Галактоземная катаракта – катаракта , связанная с последствиями галактоземии .
Наличие пресенильной катаракты, заметной у младенцев с галактоземией в возрасте нескольких дней, тесно связано с двумя различными типами галактоземии: дефицитом GALT и, в большей степени, дефицитом GALK. [1] : 4
Нарушение или дефицит фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (GALT) приводит к классической галактоземии или галактоземии I типа. [2] Классическая галактоземия – это редкое (1 из 47 000 живорождений) аутосомно-рецессивное заболевание, симптомы которого проявляются вскоре после рождения, когда ребенок начинает употреблять лактозу. Симптомы включают опасные для жизни заболевания, такие как желтуха , гепатоспленомегалия (увеличение селезенки и печени), гипогликемия , дисфункция почечных канальцев, мышечная гипотония (снижение тонуса и мышечной силы), сепсис (наличие вредных бактерий и их токсинов в тканях) и катаракта. другие. [3] : 516 Распространенность катаракты среди пациентов с классической галактосемией заметно меньше, чем среди пациентов с дефицитом галактокиназы из-за чрезвычайно высоких уровней галактитола , обнаруженных у последних. У пациентов с классической галактоземией уровень галактитола в моче обычно составляет всего от 98 до 800 ммоль/моль креатина по сравнению с нормальными уровнями от 2 до 78 ммоль/моль креатина. [1] : 21
Дефицит галактокиназы (GALK), или галактоземия II типа, также является редким (1 на 100 000 живорождений) аутосомно-рецессивным заболеванием, которое приводит к различным уровням активности галактокиназы: от высокой эффективности GALK до необнаружимо низкой эффективности GALK. Раннее начало катаракты является основным клиническим проявлением галактосемии II типа, что, скорее всего, связано с высокой концентрацией галактита, обнаруженной в этой популяции. [4] У пациентов с дефицитом GALK, подвергающихся диете с высоким содержанием галактозы, наблюдаются экстремальные уровни галактита в крови и моче. Исследования на пациентах с дефицитом галактокиназы показали, что почти две трети потребляемой галактозы можно объяснить уровнями галактозы и галактитола в моче. Уровни галактита в моче у этих пациентов приближаются к 2500 ммоль/моль креатина по сравнению с 2–78 ммоль/моль креатина у пациентов контрольной группы. [1] : 22 Снижение активности третьего основного фермента метаболизма галактозы, УДФ-галактозо-4'-эпимеразы (GALE), является причиной галактоземии III типа. Дефицит GALE — чрезвычайно редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое, по-видимому, наиболее распространено среди населения Японии (1 из 23 000 живорождений среди населения Японии). [5] Хотя связь между дефицитом GALE и распространенностью катаракты кажется неоднозначной, эксперименты на эту тему проводились. Недавнее исследование 2000 года в Мюнхене (Германия) проанализировало уровни активности фермента GALE в различных тканях и клетках у пациентов с катарактой. Эксперимент пришел к выводу, что, хотя у пациентов с катарактой редко наблюдалось резкое снижение активности GALE в клетках крови , «активность GALE в хрусталике пациентов с катарактой, с другой стороны, значительно снижалась». [6] Результаты исследования представлены ниже. Чрезвычайное снижение активности GALE в хрусталике больных катарактой, по-видимому, позволяет предположить неопровержимую связь между галактоземией III типа и развитием катаракты.
Галактоземия — одно из самых загадочных из тщательно изученных метаболических заболеваний. Это наследственное заболевание , которое приводит к дефекту или отсутствию ферментов, метаболизирующих галактозу . Эта врожденная ошибка приводит к тому, что организм не может метаболизировать галактозу, что приводит к накоплению токсичных уровней галактозы в крови, клетках и тканях человеческого тела . [7] Хотя лечение галактосемических младенцев представляет собой строгую безгалактозную диету, эндогенное (внутреннее) производство галактозы может вызывать такие симптомы, как долгосрочная заболеваемость, пресенильное развитие катаракты , почечная недостаточность , цирроз печени , а также когнитивные, неврологические и женские нарушения. репродуктивные осложнения. Раньше галактоземию путали с диабетом из-за присутствия сахара в моче пациента. Однако достижения в области скрининга позволили определить точную идентичность этих сахаров, тем самым отличив галактоземию от диабета. [8] : 786
Катаракта – это помутнение хрусталика глаза . [9] Слово «катаракта» буквально означает «водяная завеса» или «водопад», поскольку быстро текущая вода становится белой, поэтому этот термин, возможно, использовался метафорически для описания сходства между зрелым помутнением глаз и падением воды. Механизм, с помощью которого галактоземия вызывает катаракту, не совсем понятен, но эта тема рассматривалась исследователями на протяжении десятилетий, в частности, офтальмологами Йонасом С. Фриденвальдом и Джином Х. Киношитой. Благодаря этим коллективным усилиям был сформирован общий механизм возникновения пресенильной катаракты, вызванный галактоземией.
При галактосемической катаракте происходит осмотическое набухание эпителиальных клеток хрусталика (ЛЭК). Осмос – это движение воды из областей с низкой концентрацией частиц в области с высокой концентрацией частиц для установления равновесия. Исследователи пришли к выводу, что это осмотическое набухание должно быть результатом накопления аномальных метаболитов или электролитов в хрусталике. Рут ван Хейнинген была первой, кто обнаружил, что задержка в хрусталике дульцита, синонима галактита, вызывает осмотическое набухание при галактосемической катаракте. [10] Однако концентрация галактозы должна быть достаточно высокой, прежде чем фермент альдозоредуктаза преобразует значительное количество сахара в его галактитоловую форму. [8] : 789 Оказывается, хрусталик является благоприятным местом для накопления галактозы. Хрусталик фосфорилирует галактозу относительно медленными темпами по сравнению с другими тканями. Этот фактор в сочетании с низкой активностью ферментов, метаболизирующих галактозу, у больных с галактоземией способствует накоплению галактозы в хрусталике. Альдозоредуктаза способна проникать в этот резервуар галактозы и синтезировать значительные количества галактита. Как упоминалось выше, галактитол не является подходящим субстратом для фермента полиолдегидрогеназы, который катализирует следующий этап метаболического цикла углеводов. Таким образом, сахарный спирт лениво начинает накапливаться в хрусталике.
По мере увеличения концентрации галактита в хрусталике создается гипертоническая среда. Осмос способствует движению воды в волокна хрусталика, снижая высокую осмолярность. [8] : 789–90 На рисунках 2 и 3 показано, как увеличивается концентрация воды по мере увеличения концентрации галактита внутри хрусталика галактосемических животных, находящихся на галактозной диете. Это осмотическое движение в конечном итоге приводит к набуханию волокон хрусталика вплоть до их разрыва. Вакуоли появляются там, где произошло значительное осмотическое растворение клетчатки. Остаются межфибриллярные щели, заполненные осажденными белками: проявление катаракты. Фриденвальду удалось показать, что периферические волокна хрусталика всегда растворяются раньше волокон в экваториальной области хрусталика. Это наблюдение было подтверждено и более поздними экспериментами, но до сих пор не объяснено. Прогрессирование галактосемической катаракты обычно делят на три стадии; начальная вакуольная, поздняя вакуольная и ядерная катаракта. Формирование зрелой ядерной мутной галактосемической катаракты обычно проявляется через 14–15 дней после начала галактозной диеты. На рис. 6 изображены три стадии галактосемической катаракты с соответствующими изменениями гидратации хрусталика.
По мере прогрессирования образования катаракты вследствие синтеза галактита и последующего осмотического набухания в эпителиальных клетках хрусталика происходят изменения. Например, когда кроличьи линзы помещаются в среду с высоким содержанием галактозы, наблюдается почти 40% снижение уровня аминокислот в линзах , а также значительное снижение АТФ. [11] Исследователи предположили, что снижение уровня аминокислот и АТФ во время образования катаракты является результатом осмотического набухания. Чтобы проверить эту теорию, Киносита поместил кроличьи линзы в среду с высоким содержанием галактозы, но ингибировал осмотическое набухание, постоянно регулируя концентрации галактозы и галактитола. Результаты показывают, что уровни аминокислот оставались относительно постоянными, а в некоторых случаях даже увеличивались.
Таким образом, из этих экспериментов следует, что потеря аминокислот в хрусталике при воздействии галактозы происходит в первую очередь из-за осмотического набухания хрусталика, вызванного задержкой дульцитола [галактитола].
[8] : у 792 пациентов с галактоземией также будет наблюдаться аминоацидурия и галактитолурия (чрезмерный уровень аминокислот и галактитола в моче).
Осмотический отек хрусталика также ответственен за снижение концентрации электролитов на начальной вакуолярной стадии галактосемической катаракты. Вода, которая осмотически течет в волокна хрусталика, не сопровождается такими ионами, как Na + , K + и Cl- , поэтому концентрация электролита внутри хрусталика просто разбавляется притоком воды. Однако чистая концентрация отдельных ионов не меняется на начальной вакуолярной стадии. На рис. 7 обратите внимание на снижение концентрации электролита вследствие осмотического набухания во время начальной вакуолярной стадии галактосемической катаракты. Но сравнивая его с сухим весом ионов, обратите внимание, что на этом этапе концентрация отдельных ионов не меняется. Однако эксперименты Киношиты показали заметное повышение концентрации электролитов к поздним стадиям галактосемической катаракты и, в частности, к ядерной стадии. Это наблюдение, по-видимому, объясняется непрерывным увеличением проницаемости хрусталика вследствие осмотического набухания вследствие накопления галактита. Распределение катионов и анионов становится неравномерным: концентрации N + и Cl − увеличиваются, а концентрация K + снижается, как видно на рисунках 8 и 9. [8] : 795–96 Исследователи предположили, что по мере того, как катарактальный хрусталик теряет способность поддерживать гомеостаз, Концентрация электролитов в конечном итоге увеличивается внутри хрусталика, что еще больше способствует осмотическому движению воды в волокна хрусталика, еще больше увеличивая проницаемость хрусталика. Этот повреждающий цикл может играть решающую роль в ускорении разрыва волокон хрусталика на самой поздней, ядерной стадии галактосемической катаракты. [8] : 797
У младенцев с галактоземией клинические симптомы появляются уже через несколько дней после начала галактозной диеты. К ним относятся трудности с кормлением, диарея , вялость, гипотония, желтуха, катаракта и гепатомегалия (увеличение печени). Если не начать лечение немедленно, а во многих случаях даже при лечении, могут возникнуть тяжелые умственные нарушения , речевая диспраксия (затруднения), двигательные нарушения и репродуктивные осложнения. Наиболее эффективным лечением многих начальных симптомов является полное исключение галактозы из рациона. Грудное и коровье молоко следует заменить соевыми продуктами. Детская смесь на основе гидролизатов казеина и мальтозы декстрина в качестве источника углеводов также может использоваться для первоначального лечения, но в ней все еще содержится много галактозы. [3] : 519 Причина долгосрочных осложнений, несмотря на прекращение галактозной диеты, неясна. Однако было высказано предположение, что причиной может быть эндогенное (внутреннее) производство галактозы.
Лечение галактоземной катаракты ничем не отличается от лечения общей галактоземии. Фактически, галактосемическая катаракта — один из немногих симптомов, который действительно обратим. Младенцев следует немедленно исключить из галактозной диеты при появлении симптомов, катаракта должна исчезнуть, а видимость должна вернуться к норме. [12] Ингибиторы альдозоредуктазы, такие как сорбинил , также оказались многообещающими в предотвращении и обращении галактосемической катаракты. [13] : Ингибиторы 49 AR препятствуют синтезу альдозоредуктазой галактита в хрусталике и, таким образом, ограничивают осмотическое набухание волокон хрусталика. Другие ингибиторы АР включают соединения уксусной кислоты зополрестат, толрестат, альрестатин и эпалрестат. Многие из этих соединений не имели успеха в клинических испытаниях из-за неблагоприятных фармакокинетических свойств, недостаточной эффективности и результативности, а также токсических побочных эффектов . [14] Тестирование таких лекарственных препаратов продолжается с целью определения потенциальных долгосрочных осложнений и более детального механизма того, как ингибиторы AR предотвращают и обращают вспять галактосемическую катаракту.
Хотя в течение десятилетий исследований, посвященных галактосемической катаракте, прогресс продвигался медленно, были сделаны некоторые заметные дополнения. В 2006 году Майкл Л. Малхерн и его коллеги дополнительно исследовали влияние осмотического набухания на развитие галактосемической катаракты. Эксперименты были основаны на систематическом наблюдении за крысами, получавшими диету, содержащую 50% галактозы. [11] По данным Мулхерна, через 7–9 дней после начала галактозной диеты хрусталики выглядели гидратированными и сильно вакуолизированными. После девяти дней диеты волокна хрусталика разжижались, а через 15 дней диеты появлялось образование ядерной катаракты.
Эксперимент пришел к выводу, что
Апоптоз эпителиальных клеток хрусталика (LEC) связан с образованием катаракты.
[11] По сути, исследование показало, что механизм, описанный Фриденвальдом и Киношитой, который основан на осмотическом набухании волокон хрусталика, является только началом каскада событий, которые вызывают и прогрессируют галактосемическую катаракту. Малхерн определил, что осмотическое набухание на самом деле является катарактогенным стрессором, который приводит к апоптозу LEC. Это связано с тем, что осмотическое набухание волокон хрусталика значительно напрягает эндоплазматическую сеть LEC. Поскольку эндоплазматический ретикулум является основным местом синтеза белка , стрессоры в ЭР могут вызывать неправильное сворачивание белков. Последующее накопление неправильно свернутых белков в ЭР активирует ответ развернутого белка (UPR) в LEC. Соответственно, позже на моделях галактоземных дрожжей наблюдалась активация UPR при обработке галактозой. [15] UPR инициирует апоптоз, или гибель клеток , с помощью различных механизмов, одним из которых является высвобождение активных форм кислорода (АФК). [11] Таким образом, согласно недавним данным, осмотическое набухание, UPR, окислительное повреждение и возникающий в результате апоптоз LEC играют ключевую роль в возникновении и прогрессировании галактосемической катаракты. Другие исследования утверждают, что окислительное повреждение LEC является не столько результатом высвобождения АФК, сколько конкуренцией между альдозоредуктазой и глутатионредуктазой за никотинамидадениндинуклеотидфосфат ( НАДФН ). [13] : 48 Альдозоредуктаза требует НАДФН для восстановления галактозы до галактитола, тогда как глутатионредуктаза использует НАДФН для восстановления дисульфида глутатиона (GSSG) до его сульфгидрильной формы, GSH. GSH является важным клеточным антиоксидантом. Следовательно, какова именно ключевая роль этих катарактогенных факторов, еще не полностью понята и согласована исследователями. Недавно было показано, что потребление молока (лактозы и галактозы) в рацион человека, по-видимому, не является причиной катаракты. [16]