stringtranslate.com

Гистонметилтрансфераза

Гистонметилтрансферазы ( HMT ) являются ферментами , модифицирующими гистоны (например, гистон-лизин N-метилтрансферазы и гистон-аргинин N-метилтрансферазы), которые катализируют перенос одной, двух или трех метильных групп на остатки лизина и аргинина гистоновых белков . Присоединение метильных групп происходит преимущественно на определенных остатках лизина или аргинина на гистонах H3 и H4. [1] Существуют два основных типа гистонметилтрансфераз: лизин-специфические (которые могут содержать или не содержать домен SET ( S u(var)3-9, Enhancer of Zeste, T rithorax) и аргинин-специфические. [2] [3] [4] В обоих типах гистонметилтрансфераз S-аденозилметионин (SAM) служит в качестве кофактора и донорной метильной группы. [1] [5] [6] [7] Геномная ДНК эукариот ассоциируется с гистонами, образуя хроматин . [8] Уровень уплотнения хроматина в значительной степени зависит от метилирования гистонов и других посттрансляционных модификаций гистонов. [9] Метилирование гистонов является основной эпигенетической модификацией хроматина [9] , которая определяет экспрессию генов, геномную стабильность, созревание стволовых клеток, развитие клеточной линии, генетический импринтинг, метилирование ДНК и митоз клеток. [2]

Вид спереди человеческого фермента гистонлизин N-метилтрансферазы, специфичного к лизину-4 H3.
Вид сзади человеческого фермента гистонлизин N-метилтрансферазы, специфического к H3-лизину-4. Активные участки хорошо видны.

Типы

Класс лизин-специфических гистоновых метилтрансфераз подразделяется на SET-домен-содержащие и не-SET-домен-содержащие. Как указано в их названиях, они отличаются наличием SET-домена, который является типом белкового домена.

Гены человека, кодирующие белки с активностью гистонметилтрансферазы, включают:

SET-домен, содержащий лизин-специфический

Структура

Структуры, участвующие в активности метилтрансферазы, — это домен SET (состоящий приблизительно из 130 аминокислот), домены pre-SET и post-SET. Домены pre-SET и post-SET фланкируют домен SET с обеих сторон. Область pre-SET содержит остатки цистеина, которые образуют треугольные цинковые кластеры, прочно связывая атомы цинка и стабилизируя структуру. Сам домен SET содержит каталитическое ядро, богатое β-тяжами, которые, в свою очередь, составляют несколько областей β-слоев. Часто β-тяжи, обнаруженные в домене pre-SET, будут образовывать β-слои с β-тяжами домена SET, что приводит к небольшим изменениям в структуре домена SET. Эти небольшие изменения изменяют специфичность целевого остатка для метилирования и позволяют метилтрансферазам домена SET нацеливаться на множество различных остатков. Это взаимодействие между доменом pre-SET и каталитическим ядром имеет решающее значение для функции фермента. [1]

Каталитический механизм

Для того чтобы реакция могла произойти, S-аденозилметионин (SAM) и остаток лизина субстратного гистона должны быть сначала связаны и правильно ориентированы в каталитическом кармане домена SET. Затем близлежащий остаток тирозина депротонирует ε-аминогруппу остатка лизина. [10] Затем цепь лизина совершает нуклеофильную атаку на метильную группу на атоме серы молекулы SAM, перенося метильную группу на боковую цепь лизина.

Активный центр гистон-лизин-N-метилтрансферазы. Остаток лизина (желтый) и S-аденозилметионин (SAM) (синий) отчетливо видны.

Не-SET домен, содержащий лизин-специфический

Вместо SET, не-SET-содержащая домен гистоновая метилтрансфераза использует фермент Dot1. В отличие от домена SET, который нацелен на лизиновый хвостовой участок гистона, Dot1 метилирует остаток лизина в глобулярном ядре гистона и является единственным ферментом, который, как известно, делает это. [1] Возможный гомолог Dot1 был обнаружен в археях, которые в недавних исследованиях продемонстрировали способность метилировать архейный гистоноподобный белок.

Структура

N-конец Dot1 содержит активный сайт. Петля, служащая сайтом связывания для SAM, связывает N-концевой и C-концевой домены каталитического домена Dot1. C-конец важен для субстратной специфичности и связывания Dot1, поскольку этот регион несет положительный заряд, что обеспечивает благоприятное взаимодействие с отрицательно заряженным остовом ДНК. [11] Из-за структурных ограничений Dot1 способен метилировать только гистон H3.

Аргинин-специфический

Существует три различных типа протеинаргининметилтрансфераз (PRMT) и три типа метилирования, которые могут происходить в остатках аргинина на хвостах гистонов. Первый тип PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸PRMT4 и Rmt1⧸Hmt1) производит монометиларгинин и асимметричный диметиларгинин (Rme2a). [12] [13] [14] Второй тип (JBP1⧸ PRMT5 ) производит монометил или симметричный диметиларгинин (Rme2s). [5] Третий тип (PRMT7) производит только монометилированный аргинин. [15] Различия в паттернах метилирования PRMT возникают из-за ограничений в кармане связывания аргинина. [5]

Структура

Каталитический домен PRMT состоит из домена связывания SAM и домена связывания субстрата (всего около 310 аминокислот). [5] [6] [7] Каждый PRMT имеет уникальную N-концевую область и каталитическое ядро. Остаток аргинина и SAM должны быть правильно ориентированы внутри кармана связывания. SAM закреплен внутри кармана гидрофобным взаимодействием между адениновым кольцом и фенильным кольцом фенилаланина. [7]

Каталитический механизм

Глутамат на соседней петле взаимодействует с азотами на целевом остатке аргинина. Это взаимодействие перераспределяет положительный заряд и приводит к депротонированию одной азотной группы, [16] которая затем может совершить нуклеофильную атаку на метильную группу SAM. Различия между двумя типами PRMT определяют следующий шаг метилирования: либо катализируя диметилирование одного азота, либо допуская симметричное метилирование обеих групп. [5] Однако в обоих случаях протон, отделенный от азота, рассеивается через систему протонного реле гистидина-аспартата и высвобождается в окружающую матрицу. [17]

Роль в регуляции генов

Метилирование гистонов играет важную роль в эпигенетической регуляции генов . Метилированные гистоны могут либо подавлять, либо активировать транскрипцию, как показывают различные экспериментальные данные, в зависимости от места метилирования. Например, вероятно, что метилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9me3) в промоторной области генов предотвращает чрезмерную экспрессию этих генов и, следовательно, задерживает переход клеточного цикла и/или пролиферацию. [18] Напротив, метилирование остатков гистонов H3K4, H3K36 и H3K79 связано с транскрипционно активным эухроматином. [2]

В зависимости от места и симметрии метилирования метилированные аргинины считаются активирующими (гистон H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) или репрессивными (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s) гистоновыми метками. [15] Как правило, эффект гистонметилтрансферазы на экспрессию генов сильно зависит от того, какой остаток гистона она метилирует. См. Гистон#Регулирование хроматина .

Актуальность заболевания

Аномальная экспрессия или активность ферментов, регулирующих метилирование, была отмечена в некоторых типах рака у человека, что предполагает связь между метилированием гистонов и злокачественной трансформацией клеток или образованием опухолей. [18] В последние годы эпигенетическая модификация гистоновых белков, особенно метилирование гистона H3, при развитии рака стала областью новых исследований. В настоящее время общепризнано, что в дополнение к генетическим аберрациям рак может быть инициирован эпигенетическими изменениями, при которых экспрессия генов изменяется без геномных аномалий. Эти эпигенетические изменения включают потерю или увеличение метилирования как в ДНК, так и в гистоновых белках. [18]

Пока нет убедительных доказательств того, что рак развивается исключительно из-за аномалий в метилировании гистона или его сигнальных путях, однако они могут быть способствующим фактором. Например, снижение метилирования лизина 9 на гистоне 3 (H3K9me3) наблюдалось при нескольких типах рака человека (таких как колоректальный рак, рак яичников и рак легких), которые возникают либо из-за дефицита метилтрансфераз H3K9, либо из-за повышенной активности или экспрессии деметилаз H3K9. [18] [19] [20]

восстановление ДНК

Метилирование гистонового лизина играет важную роль в выборе пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК . [21] Например, триметилированный H3K36 необходим для гомологичной рекомбинационной репарации, тогда как диметилированный H4K20 может привлекать белок 53BP1 для восстановления путем негомологичного соединения концов .

Дальнейшие исследования

Гистонметилтрансфераза может быть использована в качестве биомаркера для диагностики и прогнозирования рака. Кроме того, все еще остается много вопросов о функции и регуляции гистонметилтрансфераз при злокачественной трансформации клеток, канцерогенезе ткани и опухолеобразовании. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Wood A, Shilatifard A (2004). "Посттрансляционные модификации гистонов путем метилирования". В Conaway JW, Conaway RC (ред.). Белки в эукариотической транскрипции . Достижения в белковой химии. Т. 67. Амстердам: Elsevier Academic Press. стр. 201–222. doi :10.1016/S0065-3233(04)67008-2. ISBN 0-12-034267-7. PMID  14969729.
  2. ^ abc Sawan C, Herceg Z (2010). «Модификации гистонов и рак». В Ushijima T, Herceg Z (ред.). Эпигенетика и рак, часть A, том 70. Достижения в генетике. Том 70. Бостон: Academic Press. стр. 57–85. doi :10.1016/B978-0-12-380866-0.60003-4. ISBN 978-0-12-380866-0. PMID  20920745.
  3. ^ Feng Q, Wang H, Ng HH, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Struhl K, Zhang Y (июнь 2002 г.). «Метилирование H3-лизина 79 опосредуется новым семейством HMTases без домена SET». Curr. Biol . 12 (12): 1052–8. doi :10.1016/S0960-9822(02)00901-6. PMID  12123582. S2CID  17263035.
  4. ^ Ng HH, Feng Q, Wang H, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Zhang Y, Struhl K (июнь 2002 г.). «Метилирование лизина в глобулярном домене гистона H3 с помощью Dot1 важно для теломерного сайленсинга и ассоциации белка Sir». Genes Dev . 16 (12): 1518–27. doi :10.1101/gad.1001502. PMC 186335. PMID  12080090 . 
  5. ^ abcde Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S, Clarke S (август 2001 г.). "PRMT5 (белок, связывающий Янус-киназу 1) катализирует образование симметричных остатков диметиларгинина в белках". J. Biol. Chem . 276 (35): 32971–6. doi : 10.1074/jbc.M105412200 . PMID  11413150.
  6. ^ ab Weiss VH, McBride AE, Soriano MA, Filman DJ, Silver PA, Hogle JM (декабрь 2000 г.). «Структура и олигомеризация аргининметилтрансферазы дрожжей, Hmt1». Nat. Struct. Biol . 7 (12): 1165–71. doi :10.1038/82028. PMID  11101900. S2CID  11575783.
  7. ^ abc Zhang X, Zhou L, Cheng X (июль 2000 г.). «Кристаллическая структура консервативного ядра белка аргининметилтрансферазы PRMT3». EMBO J . 19 (14): 3509–19. doi :10.1093/emboj/19.14.3509. PMC 313989 . PMID  10899106. 
  8. ^ "Chromatin Network" . Получено 1 марта 2012 г. .
  9. ^ ab Kouzarides T (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции». Cell . 128 (4): 693–705. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . PMID  17320507.
  10. ^ Trievel RC, Beach BM, Dirk LM, Houtz RL, Hurley JH (октябрь 2002 г.). «Структура и каталитический механизм метилтрансферазы белка домена SET». Cell . 111 (1): 91–103. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01000-0 . PMID  12372303.
  11. ^ Min J, Feng Q, Li Z, Zhang Y, Xu RM (март 2003 г.). «Структура каталитического домена человеческого DOT1L, не-SET домена нуклеосомной гистонметилтрансферазы». Cell . 112 (5): 711–23. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00114-4 . PMID  12628190.
  12. ^ Chen D, Ma H, Hong H, Koh SS, Huang SM, Schurter BT, Aswad DW, Stallcup MR (июнь 1999). «Регуляция транскрипции протеинметилтрансферазой». Science . 284 (5423): 2174–7. doi :10.1126/science.284.5423.2174. PMID  10381882.
  13. ^ Gary JD, Lin WJ, Yang MC, Herschman HR, Clarke S (май 1996). «Преобладающая протеин-аргининметилтрансфераза из Saccharomyces cerevisiae». J. Biol. Chem . 271 (21): 12585–94. doi : 10.1074/jbc.271.21.12585 . PMID  8647869.
  14. ^ McBride AE, Weiss VH, Kim HK, Hogle JM, Silver PA (февраль 2000 г.). «Анализ дрожжевой аргининметилтрансферазы Hmt1p/Rmt1p и ее функции in vivo. Связывание кофактора и взаимодействие субстрата». J. Biol. Chem . 275 (5): 3128–36. doi : 10.1074/jbc.275.5.3128 . PMID  10652296.
  15. ^ ab Blanc, Romeo S.; Richard, Stéphane (2017). «Метилирование аргинина: наступление зрелости». Molecular Cell . 65 (1): 8–24. doi : 10.1016/j.molcel.2016.11.003 . PMID  28061334.
  16. ^ McBride AE, Silver PA (июль 2001 г.). «Состояние arg: метилирование белка в аргинине достигает зрелости». Cell . 106 (1): 5–8. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00423-8 . PMID  11461695.
  17. ^ Fersht AR, Sperling J (февраль 1973). «Система передачи заряда в химотрипсине и химотрипсиногене». J. Mol. Biol . 74 (2): 137–49. doi :10.1016/0022-2836(73)90103-4. PMID  4689953.
  18. ^ abcde Chen F, Kan H, Castranova V (2010). «Метилирование лизина 9 гистона H3: роль модуляции гетерохроматина и опухолегенеза». В Tollefsbol TO (ред.). Справочник по эпигенетике: новая молекулярная и медицинская генетика . Бостон: Academic Press. стр. 149–157. doi :10.1016/B978-0-12-375709-8.00010-1. ISBN 978-0-12-375709-8.
  19. ^ Espino PS, Drobic B, Dunn KL, Davie JR (апрель 2005 г.). «Модификации гистонов как платформа для терапии рака». J. Cell. Biochem . 94 (6): 1088–102. doi : 10.1002/jcb.20387 . PMID  15723344.
  20. ^ Hamamoto R, Furukawa Y, Morita M, Iimura Y, Silva FP, Li M, Yagyu R, Nakamura Y (август 2004 г.). «SMYD3 кодирует гистоновую метилтрансферазу, участвующую в пролиферации раковых клеток». Nat. Cell Biol . 6 (8): 731–40. doi :10.1038/ncb1151. PMID  15235609. S2CID  13456531.
  21. ^ Wei S, Li C, Yin Z, Wen J, Meng H, Xue L, Wang J (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клинической практике: новые открытия за последние 5 лет». J Cancer . 9 (12): 2072–2081. doi :10.7150/jca.23427. PMC 6010677 . PMID  29937925. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки