Гетеротримерный G-белок , также иногда называемый «большими» G-белками (в отличие от подкласса более мелких мономерных малых ГТФаз ), представляет собой ассоциированные с мембраной G-белки , которые образуют гетеротримерный комплекс. Самая большая неструктурная разница между гетеротримерным и мономерным G-белком заключается в том, что гетеротримерные белки напрямую связываются со своими рецепторами на клеточной поверхности, называемыми рецепторами, связанными с G-белком (GPCR). Эти G-белки состоят из субъединиц альфа (α), бета (β) и гамма (γ) . [1] Альфа-субъединица прикреплена либо к GTP, либо к GDP, что служит переключателем для активации G-белка.
Когда лиганды связывают GPCR, GPCR приобретает способность GEF ( фактор обмена гуаниновых нуклеотидов ), которая активирует G-белок путем обмена GDP на альфа- субъединице на GTP. Связывание GTP с альфа- субъединицей приводит к структурным изменениям и ее диссоциации от остального G-белка. Обычно альфа- субъединица связывает мембраносвязанные эффекторные белки для нижестоящего сигнального каскада, но бета-гамма-комплекс также может выполнять эту функцию. G-белки участвуют в таких путях, как путь цАМФ/ПКА, ионные каналы, МАРК, PI3K.
Существует четыре основных семейства G-белков: Gi/Go , Gq , Gs и G12/13 . [2]
Эксперименты по восстановлению, проведенные в начале 1980-х годов, показали, что очищенные субъединицы Gα могут напрямую активировать эффекторные ферменты. GTP-форма α-субъединицы трансдуцина (Gt ) активирует циклическую GMP-фосфодиэстеразу из наружных сегментов палочек сетчатки [3] , а GTP-форма α-субъединицы стимулирующего G-белка (Gs ) активирует гормончувствительную аденилатциклазу. . [4] [5] В одной и той же ткани сосуществуют более одного типа G-белка. Например, в жировых тканях два разных G-белка со взаимозаменяемыми бета-гамма-комплексами используются для активации или ингибирования аденилатциклазы. Альфа - субъединица стимулирующего G-белка, активируемая рецепторами стимулирующих гормонов, может стимулировать аденилатциклазу, которая активирует цАМФ, используемый для последующих сигнальных каскадов. С другой стороны, альфа- субъединица ингибирующего G-белка, активируемая рецепторами ингибирующих гормонов, может ингибировать аденилатциклазу, которая блокирует нижестоящие сигнальные каскады.
Субъединицы G α состоят из двух доменов: домена ГТФазы и альфа-спирального домена.
Существует по крайней мере 20 различных субъединиц Gα , которые разделены на четыре основные группы. Эта номенклатура основана на гомологии их последовательностей: [6]
Субъединицы β и γ тесно связаны друг с другом и называются комплексом G бета-гамма . И бета- , и гамма -субъединицы имеют разные изоформы, и некоторые комбинации изоформ приводят к димеризации, а другие — нет. Например, бета1 связывает обе субъединицы гамма, а бета3 не связывает ни одну. [10] При активации GPCR комплекс Gβγ высвобождается из субъединицы Gα после обмена GDP-GTP.
Свободный комплекс Gβγ может сам действовать как сигнальная молекула, активируя другие вторичные мессенджеры или напрямую открывая ионные каналы .
Например, комплекс Gβγ при связывании с гистаминовыми рецепторами может активировать фосфолипазу А2 . С другой стороны, комплексы G βγ , связанные с мускариновыми рецепторами ацетилхолина , напрямую открывают связанные с G-белком внутренние выпрямляющие калиевые каналы (GIRK). [11] Когда ацетилхолин является внеклеточным лигандом этого пути, сердечная клетка обычно гиперполяризуется, уменьшая сокращение сердечной мышцы. Когда такие вещества, как мускарин, действуют как лиганды, опасная степень гиперполяризации приводит к галлюцинациям. Следовательно, правильное функционирование Gβγ играет ключевую роль в нашем физиологическом благополучии. Последняя функция — активация кальциевых каналов L-типа , как в фармакологии рецептора H3 .
Передача сигналов гетеротримерного G-белка у растений отклоняется от модели многоклеточных животных на разных уровнях. Например, наличие сверхбольшого G-альфа, потеря G-альфа и регулятора передачи сигналов G-белка (RGS) во многих линиях растений. [12] Кроме того, G-белки не важны для выживания двудольных растений, в то время как они необходимы для выживания однодольных растений.