Воспалительный цитокин или провоспалительный цитокин — это тип сигнальной молекулы ( цитокина ), которая секретируется иммунными клетками, такими как Т - хелперы ( Th ) и макрофаги , а также некоторыми другими типами клеток, которые способствуют воспалению . К ним относятся интерлейкин-1 (IL-1), IL-6 , IL-12 и IL-18 , фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), гамма-интерферон (IFNγ) и фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов (GM-). CSF) и играют важную роль в обеспечении врожденного иммунного ответа . Воспалительные цитокины преимущественно продуцируются и участвуют в усилении воспалительных реакций.
Чрезмерное хроническое производство воспалительных цитокинов способствует воспалительным заболеваниям , которые связаны с различными заболеваниями, такими как атеросклероз и рак . Нарушение регуляции также связано с депрессией и другими неврологическими заболеваниями. Баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами необходим для поддержания здоровья. Старение и физические упражнения также играют роль в интенсивности воспаления из-за высвобождения провоспалительных цитокинов.
Терапия для лечения воспалительных заболеваний включает моноклональные антитела , которые либо нейтрализуют воспалительные цитокины, либо их рецепторы .
Воспалительный цитокин — это тип цитокина (сигнальной молекулы), который секретируется иммунными клетками и некоторыми другими типами клеток и способствует воспалению . Воспалительные цитокины преимущественно продуцируются Т-хелперами ( Th ) и макрофагами и участвуют в активации воспалительных реакций. [1] Терапия воспалительных заболеваний включает моноклональные антитела , которые либо нейтрализуют воспалительные цитокины, либо их рецепторы . [2]
Воспалительные цитокины включают интерлейкин-1 (IL-1), IL-12 и IL-18 , фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), гамма-интерферон (IFNγ) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) . [3]
Воспалительные цитокины играют роль в инициировании воспалительной реакции и регулировании защиты хозяина от патогенов, опосредующих врожденный иммунный ответ . [4] Некоторые воспалительные цитокины играют дополнительную роль, например, действуют как факторы роста . [5] Провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, IL-6 и TNF-α, также вызывают патологическую боль. [1] Хотя IL-1β высвобождается моноцитами и макрофагами, он также присутствует в ноцицептивных нейронах DRG. IL-6 играет роль в реакции нейронов на травму. TNF-α — хорошо известный провоспалительный цитокин, присутствующий в нейронах и глии . TNF-α часто участвует в различных сигнальных путях, регулирующих апоптоз в клетках. [ нужна цитация ] Чрезмерное хроническое производство воспалительных цитокинов способствует воспалительным заболеваниям . [2] , которые связаны с различными заболеваниями, такими как атеросклероз и рак . Нарушение регуляции провоспалительных цитокинов также связано с депрессией и другими неврологическими заболеваниями. Баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами необходим для поддержания здоровья. Старение и физические упражнения также играют роль в интенсивности воспаления из-за высвобождения провоспалительных цитокинов. [6]
Из-за своего провоспалительного действия провоспалительный цитокин имеет тенденцию усугублять само заболевание или симптомы, связанные с заболеванием, вызывая лихорадку , воспаление , разрушение тканей, а в некоторых случаях даже шок и смерть . [7] Было показано, что чрезмерное количество провоспалительных цитокинов вызывает пагубные последствия [2]
Провоспалительный цитокин влияет на функции транспортеров и ионных каналов нефрона . В результате происходит изменение активности калиевых ионных (К+) каналов, что изменяет трансэпителиальный транспорт растворенных веществ и воды в почках. [8] Клетки проксимальных канальцев почек вырабатывают провоспалительные цитокины в ответ на липополисахарид . Провоспалительные цитокины влияют на почечные К+-каналы. IFNγ вызывает отсроченное подавление и острую стимуляцию K+-канала 40 пС. Кроме того, трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1) активирует кальций-активируемый калиевый канал ( KCa3.1 ), что может быть связано с пагубными последствиями фиброза почек . [ нужна цитата ]
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) нацелена на JAK 1 и 2 , белок тирозинкиназы человека, необходимый для передачи сигналов во многих цитокинах. Когда эти киназы активируются, сигнальные белки семейства белков-преобразователей сигнала и активатора транскрипции (STAT) , которые включают факторы транскрипции для генов-мишеней, которые выполняют провоспалительную роль, фосфорилируются . [9] Тяжесть РТПХ сильно варьирует и зависит от количества нативных клеток, присутствующих в окружающей среде, а также других регуляторных Т - клеток , фенотипов TH 1 , TH 2 или TH 17 . [10] Было показано, что Т-клетки, продуцирующие CD4 + и CD8 IL-17, вызывают aTH1, вызывая воспаление тканей и приводя к тяжелой РТПХ. [11]
Провоспалительный цитокин вызывает гипервоспаление, ведущую причину разрушения легочной ткани при муковисцидозе . [12] При такой сильной воспалительной реакции и повышенном количестве иммунных клеток легкие пациентов с муковисцидозом не могут очиститься от бактерий и становятся более восприимчивыми к инфекциям. У высокой распространенности (40-70%) пациентов с муковисцидозом наблюдаются признаки астмы , возможно, вследствие первичного дефицита регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR). [13] Т-хелперные клетки с дефицитом CFTR создают воспалительную среду с высокими концентрациями TNF-α, IL-8 и IL-13, что способствует повышению сократимости гладких мышц дыхательных путей. [ нужна цитата ]
Атеросклероз вызывает дисфункцию эндотелия, который рекрутирует иммунные клетки, образующие поражения. Провоспалительные медиаторы вызывают воспаление после того, как лиганды в сосудистой сети сердца активируют иммунные клетки. [14] Недавние исследования показали способность физических упражнений контролировать окислительный стресс и воспаление при сердечно-сосудистых заболеваниях. [ нужна цитата ]
В жировой ткани может присутствовать провоспалительный цитокин . Адипоциты генерируют TNF-α и другие интерлейкины . Цитокины, полученные из жировой ткани, служат отдаленными регуляторами, такими как гормоны . Исследования показали, что концентрации TNF-α и IL-6 повышаются при ожирении . [15] [16] [17] Ожирение оставляет в организме избыток питательных веществ, тем самым заставляя адипоциты выделять больше провоспалительных цитокинов. Классически активированные макрофаги висцерального жира накапливаются в жировых тканях и постоянно выделяют провоспалительные цитокины, вызывая хроническое воспаление у людей с ожирением. [ нужна цитата ]
Было обнаружено, что TNF-α, IL-1 и IL-6 играют ключевую роль в деградации хрящевого матрикса и резорбции кости при остеоартрите . [18] Исследования на животных показывают, что воспалительные цитокины могут стимулировать хондроциты к высвобождению протеазы , разрушающей хрящ, при остеоартрите. Однако это открытие не обязательно применимо к Homo sapiens , поскольку остеоартрит у людей считается более сложным, чем у любой модели на животных. [19]
Цитокины играют ключевую роль в воспалении, которое рассматривается как причинный механизм усталости . [20]
Снижение биологической активности провоспалительных цитокинов может снизить тяжесть атаки заболеваний. [7]
Блокирование IL-1 или TNF-α оказалось весьма успешным в оказании помощи пациентам с ревматоидным артритом, воспалительным заболеванием кишечника [21] или реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). [7] Однако эта стратегия еще не добилась успеха у людей с сепсисом. [7] Терапевтические эффекты иглоукалывания могут быть связаны со способностью организма подавлять ряд провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) , IL-1B , IL-6 и IL-10 . [22]
Было показано, что эстроген способствует заживлению за счет снижения выработки различных провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, [23] TNF-α, [24] и фактора ингибирования миграции макрофагов ( MIF ). Повышенные уровни MIF часто обнаруживаются на месте хронических незаживающих язв, причем эти уровни значительно снижаются при успешном заживлении. Обзор текущих экспериментальных данных 2005 года показывает, что «эстроген регулирует заживление почти исключительно посредством подавления MIF и идентифицирует новые мишени и кластеры генов, регулируемых MIF, и связанные с аберрантным заживлением». Снижая регуляцию MIF, эстроген может способствовать заживлению, о чем свидетельствуют клинические исследования старения кожи и кожных ран. К сожалению, эстрогеновая терапия имеет известные канцерогенные эффекты [25] , как было отмечено Американским онкологическим обществом (повышение заболеваемости раком молочной железы у женщин, проходящих ЗГТ ). Тем не менее, ученые могут сделать важные открытия в будущем, изучая «последующие эффекты на гены/факторы, которые опосредуют влияние эстрогена на заживление». [26]
Ингибиторы деацетилата гистонов ( HDACi ) могут подавлять выработку провоспалительных цитокинов и снижать РТПХ. [ нужна цитата ]
Некоторые исследования также предполагают иммунорегуляторный эффект витамина D, который, как было показано, снижает секрецию специфических воспалительных цитокинов. [27] [28]