stringtranslate.com

Габоксадол

Габоксадол , также известный как 4,5,6,7- тетрагидро - соксазоло ( 5,4-с) пиридин -3-ол ( THIP ), представляет собой конформационно ограниченное производное алкалоида мусцимола , который был впервые синтезирован в 1977 год, датский химик Пол Крогсгаард-Ларсен. [1] В начале 1980-х годов габоксадол стал предметом серии пилотных исследований , в которых проверялась его эффективность в качестве анальгетика и анксиолитика, а также для лечения поздней дискинезии , болезни Хантингтона , болезни Альцгеймера и спастичности . [1] Лишь в 1996 году исследователи попытались использовать часто сообщаемый седативный « побочный эффект » габоксадола для лечения бессонницы, что привело к серии клинических испытаний, спонсируемых компаниями Lundbeck и Merck . [1] [2] В марте 2007 года компании Merck и Lundbeck прекратили работу над препаратом, сославшись на проблемы безопасности и провал испытаний на эффективность. Он действует на систему ГАМК , но иначе, чем бензодиазепины , Z-препараты и барбитураты . Лундбек утверждает, что габоксадол также усиливает глубокий сон (стадия 4). В отличие от бензодиазепинов , габоксадол не вызывает усиления действия у мышей или павианов, несмотря на активацию дофаминергических нейронов в вентральной покрышке . [3]

В 2015 году компания Lundbeck продала свои права на молекулу компании Ovid Therapeutics, которая планирует разработать ее для лечения FXS и синдрома Ангельмана . [4] Внутри Овидия он известен как OV101 .

Фармакология

Габоксадол является сверхмаксимальным агонистом α4β3δ рецепторов ГАМК А , агонистом низкой активности α1β3γ2 и частичным агонистом α4β3γ. [5] [6] Его сродство к этому α4-содержащему подтипу рецептора ГАМК А в 10 раз выше, чем к другим подтипам, не содержащим α4. [7] Габоксадол также обладает уникальным сродством к экстрасинаптическим рецепторам ГАМК А , которые снижают чувствительность медленнее и менее интенсивно, чем синаптические рецепторы ГАМК А. [8]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Моррис Х (август 2013 г.). «Габоксадол». Журнал Харпера . Проверено 20 ноября 2014 г.
  2. ^ US 4278676, Krogsgaard-Larsen P, «Гетероциклические соединения», выдан 14 июля 1981 г., присвоен H Lundbeck AS. 
  3. ^ Ващинкина Е, Панхелайнен А, Вековищева О.Ю., Айтта-ахо Т, Эберт Б, Атор Н.А. и др. (апрель 2012 г.). «Агонист сайта ГАМК габоксадол вызывает устойчивые изменения, предсказывающие зависимость, в дофаминовых нейронах вентральной покрышки области, но не приносит пользы у мышей или бабуинов». Журнал неврологии . 32 (15): 5310–20. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4697-11.2012 . ПМК 6622081 . ПМИД  22496576. 
  4. ↑ Тиррелл М (16 апреля 2015 г.). «Новая работа бывшего генерального директора Teva в Ovid Therapeutics». CNBC . Проверено 6 мая 2015 г.
  5. ^ Браун Н., Керби Дж., Боннерт Т.П., Уайтинг П.Дж., Уоффорд К.А. (август 2002 г.). «Фармакологическая характеристика новой клеточной линии, экспрессирующей альфа (4) бета (3) дельта-рецепторы ГАМК (А) человека». Британский журнал фармакологии . 136 (7): 965–974. дои : 10.1038/sj.bjp.0704795. ПМЦ 1573424 . ПМИД  12145096. 
  6. ^ Орсер Б.А. (15 апреля 2006 г.). «Экстрасинаптические ГАМКА-рецепторы являются важнейшими мишенями для седативно-снотворных препаратов». Журнал клинической медицины сна . 02 (2). дои : 10.5664/jcsm.26526 . ISSN  1550-9389.
  7. ^ Рудольф У, Кнофлах Ф (июль 2011 г.). «Помимо классических бензодиазепинов: новый терапевтический потенциал подтипов рецепторов ГАМКА». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (9): 685–697. дои : 10.1038/nrd3502. ПМЦ 3375401 . ПМИД  21799515. 
  8. ^ Орсер Б.А. (апрель 2006 г.). «Экстрасинаптические ГАМКА-рецепторы являются важнейшими мишенями для седативно-снотворных препаратов». Журнал клинической медицины сна . 2 (2): С12–8. дои : 10.5664/jcsm.26526. ПМИД  17557502.

Внешние ссылки


  • в
  • т
  • е