Ваборбактам ( INN ) [1] — не- β-лактамный ингибитор β-лактамазы, открытый Rempex Pharmaceuticals, дочерней компанией The Medicines Company. Хотя сам по себе он не эффективен как антибиотик , он восстанавливает эффективность существующих антибиотиков, ингибируя ферменты β-лактамазы, которые в противном случае разрушали бы их. В сочетании с соответствующим антибиотиком его можно использовать для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций . [2]
В Соединенных Штатах комбинированный препарат меропенем/ваборбактам (Вабомер) одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита . [3]
Ваборбактам — ингибитор β-лактамазы бороновой кислоты с высоким сродством к сериновым β-лактамазам, включая карбапенемазу Klebsiella pneumoniae (KPC). [4] Ваборбактам ингибирует различные β-лактамазы, демонстрируя 69 нМ Ki против карбапенемазы KPC-2 и даже более низкие константы ингибирования против CTX-M-15 и SHV-12. Бороновые кислоты необычны своей способностью обратимо образовывать ковалентные связи со спиртами, такими как активный центр серина в сериновой карбапенемазе. Это свойство позволяет им функционировать как аналоги переходного состояния гидролиза лактама, катализируемого сериновой карбапенемазой, и тем самым ингибировать эти ферменты. [2]
Карбапенемазы можно в целом разделить на две различные категории на основе механизма, который они используют для гидролиза лактамного кольца в своих субстратах : металло-β-лактамазы содержат связанные ионы цинка в своих активных центрах и поэтому ингибируются хелатирующими агентами, такими как ЭДТА , в то время как сериновые карбапенемазы имеют активный центр серин , который участвует в гидролизе субстрата. [5] Гидролиз, катализируемый сериновой карбапенемазой, использует трехступенчатый механизм , включающий этапы ацилирования и деацилирования, аналогичные механизму гидролиза пептидов, катализируемого протеазой, протекающего через тетраэдрическое переходное состояние . [5] [6]
Учитывая механизм их действия, возможность нецелевых эффектов, вызванных ингибированием эндогенных сериновых гидролаз, является очевидной возможной проблемой при разработке ингибиторов β-лактамаз бороновой кислоты, и фактически бороновые кислоты, такие как бортезомиб, ранее исследовались или разрабатывались в качестве ингибиторов различных человеческих протеаз. [2] Однако ваборбактам является высокоспецифичным ингибитором β-лактамаз с IC50 >> 1 мМ против всех человеческих сериновых гидролаз, против которых он был протестирован. [2] В соответствии со своей высокой специфичностью in vitro , ваборбактам продемонстрировал хороший профиль безопасности в клинических испытаниях фазы I на людях, при этом аналогичные побочные эффекты наблюдались как в группе плацебо, так и в группе лечения. [7] Хеккер и др. утверждают, что эта специфичность является результатом более высокого сродства человеческих протеаз к линейным молекулам; таким образом, ожидается, что гетероцикл бора не окажет на них нулевого эффекта.