stringtranslate.com

Гетеротримерный G-белок

Этот гетеротримерный G-белок проиллюстрирован его теоретическими липидными якорями. ВВП черный. Альфа-цепь желтая. Бета- и гамма-цепи окрашены в синий цвет.
Трехмерная структура гетеротримерного G-белка

Гетеротримерный G-белок , также иногда называемый «большими» G-белками (в отличие от подкласса более мелких мономерных малых ГТФаз ), представляет собой ассоциированные с мембраной G-белки , которые образуют гетеротримерный комплекс. Самая большая неструктурная разница между гетеротримерным и мономерным G-белком заключается в том, что гетеротримерные белки напрямую связываются со своими рецепторами на клеточной поверхности, называемыми рецепторами, связанными с G-белком (GPCR). Эти G-белки состоят из субъединиц альфа (α), бета (β) и гамма (γ) . [1] Альфа-субъединица прикреплена либо к GTP, либо к GDP, что служит переключателем для активации G-белка.

Когда лиганды связывают GPCR, GPCR приобретает способность GEF ( фактор обмена гуаниновых нуклеотидов ), которая активирует G-белок путем обмена GDP на альфа- субъединице на GTP. Связывание GTP с альфа- субъединицей приводит к структурным изменениям и ее диссоциации от остального G-белка. Обычно альфа- субъединица связывает мембраносвязанные эффекторные белки для нижестоящего сигнального каскада, но бета-гамма-комплекс также может выполнять эту функцию. G-белки участвуют в таких путях, как путь цАМФ/ПКА, ионные каналы, МАРК, PI3K.

Существует четыре основных семейства G-белков: Gi/Go , Gq , Gs и G12/13 . [2]

Альфа-субъединицы

Роль G-белка в пути активации рецептора, связанного с G-белком

Эксперименты по восстановлению, проведенные в начале 1980-х годов, показали, что очищенные субъединицы Gα могут напрямую активировать эффекторные ферменты. GTP-форма α-субъединицы трансдуцина (Gt ) активирует циклическую GMP-фосфодиэстеразу из наружных сегментов палочек сетчатки [3] , а GTP-форма α-субъединицы стимулирующего G-белка (Gs ) активирует гормончувствительную аденилатциклазу. . [4] [5] В одной и той же ткани сосуществуют более одного типа G-белка. Например, в жировых тканях два разных G-белка со взаимозаменяемыми бета-гамма-комплексами используются для активации или ингибирования аденилатциклазы. Альфа - субъединица стимулирующего G-белка, активируемая рецепторами стимулирующих гормонов, может стимулировать аденилатциклазу, которая активирует цАМФ, используемый для последующих сигнальных каскадов. С другой стороны, альфа- субъединица ингибирующего G-белка, активируемая рецепторами ингибирующих гормонов, может ингибировать аденилатциклазу, которая блокирует нижестоящие сигнальные каскады.

Субъединицы G α состоят из двух доменов: домена ГТФазы и альфа-спирального домена.

Существует по крайней мере 20 различных субъединиц Gα , которые разделены на четыре основные группы. Эта номенклатура основана на гомологии их последовательностей: [6]

G бета-гамма комплекс

Субъединицы β и γ тесно связаны друг с другом и называются комплексом G бета-гамма . И бета- , и гамма -субъединицы имеют разные изоформы, и некоторые комбинации изоформ приводят к димеризации, а другие — нет. Например, бета1 связывает обе субъединицы гамма, а бета3 не связывает ни одну. [10] При активации GPCR комплекс Gβγ высвобождается из субъединицы Gα после обмена GDP-GTP.

Функция

Свободный комплекс Gβγ может сам действовать как сигнальная молекула, активируя другие вторичные мессенджеры или напрямую открывая ионные каналы .

Например, комплекс Gβγ при связывании с гистаминовыми рецепторами может активировать фосфолипазу А2 . С другой стороны, комплексы G βγ , связанные с мускариновыми рецепторами ацетилхолина , напрямую открывают связанные с G-белком внутренние выпрямляющие калиевые каналы (GIRK). [11] Когда ацетилхолин является внеклеточным лигандом этого пути, сердечная клетка обычно гиперполяризуется, уменьшая сокращение сердечной мышцы. Когда такие вещества, как мускарин, действуют как лиганды, опасная степень гиперполяризации приводит к галлюцинациям. Следовательно, правильное функционирование Gβγ играет ключевую роль в нашем физиологическом благополучии. Последняя функция — активация кальциевых каналов L-типа , как в фармакологии рецептора H3 .

Гетеротримерные G-белки растений

Передача сигналов гетеротримерного G-белка у растений отклоняется от модели многоклеточных животных на разных уровнях. Например, наличие сверхбольшого G-альфа, потеря G-альфа и регулятора передачи сигналов G-белка (RGS) во многих линиях растений. [12] Кроме того, G-белки не важны для выживания двудольных растений, в то время как они необходимы для выживания однодольных растений.

Рекомендации

  1. ^ Гуровиц Э.Х., Мельник Дж.М., Чен Ю.Дж., Курос-Мехр Х., Саймон М.И., Шизуя Х. (апрель 2000 г.). «Геномная характеристика генов альфа-, бета- и гамма-субъединиц гетеротримерного G-белка человека». Исследование ДНК . 7 (2): 111–20. дои : 10.1093/dnares/7.2.111 . ПМИД  10819326.
  2. ^ Участники анкеты Nature Reviews Drug Discovery GPCR (июль 2004 г.). «Состояние исследований GPCR в 2004 году». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 3 (7) (3-е изд.): 575, 577–626. дои : 10.1038/nrd1458. PMID  15272499. S2CID  33620092.
  3. ^ Фунг Б.К., Херли Дж.Б., Страйер Л. (январь 1981 г.). «Поток информации в запускаемом светом циклическом нуклеотидном каскаде зрения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (1): 152–6. Бибкод : 1981PNAS...78..152F. дои : 10.1073/pnas.78.1.152 . ПМК 319009 . ПМИД  6264430. 
  4. ^ Серионе Р.А., Сибли Д.Р., Кодина Дж., Бенович Дж.Л., Уинслоу Дж., Нир Э.Дж., Бирнбаумер Л., Кэрон М.Г., Лефковиц Р.Дж. и др. (август 1984 г.). «Восстановление гормон-чувствительной аденилатциклазной системы. Чистый бета-адренергический рецептор и регуляторный белок гуаниновых нуклеотидов придают гормональную чувствительность расщепленной каталитической единице». Журнал биологической химии . 259 (16): 9979–82. дои : 10.1016/S0021-9258(18)90913-0 . ПМИД  6088509.
  5. ^ Мэй, округ Колумбия, Росс Э.М., Гилман А.Г., Смигель, доктор медицинских наук (декабрь 1985 г.). «Восстановление катехоламин-стимулированной активности аденилатциклазы с использованием трех очищенных белков». Журнал биологической химии . 260 (29): 15829–33. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36333-0 . ПМИД  2999139.
  6. ^ Член парламента Стратманна, Саймон М.И. (июль 1991 г.). «Субъединицы G-альфа-12 и G-альфа-13 определяют четвертый класс альфа-субъединиц G-белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (13): 5582–6. Бибкод : 1991PNAS...88.5582S. дои : 10.1073/pnas.88.13.5582 . ПМК 51921 . ПМИД  1905812. 
  7. ^ Аб Цинь К., Донг С., Ву Г, Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка G(q)-связанных рецепторов и G(q)-гетеротримеров» в неактивном состоянии». Химическая биология природы . 7 (10): 740–7. дои : 10.1038/nchembio.642. ПМК 3177959 . ПМИД  21873996. 
  8. ^ abcd Сароз, Юрий; Хо, Дэн Т.; Гласс, Мишель; Грэм, Юан Скотт; Гримси, Наташа Лилия (19 октября 2019 г.). «Каннабиноидный рецептор 2 (CB 2 ) передает сигналы через G-альфа-ы и индуцирует секрецию цитокинов IL-6 и IL-10 в первичных лейкоцитах человека». ACS Фармакология и трансляционная наука . 2 (6): 414–428. дои : 10.1021/acptsci.9b00049 . ISSN  2575-9108. ПМЦ 7088898 . ПМИД  32259074. 
  9. ^ Чжуан, Сяоси; Беллускио, Леонардо; Хен, Рене (15 августа 2000 г.). «G OLFα опосредует передачу сигналов дофаминового рецептора D 1». Журнал неврологии . 20 (16): RC91. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-16-j0001.2000. ISSN  0270-6474. ПМК 6772608 . ПМИД  10924528. 
  10. ^ Шмидт CJ, Томас TC, Левин М.А., Нир Э.Дж. (июль 1992 г.). «Специфика взаимодействия бета- и гамма-субъединиц G-белка». Журнал биологической химии . 267 (20): 13807–10. дои : 10.1016/S0021-9258(19)49638-5 . ПМИД  1629181.
  11. ^ Гулати С., Джин Х., Масухо И., Орбан Т., Кай Ю., Пардон Э., Мартемьянов К.А., Кизер П.Д., Стюарт П.Л., Форд CP, Стеярт Дж., Пальчевски К. (2018). «Нацеливание на передачу сигналов рецептора, связанного с G-белком, на уровне G-белка с помощью селективного ингибитора нанотел». Природные коммуникации . 9 (1): 1996. Бибкод : 2018NatCo...9.1996G. дои : 10.1038/s41467-018-04432-0. ПМК 5959942 . ПМИД  29777099. 
  12. ^ Моханасундарам, Буминатан; Доддс, Одри; Кукшал, Вандна; Джез, Джозеф М; Панди, Сона (4 апреля 2022 г.). «Распространение и история эволюции компонентов G-белка в линиях растений и водорослей». Физиология растений . 189 (3): 1519–1535. doi : 10.1093/plphys/kiac153. ПМЦ 9237705 . ПМИД  35377452. 

Внешние ссылки