Гепатит D — это тип вирусного гепатита [3], вызываемый вирусом гепатита дельта ( HDV ). [4] [5] HDV — один из пяти известных вирусов гепатита : A , B , C , D и E. HDV считается сателлитом ( типом субвирусного агента ), поскольку он может распространяться только в присутствии вируса гепатита B (HBV). [6] Передача HDV может происходить либо при одновременном инфицировании HBV ( коинфекция ), либо на фоне хронического гепатита B или носительства вируса гепатита B ( суперинфекция ).
HDV, заражающий человека хроническим гепатитом B (суперинфекция), считается наиболее серьезным типом вирусного гепатита из-за тяжести его осложнений. [7] Эти осложнения включают большую вероятность возникновения печеночной недостаточности при острых инфекциях и быстрое прогрессирование цирроза печени с повышенным риском развития рака печени при хронических инфекциях. [8] В сочетании с вирусом гепатита B гепатит D имеет самый высокий уровень смертности среди всех инфекций гепатита — 20%. По последним оценкам, проведенным в 2020 году, в настоящее время этим вирусом инфицировано 48 миллионов человек. [9]
Вирусы гепатита дельта, или HDV, представляют собой восемь видов одноцепочечных РНК-вирусов с отрицательным смыслом (или вирусоподобных частиц), объединенных в род Deltavirus в пределах области Ribozyviria . [11] Вирион HDV представляет собой небольшую сферическую частицу с оболочкой диаметром 36 нм; ее вирусная оболочка содержит фосфолипиды хозяина, а также три белка, взятых из вируса гепатита B — большой, средний и малый поверхностные антигены гепатита B. Эта сборка окружает внутреннюю частицу рибонуклеопротеина (РНП), которая содержит геном, окруженный примерно 200 молекулами антигена гепатита D (HDAg) для каждого генома. Было показано, что центральная область HDAg связывает РНК. [12] Несколько взаимодействий также опосредуются спирально-спиральной областью на N-конце HDAg. [13] [14]
Геном HDV представляет собой отрицательно полярную , одноцепочечную, замкнутую кольцевую РНК ; с геномом приблизительно в 1700 нуклеотидов HDV является самым маленьким «вирусом», известным для заражения животных. Было высказано предположение, что HDV мог произойти от класса патогенов растений, называемых вироидами , которые намного меньше вирусов. [15] [16] Его геном уникален среди вирусов животных из-за высокого содержания нуклеотидов GC. Его нуклеотидная последовательность примерно на 70% самокомплементарна, что позволяет геному формировать частично двухцепочечную, стержневидную структуру РНК. [17] Штаммы HDV сильно расходятся; существуют слияния различных штаммов, и последовательности были помещены в общедоступные базы данных, использующие различные стартовые сайты для вовлеченной кольцевой вирусной РНК. Это привело к некоторому хаосу в отношении молекулярной классификации этого вируса, ситуация, которая была недавно разрешена с принятием предложенного референтного генома и единой системы классификации. [18]
Как и гепатит B, HDV проникает в клетки печени через транспортер желчи натрий-таурохолатного котранспортного полипептида (NTCP) [19] . HDV распознает свой рецептор через N-концевой домен большого поверхностного антигена гепатита B, HBsAg . [20] Картирование с помощью мутагенеза этого домена показало, что аминокислотные остатки 9–15 составляют сайт связывания рецептора. [21] После проникновения в гепатоцит вирус теряет оболочку, а нуклеокапсид транслоцируется в ядро благодаря сигналу в HDAg [22] Поскольку геном HDV не кодирует РНК-полимеразу для репликации генома вируса, вирус использует РНК-полимеразы клетки хозяина . Первоначально считалось, что используется только РНК-полимераза II, [23] [24] теперь было показано, что РНК-полимеразы I и III также участвуют в репликации HDV. [25] Обычно РНК-полимераза II использует ДНК в качестве матрицы и производит мРНК. Следовательно, если HDV действительно использует РНК-полимеразу II во время репликации, это был бы единственный известный патоген животных, способный использовать ДНК-зависимую полимеразу в качестве РНК-зависимой полимеразы. [ необходима цитата ]
РНК-полимеразы обрабатывают геном РНК как двухцепочечную ДНК из-за складчатой стержнеобразной структуры, в которой он находится. Образуются три формы РНК: кольцевая геномная РНК, кольцевая комплементарная антигеномная РНК и линейная полиаденилированная антигеномная РНК, которая является мРНК, содержащей открытую рамку считывания для HDAg. Синтез антигеномной РНК происходит в ядрышке при посредничестве РНК-полимеразы I, тогда как синтез геномной РНК происходит в нуклеоплазме при посредничестве РНК-полимеразы II. [26] РНК HDV сначала синтезируется как линейная РНК, которая содержит много копий генома. Геномная и антигеномная РНК содержат последовательность из 85 нуклеотидов, рибозим вируса гепатита дельта , который действует как рибозим , который самостоятельно расщепляет линейную РНК на мономеры. Затем эти мономеры лигируются для образования кольцевой РНК. [27] [28]
Существенное различие между вироидами и HDV заключается в том, что, в то время как вироиды не производят белков, известно, что HDV производит один белок, а именно HDAg. Он существует в двух формах: большой HDAg 27 кДа и малый HDAg 24 кДа. N-концы двух форм идентичны, они отличаются еще 19 аминокислотами в C-конце большого HDAg. [29] Обе изоформы производятся из одной и той же рамки считывания, которая содержит стоп-кодон UAG в кодоне 196, который обычно производит только малый HDAg. Однако редактирование клеточным ферментом аденозиндезаминазой, действующим на РНК (ADAR), изменяет стоп-кодон на UGG, что позволяет производить большой HDAg. [29] [30] Несмотря на то, что последовательности этих двух белков идентичны на 90%, они играют разные роли в ходе инфекции. HDAg-S вырабатывается на ранних стадиях инфекции, проникает в ядро и поддерживает репликацию вируса. HDAg-L, напротив, вырабатывается на поздних стадиях инфекции, действует как ингибитор репликации вируса и требуется для сборки вирусных частиц. [31] [32] [33] Таким образом, редактирование РНК клеточными ферментами имеет решающее значение для жизненного цикла вируса, поскольку оно регулирует баланс между репликацией вируса и сборкой вириона. [ необходима цитата ]
Белок оболочки HDV имеет три поверхностных белка HBV, прикрепленных к нему. S-область генома экспрессируется чаще всего, и ее основная функция заключается в сборке субвирусных частиц. Антигенные белки HDV объединяются с вирусным геномом, образуя рибонуклеопротеин (РНП), который при окутывании субвирусными частицами может образовывать вирусоподобные частицы, которые почти идентичны зрелому HDV, но они не являются инфекционными. Исследователи пришли к выводу, что детерминанта инфекционности HDV находится в N-концевом пре-S1-домене большого белка (L). Было обнаружено, что он является посредником в связывании с клеточным рецептором. Исследователи Жорж Абу Жауде и Камиль Сюро опубликовали статью в 2005 году, в которой изучали роль антигенной петли, обнаруженной в белках оболочки HDV, в инфекционности вируса. Антигенная петля, как и N-концевой пре-S1-домен большого белка, представлена на поверхности вириона. Исследование Жауде и Сюро предоставило доказательства того, что антигенная петля может быть важным фактором проникновения HDV в клетку-хозяина, и путем мутации частей антигенной петли инфекционность HDV может быть сведена к минимуму. [34]
Пути передачи гепатита D аналогичны путям передачи гепатита B. Инфекция в основном ограничена лицами с высоким риском заражения гепатитом B, особенно потребителями инъекционных наркотиков и лицами, получающими концентраты факторов свертывания крови. Во всем мире более 15 миллионов человек коинфицированы. HDV редко встречается в большинстве развитых стран и в основном связан с внутривенным употреблением наркотиков . Однако HDV гораздо более распространен в регионе Средиземноморья, странах Африки к югу от Сахары, на Ближнем Востоке и в северной части Южной Америки. [35] В целом, около 20 миллионов человек могут быть инфицированы HDV. [36]
Как уже говорилось, пациенты, у которых ранее был диагностирован гепатит В, подвержены риску заражения гепатитом D. Риск заражения гепатитом D увеличивается, если человек употребляет инъекционные наркотики, является гемофиликом, находится на гемодиализе или вступает в половой контакт с другими инфицированными лицами.
Вакцинация против гепатита В защищает от вирусной инфекции гепатита D, поскольку гепатит D требует наличия вирусной инфекции гепатита В для заражения и размножения у людей. [37] [38] Всеобщая вакцинация против вируса гепатита В рекомендована Всемирной организацией здравоохранения . Вакцина против гепатита В обычно вводится вскоре после рождения (обычно в течение 24 часов) для защиты от вирусной инфекции гепатита B и D. [39]
Было показано, что презервативы из латекса или полиуретана предотвращают передачу вируса гепатита В и, скорее всего, вируса гепатита D. [40]
Женщины, которые беременны или пытаются забеременеть, должны пройти тестирование на вирус гепатита В, чтобы узнать, являются ли они носителями вируса, это позволит реализовать профилактические стратегии во время родов. CDC рекомендует, чтобы все беременные женщины проходили тестирование на вирусную инфекцию гепатита В и чтобы всем младенцам женщин с инфекцией гепатита В вводился иммуноглобулин против гепатита В (HBIG) и вакцина против гепатита В в течение 12 часов после рождения, чтобы предотвратить передачу вируса от матери к ребенку. [41]
Те, кто делает татуировки или пирсинг, должны делать это, используя стерильное оборудование, чтобы предотвратить передачу гепатита B и D через инфицированные биологические жидкости. Гепатит B и D также может передаваться через зараженные иглы, поэтому те, кто употребляет инъекционные наркотики, должны обратиться за помощью, чтобы прекратить употребление наркотиков или использовать стерильные иглы и избегать совместного использования игл с другими. [40] Те, кто болен гепатитом B или D, также не должны делиться бритвами или другими предметами личной гигиены, которые могли быть загрязнены потенциально инфицированными биологическими жидкостями. [40]
Скрининг на гепатит D требует тестирования на антитела к HDV, которые указывают на прошлый контакт с вирусом или текущую инфекцию. Если присутствуют антитела к HDV, то активная инфекция HDV подтверждается путем измерения уровней РНК гепатита D. [42] Тестирование на HDV показано только тем, кто является положительным по поверхностному антигену гепатита B (тем, у кого была предыдущая или активная инфекция гепатитом B), поскольку для заражения людей HDV требуется вирусная инфекция гепатита B. [42] Неинвазивные методы измерения фиброза печени, такие как основанный на биомаркерах FibroTest или неинвазивная визуализация печени, такая как транзиторная эластография (также известная как FibroScan), не были проверены в качестве количественных методов измерения фиброза печени у лиц с хронической инфекцией гепатита D. Тем, у кого подозревается фиброз печени или цирроз, обычно требуется биопсия печени. [42]
Современные методы лечения хронического гепатита D включают традиционную или пегилированную терапию интерфероном альфа. [43] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пегилированный интерферон альфа эффективен в снижении вирусной нагрузки и проявлений заболевания во время приема препарата, но эффект обычно прекращается, если прием препарата прекращается. [44] Эффективность этого лечения обычно не превышает 20%, и сообщалось о поздних рецидивах после терапии. [45] [46]
В мае 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам одобрил противовирусный препарат Hepcludex ( булевиртид ) для лечения гепатита D. [47] Булевиртид связывает и инактивирует котранспортер натрия/желчных кислот , блокируя проникновение вируса гепатита D (а также вируса гепатита B) в гепатоциты . [48] [49] Булевиртид можно назначать с пегилированным интерфероном альфа, поскольку считается, что они обладают синергетическим эффектом, что приводит к более высоким показателям эффективности лечения. [42] [50]
У пациентов с компенсированным циррозом печени , связанным с HDV , и клинически значимой портальной гипертензией лечение ( булевиртидом ) было безопасным, хорошо переносилось и привело к значительному улучшению биохимических показателей и повышению параметров функции печени. [51]
Другие методы лечения гепатита D, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, включают пегилированный интерферон лямбда (λ), который связывается с рецепторами на поверхности гепатоцитов, что приводит к внутриклеточному сигнальному каскаду через сигнальный путь JAK-STAT и активации противовирусного клеточного иммунитета. [52] Ингибитор пренилирования лонафарниб предотвращает сборку вирусных частиц гепатита D путем ингибирования фарнезилирования L-HDAg. [53] REP2139-Ca представляет собой полимер нуклеиновой кислоты, который предотвращает высвобождение поверхностного антигена гепатита B (который необходим для сборки вирусных частиц гепатита D). [54]
Суперинфекции, при которых вирусная инфекция гепатита D возникает у человека с хроническим гепатитом B (в отличие от коинфекции, при которой человек одновременно инфицирован гепатитом B и D), с большей вероятностью перейдут в хронический гепатит D и связаны с худшим прогнозом. [42] Считается, что 90% случаев хронической инфекции гепатита D вызваны суперинфекцией у тех, кто уже болен гепатитом B. [42] Коинфекция гепатита B и D, скорее всего, приведет к острому гепатиту, но обычно самоограничивается в отношении инфекции гепатита D. [42] Хронический гепатит B и D связан с худшим прогнозом, чем хронический гепатит B по отдельности. [42] Инфекция обоими вирусами характеризуется плохим прогнозом: у 75% людей с хроническим гепатитом D в течение 15 лет развивается цирроз печени, а также гораздо более высокий риск развития рака печени. [42] Стойкая виремия HDV является наиболее важным фактором риска прогрессирования заболевания у людей с коинфекцией или суперинфекцией. [42] Другие факторы, которые ответственны за плохой прогноз при хроническом гепатите D, включают мужской пол, пожилой возраст на момент заражения, употребление алкоголя, диабет , ожирение и иммунодефицит . [42]
HDV распространен во всем мире. Однако распространенность снижается во многих странах с более высоким уровнем дохода из-за программ вакцинации против гепатита B (хотя показатели остаются высокими в некоторых группах, таких как те, кто употребляет инъекционные наркотики, или иммигранты из эндемичных по HDV регионов). [42] [56] Инфекция HDV является серьезным медицинским бедствием в регионах с низким уровнем дохода на планете, в которых распространенность HBV остается высокой. [56] В настоящее время в бассейне Амазонки и регионах с низким уровнем дохода в Азии и Африке наблюдаются высокие показатели HDV из-за одновременно высоких показателей HBV. Во всем мире пять процентов людей с хронической инфекцией гепатита B также имеют гепатит D, а 12,5% людей с ВИЧ также коинфицированы гепатитом D. [57] [42]
Вирус гепатита D был впервые описан в 1977 году как ядерный антиген у пациентов, инфицированных HBV, у которых было тяжелое заболевание печени. [58] Этот ядерный антиген тогда считался антигеном гепатита B и был назван дельта-антигеном. Последующие эксперименты на шимпанзе показали, что антиген гепатита дельта (HDAg) был структурной частью патогена, которому требовалась инфекция HBV для производства полной вирусной частицы. [59] Весь геном был клонирован и секвенирован в 1986 году. Впоследствии он был помещен в свой собственный род: Deltavirus . [60] [61]
Лихорадка Лабреа — смертельная тропическая инфекция , обнаруженная в 1950-х годах в городе Лабреа , в бразильском бассейне Амазонки , где она встречается в основном в районе к югу от реки Амазонки, в штатах Акри , Амазонас и Рондония . Заболевание также диагностировали в Колумбии и Перу. Сейчас известно, что это коинфекция или суперинфекция гепатита В (HBV) с гепатитом D. [62]
Лихорадка Лабреа начинается внезапно, с желтухой , анорексией (отсутствием аппетита), гематемезисом ( рвотой кровью), головной болью , лихорадкой и тяжелой прострацией . Смерть наступает от острой печеночной недостаточности (ОПН). На последней стадии обычно появляются неврологические симптомы, такие как возбуждение, делирий , судороги и геморрагическая кома . Эти симптомы возникают из-за молниеносного гепатита , который может убить менее чем за неделю и который обычно поражает детей и молодых людей, и больше мужчин, чем женщин. Во многих случаях он также сопровождается энцефалитом . Заболевание очень летально: в исследовании, проведенном в 1986 году в Бока-ду-Акре , также в Амазонии, 39 пациентов из 44 умерли в острой фазе заболевания. [62] У выживших может развиться хроническое заболевание. [ требуется ссылка ]
Главное открытие связи дельта-вируса и вируса гепатита В было сделано Жильбертой Бенсабат из Института Эвандро Шагаса в Белене , штат Пара , и ее сотрудниками. [63]
У инфицированных пациентов наблюдается обширное разрушение печеночной ткани со стеатозом особого типа (микростеатоз, характеризующийся небольшими каплями жира внутри клеток) и инфильтрацией большого количества воспалительных клеток, называемых клетками морулы , состоящими в основном из макрофагов , содержащих антигены дельта-вируса . [64]
В исследовании Бока-ду-Акри 1987 года ученые провели эпидемиологическое обследование и сообщили о наличии дельта-вирусной инфекции у 24% бессимптомных носителей вируса гепатита В, 29% случаев острого нефульминантного гепатита В, 74% случаев фульминантного гепатита В и 100% случаев хронического гепатита В. [62] Дельта-вирус, по-видимому, является эндемичным в регионе Амазонки. [65]
Первоначально были описаны три генотипа (I–III). Генотип I был выделен в Европе, Северной Америке, Африке и некоторых частях Азии. Генотип II был обнаружен в Японии, Тайване и Якутии (Россия). Генотип III был обнаружен исключительно в Южной Америке (Перу, Колумбия и Венесуэла). Некоторые геномы с Тайваня и островов Окинава было трудно типировать, но они были отнесены к генотипу 2. Однако сейчас известно, что существует по крайней мере 8 генотипов этого вируса (от HDV-1 до HDV-8). [66] Филогенетические исследования предполагают африканское происхождение этого патогена. [35]
Анализ 36 штаммов генотипа 3 показал, что последний общий предок этих штаммов появился около 1930 года. [67] Этот генотип распространялся экспоненциально с начала 1950-х до 1970-х годов в Южной Америке. Скорость замены оценивалась в 1,07 × 10−3 замен на сайт в год. Другое исследование [68] обнаружило общую скорость эволюции в 3,18 × 10−3 замен на сайт в год. Скорость мутации варьировалась в зависимости от положения: гипервариабельная область развивалась быстрее (4,55 × 10−3 замен на сайт в год), чем область, кодирующая антиген гепатита дельта (2,60 × 10−3 замен на сайт в год) и автокаталитическая область (1,11 × 10−3 замен на сайт в год). Третье исследование предположило скорость мутации от 9,5 × 10−3 до 1,2 × 10−3 замен / сайт / год . [69]
Генотипы, за исключением типа 1, по-видимому, ограничены определенными географическими областями: HDV-2 (ранее HDV-IIa) обнаружен в Японии, Тайване и Якутии; HDV-4 (ранее HDV-IIb) в Японии и Тайване; HDV-3 в регионе Амазонки; HDV-5, HDV-6, HDV-7 и HDV-8 в Африке. [70] Генотип 8 также был выделен из Южной Америки. Этот генотип обычно встречается только в Африке и, возможно, был завезен в Южную Америку во время работорговли. [71]
Специфические для HDV CD8+ Т-клетки могут контролировать вирус, но было обнаружено, что HDV мутирует, чтобы избежать обнаружения CD8+ Т-клетками. [72]
Несколько других вирусов, схожих с HDV, были описаны у видов, отличных от человека. В отличие от HDV, ни один из них не зависит от вируса Hepadnaviridae (семейство HBV) для репликации. Эти агенты имеют стержневидную структуру, дельта-антиген и рибозим. [73] HDV и все подобные родственники классифицируются в их собственной области , Ribozyviria , Международным комитетом по таксономии вирусов . [11]
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )MYR Pharmaceuticals получает условное разрешение на продажу булевиртида в Европейском союзе для лечения гепатита B и D от Европейской комиссии