Вторые мессенджеры — это внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые клеткой в ответ на воздействие внеклеточных сигнальных молекул — первых мессенджеров . (Межклеточные сигналы, нелокальная форма клеточной передачи сигналов , охватывающая как первые, так и вторые мессенджеры, классифицируются как аутокринные , юкстакринные , паракринные и эндокринные в зависимости от диапазона сигнала.) Вторичные мессенджеры вызывают физиологические изменения на клеточном уровне, такие как как пролиферация , дифференциация , миграция, выживание, апоптоз и деполяризация .
Они являются одними из триггеров внутриклеточных каскадов передачи сигналов . [1]
Примеры молекул вторичного мессенджера включают циклический АМФ , циклический ГМФ , инозитолтрифосфат , диацилглицерин и кальций . [2] Первыми мессенджерами являются внеклеточные факторы, часто гормоны или нейротрансмиттеры , такие как адреналин , гормон роста и серотонин . Поскольку пептидные гормоны и нейромедиаторы обычно представляют собой биохимически гидрофильные молекулы, эти первые мессенджеры не могут физически пересекать бислой фосфолипидов , чтобы напрямую инициировать изменения внутри клетки — в отличие от стероидных гормонов , которые обычно это делают. Это функциональное ограничение требует, чтобы клетка имела механизмы передачи сигнала для преобразования первого мессенджера во вторые мессенджеры, чтобы внеклеточный сигнал мог распространяться внутриклеточно. Важной особенностью сигнальной системы второго мессенджера является то, что вторые мессенджеры могут быть связаны с каскадами мультициклических киназ, что значительно усиливает силу исходного сигнала первого мессенджера. [3] [4] Например, сигналы RasGTP связываются с каскадом митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) для усиления аллостерической активации пролиферативных факторов транскрипции, таких как Myc и CREB .
Эрл Уилбур Сазерленд-младший открыл вторичных посланников, за что получил в 1971 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине . Сазерленд увидел, что адреналин будет стимулировать печень к превращению гликогена в глюкозу (сахар) в клетках печени, но сам по себе адреналин не может превращать гликоген в глюкозу. Он обнаружил, что адреналин должен запускать второй мессенджер, циклический АМФ , чтобы печень превращала гликоген в глюкозу. [5] Механизмы были детально разработаны Мартином Родбеллом и Альфредом Гилманом , лауреатами Нобелевской премии 1994 года. [6] [7]
Вторичные информационные системы могут быть синтезированы и активированы ферментами, например, циклазами, которые синтезируют циклические нуклеотиды , или путем открытия ионных каналов , чтобы обеспечить приток ионов металлов, например, передачу сигналов Ca 2+ . Эти небольшие молекулы связывают и активируют протеинкиназы, ионные каналы и другие белки, тем самым продолжая сигнальный каскад.
Существует три основных типа вторичных молекул-мессенджеров:
Эти внутриклеточные мессенджеры имеют некоторые общие свойства:
Существует несколько различных систем вторичных мессенджеров ( система цАМФ , система фосфоинозитола и система арахидоновой кислоты ), но все они очень похожи по общему механизму, хотя участвующие вещества и общие эффекты могут различаться.
В большинстве случаев лиганд связывается с рецептором клеточной поверхности . Связывание лиганда с рецептором вызывает изменение конформации рецептора. Это изменение конформации может повлиять на активность рецептора и привести к выработке активных вторичных мессенджеров.
В случае рецепторов, связанных с G-белком , изменение конформации открывает сайт связывания для G-белка . G-белок (названный в честь связывающихся с ним молекул GDP и GTP ) связан с внутренней мембраной клетки и состоит из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. G-белок известен как « преобразователь ».
Когда G-белок связывается с рецептором, он становится способным обменивать молекулу GDP (гуанозиндифосфат) на своей альфа-субъединице на молекулу GTP (гуанозинтрифосфат). Как только этот обмен происходит, альфа-субъединица преобразователя G-белка освобождается от бета- и гамма-субъединиц, при этом все части остаются мембраносвязанными. Альфа-субъединица, которая теперь может свободно перемещаться по внутренней мембране, в конечном итоге контактирует с другим рецептором клеточной поверхности — «первичным эффектором».
Затем первичный эффектор начинает действовать, создавая сигнал, который может распространяться внутри клетки. Этот сигнал называется «вторым (или вторичным) вестником». Затем вторичный мессенджер может активировать «вторичный эффектор», эффекты которого зависят от конкретной системы вторичного мессенджера.
Ионы кальция являются одним из типов вторичных мессенджеров и отвечают за многие важные физиологические функции, включая сокращение мышц , оплодотворение и высвобождение нейромедиаторов. Ионы обычно связаны или хранятся во внутриклеточных компонентах (таких как эндоплазматический ретикулум (ЭР) ) и могут высвобождаться во время передачи сигнала. Фермент фосфолипаза С продуцирует диацилглицерин и инозитолтрифосфат , которые увеличивают проницаемость ионов кальция в мембрану. Активный G-белок открывает кальциевые каналы, позволяя ионам кальция проникать в плазматическую мембрану. Другой продукт фосфолипазы С, диацилглицерин, активирует протеинкиназу С , которая способствует активации цАМФ (еще одного вторичного мессенджера).
IP 3 , DAG и Ca 2+ являются вторичными посредниками в пути фосфоинозитола. Путь начинается со связывания внеклеточных первичных мессенджеров, таких как адреналин, ацетилхолин и гормоны AGT, GnRH, GHRH, окситоцин и TRH, с соответствующими рецепторами. Адреналин связывается с рецептором, связанным с белком α1 ГТФазы (GPCR), а ацетилхолин связывается с M1 и M2 GPCR. [8]
Связывание первичного мессенджера с этими рецепторами приводит к конформационным изменениям рецептора. Субъединица α с помощью факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEFS) высвобождает GDP и связывает GTP, что приводит к диссоциации субъединицы и последующей активации. [9] Активированная α-субъединица активирует фосфолипазу C, которая гидролизует мембраносвязанный фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ), что приводит к образованию вторичных мессенджеров диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP 3) . ). [10] IP 3 связывается с кальциевыми насосами ЭР, транспортируя Ca 2+ , еще один вторичный мессенджер, в цитоплазму. [11] [12] Ca 2+ в конечном итоге связывается со многими белками, активируя каскад ферментативных путей.