жирных кислот также подавляет экспрессию в печени аполипопротеина C3 и коактиватора PPARg-1b , тем самым увеличивая оборот VLDL-C и снижая его выработку. [53] Ниацин также напрямую ингибирует действие диацилглицерол O-ацилтрансферазы 2 (DGAT2), ключевого фермента для синтеза триглицеридов. [52]

Механизм, лежащий в основе повышения уровня ЛПВП-Х под действием ниацина, до конца не изучен, но, по-видимому, он происходит разными способами. Ниацин повышает уровень аполипопротеина А1 , ингибируя распад этого белка, который является компонентом ЛПВП-Х. [54] [55] Он также ингибирует поглощение ЛПВП-Х печенью, подавляя выработку гена белка-переносчика эфиров холестерина (CETP). [47] Он стимулирует транспортер ABCA1 в моноцитах и ​​макрофагах и повышает регуляцию гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом , что приводит к обратному транспорту холестерина. [56]

В сочетании со статинами

Ниацин пролонгированного действия был объединен с ловастатином (Advicor) и с симвастатином (Simcor) в качестве рецептурных лекарственных комбинаций. Комбинация ниацина/ловастатина была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2001 году. [57] Комбинация ниацина/симвастатина была одобрена FDA в 2008 году. [58] [59] Впоследствии крупные клинические испытания с использованием этих терапий ниацином и статином не смогли продемонстрировать дополнительную пользу ниацина за пределами терапии статином. [60] FDA отозвало одобрение обоих препаратов в 2016 году. Указанная причина: «Основываясь на коллективных доказательствах из нескольких крупных исследований сердечно-сосудистых исходов, Агентство пришло к выводу, что совокупность научных доказательств больше не подтверждает вывод о том, что вызванное лекарством снижение уровня триглицеридов и/или повышение уровня холестерина ЛПВП у пациентов, принимающих статины, приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий». Фармацевтическая компания прекратила выпуск этих препаратов. [61]

Противопоказания

Ниацин немедленного высвобождения (Niacor) и пролонгированного высвобождения (Niaspan) противопоказаны людям с активным или анамнезом заболевания печени , потому что оба, но особенно Niaspan, были связаны со случаями серьезной, иногда фатальной, печеночной недостаточности. [24] [62] Оба продукта противопоказаны людям с существующей язвенной болезнью или другими проблемами с кровотечением, потому что ниацин снижает количество тромбоцитов и мешает свертыванию крови. [23] [24] [62] Оба продукта также противопоказаны беременным или планирующим беременность женщинам, потому что безопасность во время беременности не была оценена в испытаниях на людях. Эти продукты противопоказаны кормящим женщинам, потому что известно, что ниацин выделяется в грудное молоко, но количество и потенциальные побочные эффекты у грудного ребенка неизвестны. Женщинам рекомендуется либо не кормить грудью своего ребенка, либо прекратить прием препарата. Ниацин в высоких дозах не был протестирован или одобрен для использования детьми младше 16 лет. [23] [24] [62]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами медицинского ниацина ( 500–3000 мг ) являются приливы (например, тепло, покраснение, зуд или покалывание) лица, шеи и груди, головная боль, боль в животе, диарея, диспепсия , тошнота, рвота, ринит , зуд и сыпь. [3] [5] [62] Их можно свести к минимуму, начав терапию с низких доз, постепенно увеличивая дозировку и избегая приема натощак. [62]

Острые побочные эффекты терапии высокими дозами ниацина ( 1–3 грамма в день ), которая обычно используется при лечении гиперлипидемий , могут дополнительно включать гипотонию , усталость, непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину , изжогу, нечеткость или нарушение зрения и отек желтого пятна . [3] [5] При длительном применении побочные эффекты терапии высокими дозами ниацина (750 мг в день) также включают печеночную недостаточность (связанную с усталостью, тошнотой и потерей аппетита ), гепатит и острую печеночную недостаточность ; [3] [5] эти гепатотоксические эффекты ниацина возникают чаще при использовании лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. [3] [5] Длительное применение ниацина в дозах, превышающих или равных 2 граммам в день, также значительно увеличивает риск кровоизлияния в мозг , ишемического инсульта , желудочно-кишечных язв и кровотечений , диабета , диспепсии и диареи. [5]

Промывка

Приливы — кратковременное расширение артериол кожи , вызывающее красноватый цвет кожи — обычно длится около 15–30 минут, хотя иногда может сохраняться в течение недель. Обычно поражается лицо, но реакция может распространяться на шею и верхнюю часть груди. Причиной является расширение кровеносных сосудов [3] [5] из-за повышения уровня простагландина GD 2 ( PGD2 ) и серотонина . [63] [64] [65] [66] Часто считалось, что приливы связаны с гистамином, но было показано, что гистамин не участвует в реакции. [63] Иногда приливы сопровождаются ощущением покалывания или зуда , в частности, в областях, закрытых одеждой. [5]

Профилактика приливов требует изменения или блокировки пути, опосредованного простагландином. [5] [67] Аспирин, принятый за полчаса до ниацина, предотвращает приливы, как и ибупрофен . Прием ниацина во время еды также помогает уменьшить этот побочный эффект. [5] Приобретенная толерантность также поможет уменьшить приливы; после нескольких недель постоянного приема большинство людей больше не испытывают приливов. [5] Для уменьшения этих побочных эффектов были разработаны формы ниацина с медленным или «замедленным» высвобождением. [68] [69]

Повреждение печени

Ниацин в лечебных дозах может вызывать умеренное повышение уровня сывороточной трансаминазы и неконъюгированного билирубина , которые являются биомаркерами поражения печени. Повышение обычно проходит даже при продолжении приема препарата. [15] [70] [71] Однако реже форма препарата с замедленным высвобождением может привести к серьезной гепатотоксичности , которая проявляется через несколько дней или недель. Ранние симптомы серьезного поражения печени включают тошноту, рвоту и боль в животе, за которыми следуют желтуха и зуд . Считается, что механизм заключается в прямой токсичности повышенного уровня сывороточного ниацина. Снижение дозы или переход на форму с немедленным высвобождением может устранить симптомы. В редких случаях поражение бывает серьезным и прогрессирует до печеночной недостаточности. [15]

Диабет

Было показано, что высокие дозы ниацина, используемые для лечения гиперлипидемии , повышают уровень глюкозы в крови натощак у людей с диабетом 2 типа . [16] Длительная терапия ниацином также была связана с увеличением риска возникновения диабета 2 типа. [16] [17]

Другие побочные эффекты

Высокие дозы ниацина также могут вызывать ниациновую макулопатию , утолщение макулы и сетчатки , что приводит к нечеткости зрения и слепоте. Эта макулопатия обратима после прекращения приема ниацина. [72] Ниаспан, медленно высвобождающийся продукт, был связан со снижением содержания тромбоцитов и умеренным увеличением протромбинового времени. [24]

Фармакология

Фармакодинамика

Активация HCA 2 имеет и другие эффекты, помимо снижения концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови: антиоксидантный, противовоспалительный, антитромботический, улучшает функцию эндотелия и стабильность бляшек , все из которых противодействуют развитию и прогрессированию атеросклероза. [73] [74]

Ниацин ингибирует ферменты цитохрома P450 CYP2E1 , CYP2D6 и CYP3A4 . [75] Ниацин вызывает повышение уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке у здоровых людей и у людей с синдромом Жильбера . Однако при синдроме Жильбера повышение уровня билирубина выше, а выведение задерживается дольше, чем у здоровых людей. [76] Один из тестов, используемых для диагностики синдрома Жильбера, включает внутривенное введение никотиновой кислоты (ниацина) в дозе 50 мг в течение 30 секунд. [70] [71]

Фармакокинетика

И ниацин, и ниацинамид быстро всасываются из желудка и тонкого кишечника. [77] Всасывание облегчается натрий-зависимой диффузией, а при более высоких дозах — пассивной диффузией. В отличие от некоторых других витаминов, процент всасывания не уменьшается с увеличением дозы, так что даже при количестве 3–4 грамма всасывание почти полное. [20] При дозе в один грамм пиковые концентрации в плазме от 15 до 30 мкг/мл достигаются в течение 30–60 минут. Примерно 88% пероральной фармакологической дозы выводится почками в виде неизмененного ниацина или никотинуровой кислоты, его основного метаболита. Период полувыведения ниацина из плазмы составляет от 20 до 45 минут. [23]

Ниацин и никотинамид оба преобразуются в кофермент НАД. [78] НАД преобразуется в НАДФ путем фосфорилирования в присутствии фермента НАД+ киназы . Органы с высокой потребностью в энергии (мозг) или высокой скоростью оборота (кишечник, кожа) обычно наиболее восприимчивы к их дефициту. [79] В печени ниацинамид преобразуется в никотинамидадениндинуклеотид (НАД). По мере необходимости печеночный НАД гидролизуется до ниацинамида и ниацина для транспортировки в ткани, там снова преобразуется в НАД, чтобы служить кофактором фермента. [20] Избыток ниацина метилируется в печени до N 1 -метилникотинамида (NMN) и выводится с мочой как таковой или в виде окисленных метаболитов N 1 -метил-2-пиридон-5-карбоксамида и N1-метил-4-пиридон-3-карбоксамида (2PY и 4PY). Снижение содержания этих метаболитов в моче является показателем дефицита ниацина. [20]

Производство

Биосинтез

Биосинтез ниацина, серотонина (5-гидрокситриптамина) и мелатонина из триптофана

В дополнение к поглощению ниацина из пищи, ниацин может быть синтезирован из незаменимой аминокислоты триптофана , пятиэтапный процесс с предпоследним соединением - хинолиновой кислотой (см. рисунок). Некоторые бактерии и растения используют аспарагиновую кислоту в пути, который также идет к хинолиновой кислоте. [80] Для людей эффективность преобразования оценивается как требующая 60 мг триптофана для производства 1 мг ниацина. Рибофлавин , витамин B6 и железо требуются для этого процесса. [20] Пеллагра является следствием преобладания кукурузы в рационе, поскольку ниацин в кукурузе плохо биодоступен, а кукурузные белки содержат мало триптофана по сравнению с белками пшеницы и риса. [81]  

Промышленный синтез

Никотиновая кислота была впервые синтезирована в 1867 году путем окислительной деградации никотина с хроматом калия и серной кислотой [82] — отсюда и название. [83] Ниацин получают путем гидролиза никотинонитрила , который, как описано выше, образуется путем окисления 3-пиколина. Окисление может осуществляться воздухом, но аммоксидация более эффективна. В последнем процессе никотинонитрил производится путем аммоксидации 3-метилпиридина . Затем нитрилгидратаза используется для катализа никотинонитрила в никотинамид, который может быть преобразован в ниацин. [84] В качестве альтернативы, аммиак, уксусная кислота и паральдегид используются для получения 5-этил-2-метилпиридина, который затем окисляется до ниацина. [85] Новые «более экологичные» катализаторы испытываются с использованием марганцево-замещенных алюмофосфатов, которые используют ацетилпероксиборат в качестве некоррозионного окислителя, избегая образования оксидов азота, как это происходит при традиционном аммоксидировании. [86]

Спрос на коммерческое производство включает в себя корм для животных и обогащение пищевых продуктов, предназначенных для потребления человеком. Согласно Энциклопедии промышленной химии Ульмана , в 2014 году во всем мире было продано 31 000 тонн никотинамида. [82]

Влияние на климат

Производство ниацина создает закись азота в качестве побочного продукта, которая является мощным парниковым газом. В 2018 году было обнаружено, что завод по производству ниацина в Виспе , Швейцария, был ответственен за около одного процента выбросов парниковых газов в стране. [87] В конечном итоге, в 2021 году была установлена ​​технология каталитической очистки, которая устраняет большую часть выбросов. [88]

Химия

Это бесцветное, водорастворимое твердое вещество является производным пиридина с карбоксильной группой (COOH) в 3-м положении. [20] Другие формы витамина B3 включают соответствующий амид никотинамида (ниацинамид), где карбоксильная группа заменена карбоксамидной группой ( CONH
2). [20]

Препараты

Инозитол гексаникотинат

Ниацин входит в состав поливитаминов и продается как однокомпонентная пищевая добавка. Последняя может быть немедленного или медленного высвобождения. [89]

Никотинамид (ниацинамид) используется для лечения дефицита ниацина, поскольку он не вызывает побочную реакцию в виде покраснения, наблюдаемую при приеме ниацина. Никотинамид может быть токсичен для печени при дозах, превышающих 3  г/день для взрослых. [90]

Рецептурные препараты могут быть с немедленным высвобождением (Niacor, таблетки по 500 мг) или пролонгированным высвобождением (Niaspan, таблетки по 500 и 1000 мг). Niaspan имеет пленочное покрытие, которое задерживает высвобождение ниацина, что приводит к абсорбции в течение 8–12 часов. Это снижает побочные эффекты вазодилатации и прилива крови , но увеличивает риск гепатотоксичности по сравнению с препаратом с немедленным высвобождением. [91] [92]

Рецептурные препараты ниацина в сочетании со статиновыми препаратами (сняты с производства) описаны выше. Комбинация ниацина и ларопипранта была одобрена для использования в Европе и продавалась как Tredaptive. Laropiprant — это препарат, связывающий простагландин D2, который, как показано, снижает вызванную ниацином вазодилатацию и побочные эффекты приливов. [47] [93] [94] Клиническое исследование не показало дополнительной эффективности Tredaptive в снижении уровня холестерина при использовании вместе с другими статиновыми препаратами, но показало увеличение других побочных эффектов. [95] Исследование привело к отзыву Tredaptive с международного рынка. [96] [97]

Одной из форм диетической добавки, продаваемой в США, является гексаникотинат инозитола (IHN), также называемый никотинатом инозитола . Это инозитол , который был этерифицирован ниацином во всех шести спиртовых группах инозитола. [98] IHN обычно продается как ниацин «без прилива» или «без прилива» в единицах по 250, 500 или 1000 мг/таблетки или капсулы. В США он продается как безрецептурная формула и часто продается и маркируется как ниацин, таким образом вводя потребителей в заблуждение, думая, что они получают активную форму лекарства. Хотя эта форма ниацина не вызывает прилива, связанного с продуктами с немедленным высвобождением, нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать IHN для лечения гиперлипидемии. [99]

История

Ниацин как химическое соединение был впервые описан химиком Хьюго Вайделем в 1873 году в его исследованиях никотина , [100] но это предшествовало на много лет концепции пищевых компонентов, отличных от белков, жиров и углеводов, которые были необходимы для жизни. Номенклатура витаминов изначально была алфавитной, Элмер Макколлум называл их жирорастворимыми A и водорастворимыми B. [101] Со временем были выделены и пронумерованы восемь химически различных водорастворимых витаминов группы B, причем ниацин был назван витамином B 3. [101 ]

Кукуруза (маис) стала основным продуктом питания на юго-востоке США и в некоторых частях Европы. Заболевание, которое характеризовалось дерматитом кожи, подвергшейся воздействию солнечного света, было описано в Испании в 1735 году Гаспаром Касалем . Он приписал причину плохому питанию. [102] В северной Италии оно было названо «пеллагрой» из языка ломбардцев ( agra = похожий на падуб или сыворотку ; pell = кожа). [103] [104] Со временем болезнь была более тесно связана именно с кукурузой. [105] В США Джозеф Голдбергер был назначен для изучения пеллагры Главным хирургом Соединенных Штатов. Его исследования подтвердили, что виновником является диета на основе кукурузы, но он не определил первопричину. [106] [107]

Никотиновая кислота была извлечена из печени биохимиком Конрадом Элвехьемом в 1937 году. Позже он идентифицировал активный ингредиент, назвав его «фактором профилактики пеллагры» и «фактором против черного языка». [108] Его также называли «витамином PP», «витамином PP» и «фактором PP», все эти названия произошли от термина «фактор профилактики пеллагры». [10] В конце 1930-х годов исследования Тома Дугласа Спайса , Мэрион Бланкенхорн и Кларка Купера подтвердили, что ниацин излечивает пеллагру у людей. В результате распространенность этого заболевания значительно снизилась. [109]

Никотиновая кислота была первоначально синтезирована путем окисления никотина хроматом калия и серной кислотой . [83] Таким образом, в 1942 году, когда началось обогащение муки никотиновой кислотой, заголовок в популярной прессе гласил «Табак в вашем хлебе». В ответ Совет по пищевым продуктам и питанию Американской медицинской ассоциации одобрил новые названия Совета по пищевым продуктам и питанию ниацин и ниацинамид для использования в первую очередь неучеными. Было сочтено целесообразным выбрать название, чтобы отделить никотиновую кислоту от никотина, чтобы избежать восприятия, что витамины или богатая ниацином пища содержат никотин, или что сигареты содержат витамины. Полученное название ниацин было получено из nicotinic ac id + vitam in . [110] [ 83]

В 1951 году Карпентер обнаружил, что ниацин в кукурузе биологически недоступен и может высвобождаться только в очень щелочной известковой воде с pH 11. Это объясняет, почему латиноамериканская культура, которая использовала обработанную щелочью кукурузную муку для приготовления лепешек, не подвергалась риску дефицита ниацина. [111]

В 1955 году Альтшуль и его коллеги описали большие количества ниацина как обладающие гиполипидемическим свойством. [112] Таким образом, ниацин является старейшим известным гиполипидемическим препаратом . [113] Ловастатин , первый « статиновый » препарат, впервые появился на рынке в 1987 году. [114]

Исследовать

В животных моделях и in vitro ниацин оказывает выраженное противовоспалительное действие на различные ткани, включая мозг, желудочно-кишечный тракт, кожу и сосудистую ткань  , посредством активации рецептора гидроксикарбоновой кислоты 2 (HCA2), также известного как рецептор ниацина 1 (NIACR1). [115] [116] [117] [118] В отличие от ниацина, никотинамид не активирует NIACR1; однако и ниацин, и никотинамид активируют рецептор эстрогена, связанный с G-белком (GPER) in vitro . [119]

В 2024 году было сообщено, что метаболиты ниацина способствуют воспалению сосудов и повышают риск развития атеросклероза . [120]

Ссылки

  1. ^ "Глава P-6. Приложения к определенным классам соединений". Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга) . Кембридж: Королевское химическое общество . 2014. стр. 648–1047. doi :10.1039/9781849733069-00648. ISBN 978-0-85404-182-4.
  2. ^ "Использование ниацина во время беременности". Drugs.com . 29 июля 2019 г. Архивировано из оригинала 5 августа 2020 г. Получено 4 мая 2020 г.
  3. ^ abcdefghijk "Ниацин". Центр информации о микроэлементах, Институт Лайнуса Полинга, Университет штата Орегон, Корваллис, штат Орегон. 8 октября 2018 г. Архивировано из оригинала 12 сентября 2019 г. Получено 16 сентября 2019 г.
  4. ^ abcdefghijk Институт медицины (1998). "Ниацин". Диетические рекомендации по потреблению тиамина, рибофлавина, ниацина, витамина B6, фолата, витамина B12, пантотеновой кислоты, биотина и холина . Вашингтон, округ Колумбия: The National Academies Press. стр. 123–149. ISBN 978-0-309-06554-2. Архивировано из оригинала 1 сентября 2018 . Получено 29 августа 2018 .
  5. ^ abcdefghijklmn «Информационный бюллетень о ниацине для специалистов здравоохранения». Управление пищевых добавок, Национальные институты здравоохранения США. 3 июня 2020 г. Архивировано из оригинала 23 июня 2020 г. Получено 29 июня 2020 г.
  6. ^ abc Hegyi J, Шварц RA, Hegyi V (январь 2004 г.). «Пеллагра: дерматит, деменция и диарея». Международный журнал дерматологии . 43 (1): 1–5. дои : 10.1111/j.1365-4632.2004.01959.x . PMID  14693013. S2CID  33877664.
  7. ^ ab "Зачем укреплять?". Инициатива по обогащению пищевых продуктов. 2017. Архивировано из оригинала 4 апреля 2017 г. Получено 4 апреля 2017 г.
  8. ^ Jaconello P (октябрь 1992 г.). «Ниацин против ниацинамида». CMAJ . 147 (7): 990. PMC 1336277 . PMID  1393911. 
  9. ^ Kirkland JB (май 2012 г.). «Требования к ниацину для стабильности генома». Mutation Research . 733 (1–2): 14–20. Bibcode : 2012MRFMM.733...14K. doi : 10.1016/j.mrfmmm.2011.11.008. PMID  22138132. Архивировано из оригинала 4 августа 2020 г. Получено 3 июля 2019 г.
  10. ^ abcde Всемирная организация здравоохранения (2000). Пеллагра и ее профилактика и контроль в крупных чрезвычайных ситуациях (доклад). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). hdl : 10665/66704 . WHO/NHD/00.10.
  11. ^ ab "Ниацин". Drugs.com . 16 марта 2019 г. Архивировано из оригинала 9 июня 2020 г. Получено 27 апреля 2020 г.
  12. ^ ab Keene D, Price C, Shun-Shin MJ, Francis DP (июль 2014 г.). «Влияние на сердечно-сосудистый риск лекарственных средств, нацеленных на липопротеины высокой плотности, ниацина, фибратов и ингибиторов CETP: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний, включающих 117 411 пациентов». BMJ . 349 : g4379. doi :10.1136/bmj.g4379. PMC 4103514 . PMID  25038074. 
  13. ^ Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P (июнь 2010 г.). «Метаанализ влияния никотиновой кислоты отдельно или в сочетании на сердечно-сосудистые события и атеросклероз». Атеросклероз . 210 (2): 353–61. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.023. PMID  20079494.
  14. ^ ab Schandelmaier S, Briel M, Saccilotto R, Olu KK, Arpagaus A, Hemkens LG и др. (июнь 2017 г.). «Ниацин для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий». База данных систематических обзоров Cochrane . 2017 (6): CD009744. doi : 10.1002 /14651858.CD009744.pub2. PMC 6481694. PMID  28616955. 
  15. ^ abc "Ниацин". IN: LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном поражении печени (Интернет) . Бетесда, Мэриленд: Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек. Февраль 2014 г. PMID  31643504.
  16. ^ abcd Ong KL, Barter PJ, Waters DD (апрель 2014 г.). «Сердечно-сосудистые препараты, повышающие риск возникновения диабета впервые». Am. Heart J . 167 (4): 421–8. doi :10.1016/j.ahj.2013.12.025. hdl : 1959.4/unsworks_43825 . PMID  24655688. S2CID  205306912. Архивировано из оригинала 28 июня 2020 г. Получено 27 июня 2020 г.
  17. ^ abc Goldie C, Taylor AJ, Nguyen P, McCoy C, Zhao XQ, Preiss D (февраль 2016 г.). «Ниациновая терапия и риск впервые возникшего диабета: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Сердце . 102 (3): 198–203. doi : 10.1136/heartjnl-2015-308055. ПМЦ 4752613 . ПМИД  26370223. 
  18. ^ ab "Ниацин - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Архивировано из оригинала 8 июля 2020 г. Получено 7 октября 2022 г.
  19. ^ Kennedy DO (январь 2016 г.). «Витамины группы B и мозг: механизмы, доза и эффективность — обзор». Питательные вещества . 8 (2): 68. doi : 10.3390/nu8020068 . PMC 4772032 . PMID  26828517. 
  20. ^ abcdefghij Penberthy WT, Kirkland JB (2020). «Ниацин». В BP Marriott, DF Birt, VA Stallings, AA Yates (ред.). Современные знания в области питания, одиннадцатое издание . Лондон, Великобритания: Academic Press (Elsevier). стр. 209–24. ISBN 978-0-323-66162-1.
  21. ^ abc "Обзор рекомендуемых норм потребления для населения ЕС, разработанный Группой EFSA по диетическим продуктам, питанию и аллергиям" (PDF) . 2017. Архивировано (PDF) из оригинала 28 августа 2017 г. . Получено 31 августа 2017 г. .
  22. ^ abc "Справочные значения питательных веществ для Австралии и Новой Зеландии" (PDF) . Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям . 9 сентября 2005 г. Архивировано из оригинала (PDF) 21 января 2017 г. . Получено 19 июня 2018 г. .
  23. ^ abcdef "NIACOR-ниацин таблетка". DAILYMED, Национальная медицинская библиотека США . Март 2020. Архивировано из оригинала 9 августа 2020 года . Получено 9 мая 2020 года .
  24. ^ abcdefg "Информация о препарате и упаковке для пациентов Niaspan (PPPI)" (PDF) . Декабрь 2018 г. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г. Получено 9 мая 2020 г.
  25. ^ Fu L, Doreswamy V, Prakash R (август 2014). «Биохимические пути дегенерации нейронов центральной нервной системы при дефиците ниацина». Neural Regeneration Research . 9 (16): 1509–13. doi : 10.4103/1673-5374.139475 . PMC 4192966. PMID  25317166 . 
  26. ^ Pitsavas S, Andreou C, Bascialla F, Bozikas VP, Karavatos A (март 2004 г.). "Pellagra encephalopathy following B-complex vitamin treatment without niacin". International Journal of Psychiatry in Medicine . 34 (1): 91–5. doi :10.2190/29XV-1GG1-U17K-RGJH. PMID  15242145. S2CID  29070525. Архивировано из оригинала 10 июля 2012 г. Получено 27 ноября 2009 г.
  27. ^ Bressani R, Gomez-Brenes R, Scrimshaw NS (1961). «Влияние обработки на распределение и in vitro доступность ниацина кукурузы (Zea mays)». Food Technol . 15 : 450–4.
  28. ^ ab LaRosa CJ (январь 2020 г.). "Болезнь Хартнупа". Архивировано из оригинала 8 июля 2020 г. Получено 6 июля 2020 г.
  29. ^ ab Health Canada (20 июля 2005 г.). "Dietary Reference Intakes". Правительство Канады. Архивировано из оригинала 14 июня 2018 г. Получено 20 июня 2018 г.
  30. ^ abc "Верхние допустимые уровни потребления витаминов и минералов" (PDF) . Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов. Февраль 2006 г. Архивировано (PDF) из оригинала 16 марта 2016 г. Получено 18 июня 2018 г.
  31. ^ ab "Nutrient Recommendations: Dietary Reference Intakes (DRI)". Национальные институты здравоохранения, Офис пищевых добавок . Архивировано из оригинала 2 июля 2020 г. Получено 30 июня 2020 г.
  32. ^ "Верхние допустимые уровни потребления витаминов и минералов" (PDF) . Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов. 2006. Архивировано (PDF) из оригинала 16 марта 2016 года . Получено 9 марта 2016 года .
  33. ^ «Федеральный регистр 27 мая 2016 г. Маркировка пищевых продуктов: Пересмотр этикеток с информацией о пищевой ценности и пищевых добавках» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г.
  34. ^ "Daily Value Reference of the Dietary Supplement Label Database (DSLD)". База данных этикеток диетических добавок (DSLD) . Архивировано из оригинала 7 апреля 2020 г. . Получено 16 мая 2020 г. .
  35. ^ "Изменения в этикетке с информацией о пищевой ценности". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 27 мая 2016 г. Архивировано из оригинала 6 мая 2018 г. Получено 16 мая 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  36. ^ «Отраслевые ресурсы об изменениях в этикетке с информацией о пищевой ценности». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 декабря 2018 г. Архивировано из оригинала 25 декабря 2020 г. Получено 16 мая 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  37. ^ "Содержание ниацина на 100 граммов; выбранный подмножество продуктов питания, сокращенный список по группам продуктов питания". Министерство сельского хозяйства США, Служба сельскохозяйственных исследований, База данных брендовых пищевых продуктов Министерства сельского хозяйства США, версия 3.6.4.1. 17 января 2017 г. Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 г. Получено 23 января 2017 г.
  38. ^ abc "USDA National Nutrient Database for Standard Reference Legacy: Niacin" (PDF) . Министерство сельского хозяйства США, Служба сельскохозяйственных исследований . 2018. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г. . Получено 12 мая 2020 г. .
  39. ^ "Пищевые дрожжевые хлопья (две столовые ложки = 16 граммов). NutritionData.Self.com . Архивировано из оригинала 11 апреля 2020 года . Получено 13 мая 2020 года .
  40. ^ "Витамин B3 (ниацин)". VivaHealth.org . 2000. Архивировано из оригинала 4 августа 2020 г. Получено 12 мая 2020 г.
  41. ^ "Влияние кулинарии на витамины (таблица)". Beyondveg. Архивировано из оригинала 16 октября 2012 г. Получено 30 апреля 2019 г.
  42. ^ ab "Карта: Количество питательных веществ в стандартах обогащения". Глобальный обмен данными по обогащению . Архивировано из оригинала 11 апреля 2019 года . Получено 4 июля 2020 года .
  43. ^ "Структура/Функция Заявления". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Декабрь 2017. Архивировано из оригинала 10 июня 2020 года . Получено 30 июня 2020 года .
  44. ^ "Лекарства от холестерина". Американская кардиологическая ассоциация . 10 ноября 2018 г. Архивировано из оригинала 5 апреля 2020 г. Получено 8 мая 2020 г.
  45. ^ Mani P, Rohatgi A (август 2015 г.). «Терапия ниацином, холестерин ЛПВП и сердечно-сосудистые заболевания: утратила ли актуальность гипотеза ЛПВП?». Curr Atheroscler Rep . 17 (8): 43. doi :10.1007/s11883-015-0521-x. PMC 4829575. PMID  26048725 . 
  46. ^ Garg A, Sharma A, Krishnamoorthy P, Garg J, Virmani D, Sharma T и др. (Февраль 2017 г.). «Роль ниацина в современной клинической практике: систематический обзор». The American Journal of Medicine . 130 (2): 173–187. doi : 10.1016/j.amjmed.2016.07.038 . PMID  27793642.
  47. ^ abc Виллинс TC, Ким AS, Гор RS, Тейлор AJ (февраль 2012 г.). «Ниацин: доказательства, клиническое применение и будущие направления». Current Atherosclerosis Reports . 14 (1): 49–59. doi :10.1007/s11883-011-0212-1. PMID  22037771. S2CID  27925461.
  48. ^ Soga T, Kamohara M, Takasaki J, Matsumoto S, Saito T, Ohishi T и др. (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецептора никотиновой кислоты». Biochemical and Biophysical Research Communications . 303 (1): 364–9. doi :10.1016/S0006-291X(03)00342-5. PMID  12646212.
  49. ^ Wise A, Foord SM, Fraser NJ, Barnes AA, Elshourbagy N, Eilert M и др. (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецепторов с высоким и низким сродством к никотиновой кислоте». Журнал биологической химии . 278 (11): 9869–74. doi : 10.1074/jbc.M210695200 . PMID  12522134.
  50. ^ Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offermanns S (2008). «Никотиновая кислота: фармакологические эффекты и механизмы действия». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 48 (1): 79–106. doi :10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094746. PMID  17705685.
  51. ^ Wanders D, Judd RL (август 2011 г.). «Будущее агонистов GPR109A в лечении дислипидемии». Диабет, ожирение и метаболизм . 13 (8): 685–91. doi :10.1111/j.1463-1326.2011.01400.x. PMID  21418500. S2CID  205536280.
  52. ^ ab Costet P (июнь 2010 г.). «Молекулярные пути и агенты для снижения уровня холестерина ЛПНП в дополнение к статинам». Pharmacol Ther . 126 (3): 263–78. doi :10.1016/j.pharmthera.2010.02.006. PMID  20227438.
  53. ^ Hernandez C, Molusky M, Li Y, Li S, Lin JD (октябрь 2010 г.). «Регуляция экспрессии ApoC3 в печени с помощью PGC-1β опосредует гиполипидемический эффект никотиновой кислоты». Cell Metabolism . 12 (4): 411–9. doi :10.1016/j.cmet.2010.09.001. PMC 2950832 . PMID  20889132. 
  54. ^ Малик С., Кашьяп М. Л. (ноябрь 2003 г.). «Ниацин, липиды и болезни сердца». Curr Cardiol Rep . 5 (6): 470–6. doi :10.1007/s11886-003-0109-x. PMID  14558989. S2CID  27918392.
  55. ^ Creider JC, Hegele RA, Joy TR (сентябрь 2012 г.). «Ниацин: еще один взгляд на недоиспользуемое лекарство для снижения уровня липидов». Nature Reviews. Эндокринология . 8 (9): 517–28. doi :10.1038/nrendo.2012.22. PMID  22349076. S2CID  22526314.
  56. ^ Rubic T, Trottmann M, Lorenz RL (февраль 2004 г.). «Стимуляция CD36 и ключевого эффектора обратного транспорта холестерина АТФ-связывающей кассеты A1 в моноцитоидных клетках ниацином». Биохимическая фармакология . 67 (3): 411–9. doi :10.1016/j.bcp.2003.09.014. PMID  15037193.
  57. ^ "Пакет одобрения препарата: Advicor (Niacin Extended-Release & Lovastatin) NDA #21-249". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 13 сентября 2002 г. Архивировано из оригинала 4 августа 2020 г. Получено 17 мая 2020 г.
  58. ^ "Пакет одобрения препарата: Simcor (Niacin/Simvastatin) NDA #022078". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 31 июля 2008 г. Архивировано из оригинала 14 ноября 2022 г. Получено 14 ноября 2022 г.
  59. ^ "Abbott получает одобрение FDA на Simcor (Niaspan / simvastatin), новый комбинированный препарат для комплексного управления холестерином". Drugs.com (пресс-релиз). Архивировано из оригинала 5 августа 2020 г. Получено 15 марта 2008 г.
  60. ^ Toth PP, Murthy AM, Sidhu MS, Boden WE (2015). «Является ли HPS2-THRIVE похоронным звоном для ниацина?». J Clin Lipidol . 9 (3): 343–50. doi :10.1016/j.jacl.2015.01.008. PMID  26073392.
  61. ^ "AbbVie Inc.; Отзыв одобрения новых заявок на лекарственные препараты Advicor и Simcor". Федеральный реестр США . 18 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 5 августа 2020 г. Получено 17 мая 2020 г.
  62. ^ abcde "Niaspan- niacin tablet, film coated, extended release". DailyMed . 20 августа 2013 г. Архивировано из оригинала 14 ноября 2022 г. Получено 14 ноября 2022 г.
  63. ^ ab Papaliodis D, Boucher W, Kempuraj D, Michaelian M, Wolfberg A, House M и др. (декабрь 2008 г.). «Вызванный ниацином «прилив» включает в себя высвобождение простагландина D2 из тучных клеток и серотонина из тромбоцитов: доказательства из человеческих клеток in vitro и модели животных». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 327 (3): 665–72. doi :10.1124/jpet.108.141333. PMID  18784348. S2CID  5609632.
  64. ^ Benyó Z, Gille A, Kero J, Csiky M, Suchánková MC, Nüsing RM и др. (декабрь 2005 г.). «GPR109A (PUMA-G/HM74A) опосредует покраснение, вызванное никотиновой кислотой». Журнал клинических исследований . 115 (12): 3634–40. doi :10.1172/JCI23626. PMC 1297235. PMID  16322797 . 
  65. ^ Benyó Z, Gille A, Bennett CL, Clausen BE, Offermanns S (декабрь 2006 г.). «Вызванное никотиновой кислотой покраснение опосредовано активацией эпидермальных клеток Лангерганса». Молекулярная фармакология . 70 (6): 1844–9. doi :10.1124/mol.106.030833. PMID  17008386. S2CID  30199951.
  66. ^ Maciejewski-Lenoir D, Richman JG, Hakak Y, Gaidarov I, Behan DP, Connolly DT (декабрь 2006 г.). «Клетки Лангерганса выделяют простагландин D2 в ответ на никотиновую кислоту». Журнал исследовательской дерматологии . 126 (12): 2637–46. doi : 10.1038/sj.jid.5700586 . PMID  17008871.
  67. ^ Каманна В.С., Кашьяп М.Л. (апрель 2008 г.). «Механизм действия ниацина». Американский журнал кардиологии . 101 (8A): 20B–26B. doi :10.1016/j.amjcard.2008.02.029. PMID  18375237.
  68. ^ Katzung, Bertram G. (2006). Базовая и клиническая фармакология . Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical Publishing Division. ISBN 978-0-07-145153-6.
  69. ^ Barter P (октябрь 2006 г.). «Варианты терапевтического вмешательства: насколько эффективны различные агенты?». European Heart Journal Supplements . 8 (F): F47–F53. doi : 10.1093/eurheartj/sul041 .
  70. ^ ab Dickey W, McAleer JJ, Callender ME (апрель 1991 г.). «Провокационный тест с никотиновой кислотой и неконъюгированная гипербилирубинемия». Ulster Medical Journal . 60 (1): 49–52. PMC 2448612. PMID  1853497 . 
  71. ^ ab Röllinghoff W, Paumgartner G, Preisig R (август 1981 г.). «Тест на никотиновую кислоту в диагностике синдрома Жильбера: корреляция с клиренсом билирубина». Gut . 22 (8): 663–668. doi :10.1136/gut.22.8.663. PMC 1420060 . PMID  7286783. 
  72. ^ Domanico D, Verboschi F, Altimari S, Zompatori L, Vingolo EM (2015). «Влияние ниацина на глаза: обзор литературы». Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol . 4 (2): 64–71. PMC 4458328. PMID  26060832 . 
  73. ^ Земан М., Вецка М., Перлик Ф., Громадка Р., Станькова Б., Твжицка Е. и др. (июль 2015 г.). «Ниацин в лечении гиперлипидемий в свете новых клинических исследований: потерял ли ниацин свое место?». Мед. наук. Монит . 21 : 2156–62. дои : 10.12659/MSM.893619. ПМК 4523006 . ПМИД  26210594. 
  74. ^ Wu BJ, Yan L, Charlton F, Witting P, Barter PJ, Rye KA (май 2010 г.). «Доказательства того, что ниацин подавляет острое сосудистое воспаление и улучшает эндотелиальную дисфункцию независимо от изменений в липидах плазмы». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 30 (5): 968–75. doi : 10.1161/ATVBAHA.109.201129 . PMID  20167660.
  75. ^ Годино С., Оклер К. (май 2004 г.). «Ингибирование ферментов человеческого P450 никотиновой кислотой и никотинамидом». Biochemical and Biophysical Research Communications . 317 (3): 950–6. doi :10.1016/j.bbrc.2004.03.137. PMID  15081432.
  76. ^ Оркин SH, Натан DG (январь 2009). Гематология младенчества и детства Натана и Оски . Elsevier Health Sciences. стр. 118–119. ISBN 9781416034308.
  77. ^ Саид ХМ (август 2011 г.). «Всасывание водорастворимых витаминов в кишечнике при здоровье и заболеваниях». Биохимический журнал . 437 (3): 357–372. doi :10.1042/BJ20110326. PMC 4049159. PMID  21749321 . 
  78. ^ Кокс М., Ленингер А.Л., Нельсон Д.Р. (2000). Принципы биохимии Ленингера . Нью-Йорк: Worth Publishers. ISBN 978-1-57259-153-0.
  79. ^ Ishii N, Nishihara Y (март 1981). «Пеллагра среди хронических алкоголиков: клиническое и патологическое исследование 20 случаев вскрытия». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 44 (3): 209–15. doi :10.1136/jnnp.44.3.209. PMC 490893. PMID  7229643 . 
  80. ^ Foster JW, Moat AG (1 марта 1980 г.). «Биосинтез никотинамидадениндинуклеотида и метаболизм цикла пиридиннуклеотидов в микробных системах». Microbiol. Rev. 44 ( 1): 83–105. doi :10.1128/MMBR.44.1.83-105.1980. PMC 373235. PMID  6997723 . 
  81. ^ Карпентер К.Дж. (1983). «Связь пеллагры с кукурузой и низкой доступностью ниацина в злаках». Пищевая адекватность, доступность питательных веществ и потребности . Experientia Supplementum. Том 44. С. 197–222. doi :10.1007/978-3-0348-6540-1_12. ISBN 978-3-0348-6542-5. PMID  6357846.
  82. ^ ab Blum R (2015). "Витамины, 11. Ниацин (никотиновая кислота, никотинамид)". Витамины, 11. Ниацин (никотиновая кислота, никотинамид . Энциклопедия промышленной химии Ульмана (6-е изд.). Weinheim: Wiley-VCH . стр. 1–9. doi :10.1002/14356007.o27_o14.pub2. ISBN 978-3-527-30385-4.
  83. ^ abc "Ниацин и никотиновая кислота". Журнал Американской медицинской ассоциации . 118 (10): 823. 7 марта 1942. doi :10.1001/jama.1942.02830100053014.
  84. ^ Abe N, Ichimura H, Kataoka T, Morishita S, Shimizu S, Shoji T и др. (2007). "Пиридин и производные пиридина". Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Weinheim: Wiley-VCH. doi :10.1002/14356007.a22_399. ISBN 978-3527306732.
  85. ^ Eschenmooser W (июнь 1997 г.). «100 лет прогресса с LONZA». CHIMIA . 51 (6): 259–69. doi : 10.2533/chimia.1997.259 . S2CID  100485418.
  86. ^ Сара Эвертс (2008). «Чистый катализ: Экологически чистый синтез ниацина производит меньше неорганических отходов». Новости химии и машиностроения . ISSN  0009-2347.
  87. ^ Lenz C (2021). «Климатический позор Виспа». Европейская премия прессы . Архивировано из оригинала 8 сентября 2023 г. Получено 8 сентября 2023 г.
  88. ^ Davidson EA, Winiwarter W (июль 2023 г.). «Срочное устранение промышленных источников закиси азота». Nature Climate Change . 13 (7): 599–601. Bibcode : 2023NatCC..13..599D. doi : 10.1038/s41558-023-01723-3.
  89. ^ Dunatchik AP, Ito MK, Dujovne CA (1 марта 2012 г.). «Систематический обзор доказательств эффективности и безопасности восковой матрицы ниациновой формулы». Журнал клинической липидологии . 6 (2): 121–31. doi :10.1016/j.jacl.2011.07.003. PMID  22385545.
  90. ^ Knip M, Douek IF, Moore WP, Gillmor HA, McLean AE, Bingley PJ и др. (Ноябрь 2000 г.). «Безопасность высоких доз никотинамида: обзор». Diabetologia . 43 (11): 1337–45. doi : 10.1007/s001250051536 . PMID  11126400.
  91. ^ Бассан М (2012). «Дело в пользу немедленного высвобождения ниацина». Сердце и легкие . 41 (1): 95–8. doi :10.1016/j.hrtlng.2010.07.019. PMID  21414665.
  92. ^ Reiche I, Westphal S, Martens-Lobenhoffer J, Tröger U, Luley C, Bode-Böger SM (январь 2011 г.). «Фармакокинетика и рекомендации по дозировке препарата Ниаспан при хронической болезни почек и диализных пациентах». Нефрология, диализ, трансплантация . 26 (1): 276–82. doi : 10.1093/ndt/gfq344 . PMID  20562093.
  93. ^ Lai E, De Lepeleire I, Crumley TM, Liu F, Wenning LA, Michiels N и др. (июнь 2007 г.). «Подавление вазодилатации, вызванной ниацином, с помощью антагониста рецептора простагландина D2 подтипа 1». Клиническая фармакология и терапия . 81 (6): 849–57. doi :10.1038/sj.clpt.6100180. PMID  17392721. S2CID  2126240.
  94. ^ Paolini JF, Bays HE, Ballantyne CM, Davidson M, Pasternak R, Maccubbin D и др. (ноябрь 2008 г.). «Ниацин/ларопипрант пролонгированного действия: уменьшение приливов, вызванных ниацином, для лучшей реализации преимуществ ниацина в улучшении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний». Cardiology Clinics . 26 (4): 547–60. doi :10.1016/j.ccl.2008.06.007. PMID  19031552.
  95. ^ Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, Parish S, Aung T, Tomson J, et al. (Июль 2014). «Эффекты ниацина пролонгированного действия с ларопипрантом у пациентов с высоким риском». N. Engl. J. Med . 371 (3): 203–12. doi : 10.1056/NEJMoa1300955 . PMID  25014686. S2CID  23548060.
  96. ^ Nainggolan L (11 января 2013 г.). «Продукты ниацина/ларопипранта будут приостановлены во всем мире». Medscape . Архивировано из оригинала 26 апреля 2015 г. Получено 20 февраля 2017 г.
  97. ^ "Merck начинает зарубежный отзыв препарата ЛПВП-холестерина". Reuters . 11 января 2013 г. Архивировано из оригинала 21 апреля 2023 г. Получено 6 июля 2021 г.
  98. ^ Aguilar F, Charrondiere UR, Dusemund B, Galtier PM, Gilbert J, Gott DM и др. (январь 2009 г.). «Гексаникотинат инозитола (гексаниацинат инозитола) как источник ниацина (витамина B3), добавляемого в пищевых добавках в качестве источника питательных веществ». Журнал EFSA . 949 : 1–20. Архивировано из оригинала 5 марта 2017 г. Получено 4 марта 2017 г.
  99. ^ Тахери (15 января 2003 г.). "Ниацин без прилива крови для лечения гиперлипидемии". Medscape . Архивировано из оригинала 5 декабря 2008 г. Получено 31 марта 2008 г.
  100. ^ Вейдель Х (1873). «Zur Kenntniss des Nicotins». Юстус Либигс «Анналы химии и фармации» . 165 (2): 330–49. дои : 10.1002/jlac.18731650212. Архивировано из оригинала 4 августа 2020 года . Проверено 3 июля 2019 г.
  101. ^ ab Combs GF (2007). Витамины: фундаментальные аспекты питания и здоровья (3-е изд.). Elsevier, Бостон, Массачусетс. С. 7–33. ISBN 978-0-080-56130-1. Архивировано из оригинала 13 января 2023 . Получено 30 июня 2020 .
  102. ^ Casal G (1945). «Естественная и медицинская история княжества Астурия». В Major RH (ред.). Классические описания болезней (3-е изд.). Springfield: Charles C Thomas. стр. 607–12.
  103. ^ Ф. Керубини, Vocabolario Milanese-Italiano , Imp. Regia Stamperia, 1840-43, т. 1, с. Я, III.
  104. ^ "Определение пеллагры". MedicineNet.com . Архивировано из оригинала 30 сентября 2007 г. Получено 18 июня 2007 г.
  105. ^ Чезаре Ломброзо, Studi Clinici ed esperimentali sulla natura, causa e terapia delle pellagra (Болонья: Fava e Garagnani, 1869)
  106. ^ Эванс Б.К., Файнстайн А.Р. (сентябрь 1994 г.). «Джозеф Голдбергер: невоспетый герой американской клинической эпидемиологии». Ann Intern Med . 121 (5): 372–75. doi :10.7326/0003-4819-121-5-199409010-00010. PMID  8042827. S2CID  13226008.
  107. ^ Краут А. «Доктор Джозеф Голдбергер и война с Пеллагрой | Пепел на Потомаке». history.nih.gov . Архивировано из оригинала 9 мая 2020 г. . Получено 20 февраля 2017 г. .
  108. ^ Elvehjem CA, Madden RJ, Strongandd FM, Woolley DW (1938). «Изоляция и идентификация анти-черноязыкового фактора J» (PDF) . J. Biol. Chem . 123 (1): 137–49. doi : 10.1016/S0021-9258(18)74164-1 . Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г.
  109. ^ Рут Ханна Сакс, История Белой розы. Архивировано 21 апреля 2023 г. в Wayback Machine, том I. 2003. Приложение D, стр. 2 ISBN 978-0-9710541-9-6 «Людьми года, выдающимися в области всесторонней науки, стали три медицинских исследователя, открывших, что никотиновая кислота является лекарством от пеллагры у людей: доктора Том Дуглас Спайс из больницы общего профиля в Цинциннати, Мэрион Артур Бланкенхорн из Университета Цинциннати, Кларк Нил Купер из Ватерлоо, штат Айова». 
  110. ^ «Ниацин и ниацинамид». Журнал Американской медицинской ассоциации . 118 (10): 819. 7 марта 1942 г. doi :10.1001/jama.1942.02830100049011.
  111. ^ Laguna J, Carpenter KJ (сентябрь 1951 г.). «Сырая кукуруза против обработанной в диетах с дефицитом ниацина». Журнал питания . 45 (1): 21–8. doi : 10.1093/jn/45.1.21 . PMID  14880960.
  112. ^ Altschul R, Hoffer A, Stephen JD (февраль 1955 г.). «Влияние никотиновой кислоты на уровень холестерина в сыворотке крови у человека». Архивы биохимии и биофизики . 54 (2): 558–9. doi :10.1016/0003-9861(55)90070-9. PMID  14350806.
  113. ^ Romani M, Hofer DC, Katsyuba E, Auwerx J (апрель 2019 г.). «Ниацин: старый липидный препарат в новом платье NAD+». J. Lipid Res . 60 (4): 741–6. doi : 10.1194/jlr.S092007 . PMC 6446705. PMID  30782960 . 
  114. ^ Simons J (январь 2003 г.). «Таблетка за 10 миллиардов долларов». Fortune . 147 (1): 58–62, 66, 68. PMID  12602122.
  115. ^ Офферманс С., Шванингер М. (апрель 2015 г.). «Пищевая или фармакологическая активация HCA(2) улучшает нейровоспаление». Тенденции в молекулярной медицине . 21 (4): 245–55. doi :10.1016/j.molmed.2015.02.002. PMID  25766751.
  116. ^ Chai JT, Digby JE, Choudhury RP (май 2013 г.). "GPR109A и сосудистое воспаление". Current Atherosclerosis Reports . 15 (5): 325. doi : 10.1007 /s11883-013-0325-9. PMC 3631117. PMID  23526298. 
  117. ^ Graff EC, Fang H, Wanders D, Judd RL (февраль 2016 г.). «Противовоспалительные эффекты рецептора гидроксикарбоновой кислоты 2». Метаболизм . 65 (2): 102–13. doi :10.1016/j.metabol.2015.10.001. PMID  26773933.
  118. ^ Wakade C, Chong R (декабрь 2014 г.). «Новая целевая терапия болезни Паркинсона». Журнал неврологических наук . 347 (1–2): 34–8. doi :10.1016/j.jns.2014.10.024. PMID  25455298. S2CID  29760853.
  119. ^ Сантолла М.Ф., Де Франческо Э.М., Лаппано Р., Розано С., Абонанте С., Маджолини М. (июль 2014 г.). «Ниацин активирует передачу сигналов, опосредованную рецептором эстрогена G-белка (GPER)». Сотовая сигнализация . 26 (7): 1466–75. doi :10.1016/j.cellsig.2014.03.011. ПМИД  24662263.
  120. ^ Mole B (26 февраля 2024 г.). «Обнаружена удивительная связь между ниацином и риском сердечного приступа и инсульта». Ars Technica . Получено 24 мая 2024 г.