Суммирование , которое включает в себя как пространственное суммирование , так и временное суммирование , представляет собой процесс, который определяет, будет ли генерироваться потенциал действия в результате комбинированных эффектов возбуждающих и тормозящих сигналов, как от нескольких одновременных входных сигналов (пространственное суммирование), так и от повторяющихся входных сигналов (пространственное суммирование). временное суммирование). В зависимости от суммы многих отдельных входов суммирование может достигать или не достигать порогового напряжения , вызывающего потенциал действия. [1]
Нейромедиаторы , высвобождаемые из терминалей пресинаптического нейрона , подпадают под одну из двух категорий , в зависимости от ионных каналов , открываемых или модулируемых рецептором нейромедиатора . Возбуждающие нейромедиаторы вызывают деполяризацию постсинаптической клетки, тогда как гиперполяризация , вызванная тормозным нейромедиатором, смягчает эффекты возбуждающего нейромедиатора. [2] Эта деполяризация называется ВПСП или возбуждающим постсинаптическим потенциалом , а гиперполяризация называется ТПСП или тормозным постсинаптическим потенциалом .
Единственные влияния, которые нейроны могут оказывать друг на друга, — это возбуждение, торможение и — через модулирующие передатчики — изменение возбудимости друг друга. Из такого небольшого набора основных взаимодействий цепочка нейронов может дать лишь ограниченный ответ. Путь может быть облегчен за счет возбуждающего воздействия; удаление такого материала представляет собой лишение свободы действий . Путь также может быть ингибирован; Удаление тормозного воздействия представляет собой растормаживание , которое, если в тормозящем воздействии присутствуют другие источники возбуждения, может усилить возбуждение.
Когда данный целевой нейрон получает входные данные из нескольких источников, эти входные данные могут быть пространственно суммированы, если входные данные поступают достаточно близко по времени, чтобы влияние самых ранних входных данных еще не ослабло. Если целевой нейрон получает входные данные от одного терминала аксона, и эти входные данные происходят неоднократно через короткие интервалы времени, входные данные могут суммироваться во времени.
Нервная система впервые стала объектом общефизиологических исследований в конце 1800-х годов, когда Чарльз Шеррингтон начал проверять электрические свойства нейронов. Его главный вклад в нейрофизиологию включал изучение коленного рефлекса и выводы, которые он сделал между двумя взаимными силами возбуждения и торможения. Он предположил, что местом, где возникает этот модуляторный ответ, является межклеточное пространство однонаправленного пути нервных цепей. Он впервые представил возможную роль эволюции и нейронного торможения, предположив, что «высшие центры мозга подавляют возбуждающие функции низших центров». [1]
Большая часть сегодняшних знаний о химической синаптической передаче была получена в результате экспериментов по анализу эффектов высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях , также называемых концевыми пластинками . Пионерами в этой области были Бернард Кац и Алан Ходжкин, которые использовали гигантский аксон кальмара в качестве экспериментальной модели для изучения нервной системы. Относительно большой размер нейронов позволил использовать электроды с тонкими наконечниками для мониторинга электрофизиологических изменений, которые колеблются через мембрану. В 1941 году внедрение Кацем микроэлектродов в икроножно-седалищный нерв лапок лягушки пролило свет на эту область. Вскоре стало общепринятым, что только потенциал концевой пластинки (EPP) запускает потенциал мышечного действия, который проявляется посредством сокращений лягушачьих лапок. [3]
Одним из основополагающих открытий Каца, сделанных в исследованиях, проведенных с Полом Фаттом в 1951 году, было то, что спонтанные изменения потенциала мембран мышечных клеток происходят даже без стимуляции пресинаптических мотонейронов. Эти всплески потенциала аналогичны потенциалам действия, за исключением того, что они намного меньше, обычно менее 1 мВ; поэтому их назвали миниатюрными потенциалами концевой пластинки (MEPP). В 1954 году появление первых электронно-микроскопических изображений постсинаптических терминалей показало, что эти MEPPs создаются синаптическими везикулами, несущими нейротрансмиттеры. Спорадический характер высвобождения квантовых количеств нейромедиатора привел к появлению «везикулярной гипотезы» Каца и дель Кастильо, которая связывает квантование высвобождения медиатора с его ассоциацией с синаптическими везикулами. [3] Это также указало Кацу на то, что генерация потенциала действия может быть вызвана суммированием этих отдельных единиц, каждая из которых эквивалентна MEPP. [4]
В любой момент нейрон может получать постсинаптические потенциалы от тысяч других нейронов. Достигнут ли порог и сгенерирован ли потенциал действия, зависит от пространственного (т. е. от нескольких нейронов) и временного (от одного нейрона) суммирования всех входных сигналов в этот момент. Традиционно считается, что чем ближе синапс к телу клетки нейрона, тем больше его влияние на итоговое суммирование. Это связано с тем, что постсинаптические потенциалы проходят через дендриты , которые содержат низкую концентрацию потенциалзависимых ионных каналов . [5] Следовательно, постсинаптический потенциал ослабевает к тому времени, когда он достигает тела нейронной клетки. Тело нейронной клетки действует как компьютер, интегрируя (суммируя или суммируя) поступающие потенциалы. Чистый потенциал затем передается на аксонный холмик , где инициируется потенциал действия. Другим фактором, который следует учитывать, является суммирование возбуждающих и тормозных синаптических входов. Пространственное суммирование тормозящего воздействия сводит на нет возбуждающее воздействие. Этот широко наблюдаемый эффект называется ингибирующим «шунтированием» ВПСП. [5]
Пространственная суммация — это механизм возникновения потенциала действия в нейроне при входе от нескольких пресинаптических клеток. Это алгебраическое суммирование потенциалов из разных областей ввода, обычно на дендритах . Суммирование возбуждающих постсинаптических потенциалов увеличивает вероятность того, что потенциал достигнет порогового потенциала и сгенерирует потенциал действия, тогда как суммирование тормозных постсинаптических потенциалов может помешать клетке достичь потенциала действия. Чем ближе входной дендритный сигнал находится к аксонному бугорку, тем больше потенциал будет влиять на вероятность срабатывания потенциала действия в постсинаптической клетке. [6]
Временная суммация происходит, когда высокая частота потенциалов действия в пресинаптическом нейроне вызывает постсинаптические потенциалы, которые суммируются друг с другом. [7] Продолжительность постсинаптического потенциала больше, чем интервал между поступающими потенциалами действия. Если постоянная времени клеточной мембраны достаточно велика, как в случае тела клетки, то величина суммирования увеличивается. [6] Амплитуда одного постсинаптического потенциала в момент начала следующего будет алгебраически суммироваться с ним, генерируя больший потенциал, чем отдельные потенциалы. Это позволяет мембранному потенциалу достичь порога генерации потенциала действия. [8]
Нейромедиаторы связываются с рецепторами, которые открывают или закрывают ионные каналы в постсинаптической клетке, создавая постсинаптические потенциалы (ПСП). Эти потенциалы изменяют вероятность возникновения потенциала действия в постсинаптическом нейроне. PSP считаются возбуждающими, если они увеличивают вероятность возникновения потенциала действия, и тормозящими, если они уменьшают вероятность возникновения потенциала действия. [4]
Например, известно, что нейротрансмиттер глутамат запускает возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) у позвоночных. Экспериментальные манипуляции могут вызвать высвобождение глутамата посредством нететанической стимуляции пресинаптического нейрона. Затем глутамат связывается с АМРА-рецепторами, содержащимися в постсинаптической мембране, вызывая приток положительно заряженных атомов натрия. [3] Этот приток натрия приводит к кратковременной деполяризации постсинаптического нейрона и ВПСП. Хотя однократная деполяризация такого типа может не оказать большого влияния на постсинаптический нейрон, повторные деполяризации, вызванные высокочастотной стимуляцией, могут привести к суммированию ВПСП и превышению порогового потенциала. [9]
В отличие от глутамата, нейромедиатор ГАМК в основном запускает тормозные постсинаптические потенциалы (ТПСП) у позвоночных. Связывание ГАМК с постсинаптическим рецептором вызывает открытие ионных каналов, которые либо вызывают приток отрицательно заряженных ионов хлора в клетку, либо отток положительно заряженных ионов калия из клетки. [3] Эффектом этих двух вариантов является гиперполяризация постсинаптической клетки, или ТПСП. Суммирование с другими ТПСП и контрастирующими ВПСП определяет, достигнет ли постсинаптический потенциал порога и вызовет ли срабатывание потенциала действия в постсинаптическом нейроне.
Пока мембранный потенциал ниже порога возникновения импульсов, мембранный потенциал может суммировать входные сигналы. То есть, если нейромедиатор в одном синапсе вызывает небольшую деполяризацию, одновременное высвобождение медиатора в другом синапсе, расположенном в другом месте того же тела клетки, в сумме приведет к большей деполяризации. Это называется пространственной суммацией и дополняется временной суммацией, при которой последовательные выбросы медиатора из одного синапса будут вызывать прогрессивное изменение поляризации, пока пресинаптические изменения происходят быстрее, чем скорость затухания изменений мембранного потенциала в постсинаптическом нейроне. [4] Эффекты нейромедиаторов длятся в несколько раз дольше, чем пресинаптические импульсы, и тем самым позволяют суммировать эффекты. Таким образом, ВПСП фундаментально отличается от потенциалов действия: он суммирует входные сигналы и выражает ступенчатую реакцию, в отличие от реакции «все или ничего» при импульсном разряде. [10]
В то же время, когда данный постсинаптический нейрон получает и суммирует возбуждающий нейромедиатор, он также может получать противоречивые сообщения, приказывающие ему прекратить работу. Эти тормозящие влияния (IPSP) опосредуются тормозными нейромедиаторными системами, которые вызывают гиперполяризацию постсинаптических мембран. [11] Такие эффекты обычно объясняются открытием селективных ионных каналов, которые позволяют либо внутриклеточному калию покинуть постсинаптическую клетку, либо позволить проникнуть внеклеточному хлориду. В любом случае конечный эффект состоит в том, чтобы усилить внутриклеточную негативность и отодвинуть мембранный потенциал дальше от порога генерации импульсов. [8] [10]
Когда ВПСП и ТПСП генерируются одновременно в одной и той же клетке, выходной ответ будет определяться относительной силой возбуждающих и тормозящих входов. Таким образом, выходные инструкции определяются этой алгебраической обработкой информации. Поскольку порог разряда через синапс является функцией воздействующих на него пресинаптических залпов и поскольку данный нейрон может получать ответвления от многих аксонов, прохождение импульсов в сети таких синапсов может сильно варьироваться. [12] Универсальность синапса обусловлена его способностью изменять информацию путем алгебраического суммирования входных сигналов. Последующее изменение порога стимуляции постсинаптической мембраны может усиливаться или подавляться в зависимости от задействованного химического вещества-медиатора и ионной проницаемости. Таким образом, синапс действует как точка принятия решения, в которой сходится информация, и он модифицируется посредством алгебраической обработки ВПСП и ТПСП. В дополнение к механизму ингибирования IPSP существует пресинаптический тип торможения, который включает либо гиперполяризацию ингибированного аксона, либо стойкую деполяризацию; первое или второе зависит от конкретных задействованных нейронов. [6]
Микроэлектроды, используемые Кацем и его современниками, бледнеют по сравнению с технологически продвинутыми методами записи, доступными сегодня. Пространственному суммированию стало уделяться большое внимание исследователей, когда были разработаны методы, позволяющие одновременную запись нескольких локусов на дендритном дереве. Во многих экспериментах используются сенсорные нейроны, особенно оптические нейроны, поскольку они постоянно включают в себя различные частоты как тормозящих, так и возбуждающих сигналов. Современные исследования нейронной суммации сосредоточены на ослаблении постсинаптических потенциалов на дендритах и теле клетки нейрона. [1] Эти взаимодействия называются нелинейными, поскольку реакция меньше суммы отдельных реакций. Иногда это может быть связано с явлением, вызванным торможением, называемым шунтированием , которое представляет собой снижение проводимости возбуждающих постсинаптических потенциалов. [8]
Шунтовое торможение продемонстрировано в работе Майкла Ариэля и Наоки Кого, которые экспериментировали с записью целых клеток в базальном оптическом ядре черепахи. Их работа показала, что пространственная сумма возбуждающих и тормозных постсинаптических потенциалов в большинстве случаев вызывала ослабление возбуждающего ответа во время тормозного ответа. Они также отметили временное усиление возбуждающей реакции, возникающее после ее затухания. В качестве контроля они проверяли затухание, когда чувствительные к напряжению каналы активировались током гиперполяризации. Они пришли к выводу, что затухание вызвано не гиперполяризацией, а открытием каналов синаптических рецепторов, вызывающим изменения проводимости. [13]
Что касается ноцицептивной стимуляции , пространственная суммация — это способность интегрировать болезненные сигналы от больших площадей, тогда как временная суммация относится к способности интегрировать повторяющиеся ноцицептивные стимулы. Распространенная и длительная боль характерна для многих хронических болевых синдромов. Это говорит о том, что как пространственное, так и временное суммирование важно при хронической боли. Действительно, в ходе экспериментов по стимуляции давлением было показано, что пространственное суммирование облегчает временное суммирование ноцицептивных сигналов, в частности боли от давления. [14] Таким образом, одновременное воздействие как на пространственные, так и на временные механизмы суммирования может принести пользу в лечении хронических болевых состояний.