stringtranslate.com

Гетеромер рецептора дофамина D1–D2

Гетеромер рецептора дофамина D 1 –D 2 представляет собой гетеромер рецептора, состоящий из протомеров D 1 и D 2 .

Структура

Рецепторы D 1 и D 2 взаимодействуют в основном через дискретные аминокислоты в цитоплазматических областях каждого рецептора, без участия трансмембранных частей. Внутриклеточная петля 3 рецептора D 2 содержит два соседних остатка аргинина , в то время как карбоксильный хвост рецептора D 1 обладает двумя соседними остатками глутаминовой кислоты . Два рецептора могут образовывать гетеромерный комплекс через солевой мостик между гуанидиновым фрагментом и карбоксильной группой. [1]

Передача сигнала

Сигнализация гетеромера рецептора D 1 –D 2 отличается от сигнализации родительских мономеров рецептора. Она включает в себя сопряжение G q/11 , активацию фосфолипазы C , высвобождение внутриклеточного кальция из чувствительных к рецептору инозитолтрифосфата запасов, активацию CaMKII [2] и продукцию BDNF . [3] Для сравнения, сигнализация гомологичного гетеромера рецептора D 5 –D 2 включает в себя приток внеклеточного кальция. [4]

Физиология

Рецептор D 1 –D 2 активируется у людей с тяжелой депрессией, и особенно соотношение D 1 –D 2 к рецептору D 1 заметно смещено в сторону гетеромера. Противодействие этой активизации уменьшает депрессивные симптомы. Разрушение гетеромера может быть достигнуто либо напрямую лигандами, взаимодействующими с цитоплазматическим интерфейсом, менее напрямую лигандами, нацеленными на внеклеточный сайт связывания, либо косвенно как нисходящий эффект классического лечения антидепрессантами. [5] В одном исследовании были обнаружены отрицательные результаты относительно перехода от связи Gs/a к сигнализации Gq/11; поэтому такая динамика может быть опосредована каскадами, зависящими от цАМФ, а не регуляцией фосфолипазы C. [6]

Хроническое употребление ТГК увеличило количество нейронов, экспрессирующих гетеромеры D1-D2, а также количество гетеромеров в отдельных нейронах полосатого тела взрослых обезьян. [7]

Лиганды

Ссылки

  1. ^ O'Dowd BF, Ji X, Nguyen T, George SR (январь 2012 г.). «Две аминокислоты в каждой из цитоплазматических областей дофаминовых рецепторов D1 и D2 участвуют в образовании гетеромера D1-D2». Biochemical and Biophysical Research Communications . 417 (1): 23–8. doi :10.1016/j.bbrc.2011.11.027. PMC  4243167. PMID  22100647 .
  2. ^ Ng J, Rashid AJ, So CH, O'Dowd BF, George SR (январь 2010 г.). «Активация кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы IIальфа в полосатом теле гетеромерным комплексом дофаминовых рецепторов D1-D2». Neuroscience . 165 (2): 535–41. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.10.017. PMC 2814448 . PMID  19837142. 
  3. ^ Hasbi A, Fan T, Alijaniaram M, Nguyen T, Perreault ML, O'Dowd BF, George SR (декабрь 2009 г.). «Сигнальный каскад кальция связывает гетеромер рецептора дофамина D1-D2 с продукцией BDNF в полосатом теле и ростом нейронов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (50): 21377–82. Bibcode : 2009PNAS..10621377H. doi : 10.1073/pnas.0903676106 . PMC 2795506. PMID  19948956 . 
  4. ^ Hasbi A, O'Dowd BF, George SR (февраль 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов дофамина D2 с рецепторами дофамина D1 или D5 генерирует внутриклеточную кальциевую сигнализацию с помощью различных механизмов». Current Opinion in Pharmacology . 10 (1): 93–9. doi :10.1016/j.coph.2009.09.011. PMC 2818238. PMID 19897420  . 
  5. ^ Pei L, Li S, Wang M, Diwan M, Anisman H, Fletcher PJ и др. (декабрь 2010 г.). «Разъединение комплекса рецепторов дофамина D1-D2 оказывает антидепрессантоподобное действие». Nature Medicine . 16 (12): 1393–5. doi :10.1038/nm.2263. PMID  21113156. S2CID  205387382.
  6. ^ Frederick AL, Yano H, Trifilieff P, Vishwasrao HD, Biezonski D, Mészáros J, et al. (Ноябрь 2015 г.). «Доказательства против гетеромеров дофаминовых рецепторов D1/D2». Молекулярная психиатрия . 20 (11): 1373–85. doi :10.1038/mp.2014.166. PMC 4492915. PMID 25560761  . 
  7. ^ Hasbi A, Madras BK, Bergman J, Kohut S, Lin Z, Withey SL, George SR (январь 2020 г.). «Δ-Тетрагидроканнабинол увеличивает гетеромер дофаминового рецептора D1-D2 и вызывает фенотипическое перепрограммирование в нейронах полосатого тела взрослых приматов». iScience . 23 (1): 100794. Bibcode :2020iSci...23j0794H. doi :10.1016/j.isci.2019.100794. PMC 6971351 . PMID  31972514. 
  8. ^ Rashid AJ, So CH, Kong MM, Furtak T, El-Ghundi M, Cheng R и др. (январь 2007 г.). «Гетероолигомеры дофаминовых рецепторов D1-D2 с уникальной фармакологией связаны с быстрой активацией Gq/11 в полосатом теле». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (2): 654–9. Bibcode : 2007PNAS..104..654R. doi : 10.1073/pnas.0604049104 . PMC 1766439. PMID  17194762. 

Дальнейшее чтение