Глазной альбинизм с поздним началом нейросенсорной глухоты (OASD) — редкое рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, характеризующееся выраженными нарушениями зрения, снижением пигментации сетчатки, полупрозрачными бледно-голубыми радужками и умеренно тяжелой потерей слуха от подросткового до среднего возраста. [1] Это подтип глазного альбинизма (OA) , связанный с глазным альбинизмом типа I (OA1) . OA1 — наиболее распространенная форма глазного альбинизма, поражающая не менее 1/60 000 мужчин.
OA имеет два типа наследования: сцепленный с Х-хромосомой и аутосомный. X-сцепленный OA включает OA1 (тип Неттлшипа-Фоллса), OA2 (тип Форсиуса-Эрикссона) и OASD. Аутосомное наследование, с другой стороны, включает OCA3 (аутосомно-рецессивный OA) и OA с сенсоневральной глухотой. [2] Поскольку OA1 сцеплен с Х-хромосомой, мужчины, как правило, страдают больше, чем женщины. Считается, что причиной OASD являются мутации гена GPR143, который отвечает за выработку пигментных белков и контроль роста меланосом. Этот ген расположен на X-хромосоме в области Xp22.3, где также находится ген TBL1. Физическая близость двух генов позволяет предположить, что OASD и OA1 являются результатом синдрома смежных генов.
Существует три основных метода диагностики: молекулярно-генетические тесты, анализ родословной семьи и дородовая диагностика. Хотя не существует определенного лечения OASD, в качестве профилактических мер рекомендуются ежегодные офтальмологические осмотры.
Основные признаки и симптомы (фенотипы) ОАСД, проявляющиеся в различных частях тела, включают следующее: [3] [4]
Хотя симптомы различаются у разных людей, все признаки и симптомы, упомянутые выше, имеют частоту 90% по онтологии фенотипа человека (HPO) и относятся к категории «очень частые (80-99%)». [3] Страбизм , приводящий к косоглазию, и косоглазие у людей наблюдается у 30-79% людей с OASD. [3] HPO собрал информацию о симптомах, продемонстрированных в медицинских ресурсах. Идентификатор HPO помогает получить доступ к дополнительной информации о симптоме. [ необходима цитата ]
Однако существуют дополнительные возможные признаки и симптомы ОАС, которые не перечислены HPO, например: [3]
OASD является одним из многих синдромов смежных генов, связанных с OA1. Синдромы смежных генов возникают из-за делеции или дупликации группы генов, физически сгруппированных вместе. [5] Многие пациенты с синдромами смежных генов, включающими делецию гена OA1 в области Xp22.3, как было описано, имеют фенотипы альбиносов. [ необходима цитата ]
Некоторые другие состояния, тесно связанные с глазным альбинизмом I типа, включают следующие [6] :
OA — это рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой; следовательно, заболевание локализуется на Х-хромосоме. Оно в основном обусловлено мутациями в гене GPR143 (OA1), расположенном в Xp22.3; этот ген дает инструкции для производства белка, участвующего в пигментации глаз и кожи. [1] Он помогает контролировать рост меланосом, которые являются клеточными структурами, производящими и хранящими пигмент, называемый меланином. Меланин — это вещество, которое придает коже, волосам и глазам их цвет; он также играет роль в нормальном зрении в сетчатке. [7]
Рецептор , связанный с G-белком , который является белковым продуктом, локализуется на мембране меланосом в пигментированных клетках глаза. Существует идентичный ген, мутировавший при врожденном нистагме 6 ( код OMIM : 300814). Хотя OASD является результатом мутаций в области Xp22.3, он может варьироваться в зависимости от индивидуумов. У некоторых могут быть дополнительные мутации (обычно микроделеции ) в смежных генах TBL1X и SHROOM2. [8] Мутации в GNA13 (17q24.1), активируемые OA1, также, как сообщается, вызывают фенотип глазного альбинизма. [8] Эти генетические изменения могут помешать белку достичь меланосом для контроля их роста, или функция белка нарушается, хотя белок успешно достигает меланосом. Следовательно, меланосомы как в клетках кожи, так и в сетчатке аномально увеличиваются. Исследователи неоднозначно интерпретируют, как эти макромеланосомы связаны с потерей зрения и другими аномалиями глаз у пациентов, страдающих глазным альбинизмом. [8]
Хотя OASD в основном обусловлен мутациями, другой возможной причиной являются смежные дефекты генов, включающие ген OA1. Из-за наличия нескольких форм потери слуха, сцепленной с Х-хромосомой, ген, ответственный за сенсоневральную глухоту, также может быть сопоставлен с той же областью. [9]
OASD относится к подтипу OA1 и, таким образом, имеет схожий патогенез с OA1. Физическая близость генов, связанных с OASD (ген GPR143 и ген TBL1), заставила исследователей предположить, что OASD и OA1 являются результатом синдрома смежных генов. [10] [11] Другими словами, OASD может быть объяснено генной плейотропией OA1; следовательно, OA1 и OASD являются двумя отдельными, но обычно связанными сущностями. [ необходима цитата ]
Surace et al. (2000) провели исследования на животных на самках мышей-альбиносов CD1, чтобы изучить патогенез OA1. [12] Они обнаружили, что экспрессия гена OA1 (ген GPR143) наблюдается сильнее после рождения и сохраняется до взрослой жизни. Тем не менее, после взрослой жизни наблюдается снижение. Это открытие предполагает, что экспрессия гена OA1 контролируется факторами транскрипции, которые играют решающую роль в формировании и пигментации меланосом. [12]
Incerti et al. (2000) пытаются лучше понять патогенез OA1, используя нокаутных мышей с инактивированными генами OA1. [13] Ген OA1 был сделан неактивным с помощью техники нацеливания генов. Ультраструктурный анализ был проведен на меланосомах, обнаруженных в пигментном эпителии сетчатки (RPE) как у нормальных, так и у нокаутных мышей. У контрольных мышей дикого типа были обнаружены только меланосомы нормального размера. С другой стороны, у нокаутных мышей были обнаружены аномально большие меланосомы в дополнение к меланосомам нормального размера. Однако меланосомы промежуточных размеров не наблюдались. [13]
Более того, была идентифицирована одна основная область внутри гигантской пигментированной меланосомы, которая напоминает структуру нормальной безмембранной меланосомы. В совокупности данные свидетельствуют о том, что образование макромеланосом происходит из-за аномального роста отдельных меланосом, а не слияния нескольких меланосом. Это противоречит предыдущей модели образования макромеланосом. Она утверждала, что неспособность отделения премеланосом от эндоплазматического ретикулума , накапливающего структурные белки и ферменты, вызвала прогрессирующее растяжение органелл. Настоящая теория предполагает, что нормальные меланосомы и макромеланосомы имеют схожие пути формирования и созревания. [13] Это дало новое представление о патогенезе, поскольку ген OA1, по-видимому, играет решающую роль на последних стадиях развития и созревания меланосом. Осмотр глаз взрослых нокаутированных мышей выявил значительно более светлый пигмент в RPE, чем у нормальных контрольных мышей. [13]
Ген OA1 — не единственный ген, участвующий в патогенезе OASD. Также установлено, что ген TBL1 влияет на слуховой фенотип OASD. TBL1 расположен в локусе Xp22.3 , который находится в непосредственной близости от гена OA1, на теломерной стороне за пределами его критической области. [11] Геномный анализ, проведенный Bassi et al. (1999), показал, что этот ген либо частично, либо полностью удален у пациентов, имеющих терминальные делеции Xp22.3. [11] У одного пациента с делециями как гена TBL1, так и гена OA1 наблюдался фенотип OA1, а также связанная с ним поздняя сенсоневральная глухота. [11] Следовательно, можно сделать вывод, что ген TBL1 участвует в патогенезе OASD. [ необходима цитата ]
Кроме того, у мутантных мышей с инактивированным геном OA1 размер неперекрещенных зрительных путей был уменьшен в пользу перекрестных путей. Ретинофугальный путь, проецирующийся от глаза к мозгу, у нокаутных мышей также демонстрировал неправильное направление зрительных волокон . [12] [13] Такое неправильное направление приводило к потере стереоскопического зрения у пациентов с глазным альбинизмом. [13] У мутантных мышей также был значительно меньший средний ипсилатеральный объем терминальной метки в их латеральном коленчатом ядре (LGN) , чем у нормальных контрольных мышей, как показано с помощью теста Манна-Уитни при 5% уровне значимости. Тем не менее, эта разница не зависит от объема LGN, поскольку размер ядра был сопоставим в обеих группах. [13] Однако отсутствие макромеланосом в хиазмальной области, куда входит конечный ретинальный аксон, показывает, что нет прямой причинно-следственной связи между образованием макромеланосом и аномалиями в зрительных путях. [13]
Существует три основных типа методов диагностики: [14]
Женщины -облигатные носители имеют пятнистые полосы пигмента в средней периферической сетчатке (пигментный мозаицизм ), что свидетельствует о случайной инактивации X. Те, у кого наблюдаются более выраженные глазные проявления из-за перекошенной инактивации X, сообщают о снижении остроты зрения и нистагме. [16] Несмотря на то, что макроглобулы меланина не являются патогномоничными , их часто можно увидеть во время биопсии кожи . [17]
Поскольку у пациентов с OASD наблюдается тяжелая потеря слуха на четвертом или пятом десятилетии жизни, рекомендуется провести аудиометрический тест на четвертом десятилетии. Физические обследования, такие как отоскопическое обследование, могут дать неопределенные результаты, поскольку у пациента может быть потеря слуха, несмотря на отсутствие структурных аномалий. [2]
Определенного лечения для излечения OASD не существует. Таким образом, пациентам младше 16 лет рекомендуется проходить ежегодные офтальмологические осмотры, а старше 16 лет — каждые 2–3 года. [18] Лечение направлено на устранение конкретных симптомов. Рефракционные проблемы решаются с помощью корректирующих очков с тонированными линзами для людей со светобоязнью . Могут потребоваться дополнительные средства для слабовидения и специальное обучение. Хирургия экстраокулярных мышц может помочь восстановить периферические поля зрения для выравнивания глаз и улучшения осанки головы; это помогает устранить косоглазие и нистагм. [19] [20]