Глутаровая ацидемия типа 1 (GA1) — это наследственное заболевание, при котором организм не способен полностью расщеплять аминокислоты лизин , гидроксилизин и триптофан . Избыточные уровни их промежуточных продуктов распада ( глутаровая кислота , глутарил-КоА , 3-гидроксиглутаровая кислота, глутаконовая кислота ) могут накапливаться и вызывать повреждение мозга ( а также других органов [1] ), но особенно базальных ганглиев , которые являются областями, которые помогают регулировать движение. GA1 вызывает вторичный дефицит карнитина , поскольку глутаровая кислота , как и другие органические кислоты , детоксифицируется карнитином . Может возникнуть умственная отсталость .
GA1 — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом фермента глутарил-КоА-дегидрогеназы (GCDH), кодируемого геном GCDH .
Тяжесть глутаровой ацидемии типа 1 сильно различается; некоторые люди страдают лишь в легкой степени, в то время как другие испытывают серьезные проблемы. GA1 можно определить как две клинические формы: GA-1, диагностируемая при рождении или до рождения и контролируемая с помощью диетических ограничений, и GA-1, диагностируемая после энцефалопатического криза. Кризис может возникнуть под обоими заголовками, но уход за людьми, диагностированными до кризиса, может быть организован так, чтобы избежать большинства или всех травм. [ необходима цитата ]
Дети с глутаровой ацидемией типа 1 часто рождаются с необычно большой головой ( макроцефалией ). Макроцефалия является одним из самых ранних признаков GA1. Поэтому важно исследовать все случаи макроцефалии неизвестного происхождения на предмет дефицита GCDH, [2] [3] учитывая важность ранней диагностики GA1. [4] Макроцефалия является основным клиническим признаком многих неврологических заболеваний. Врачи и родители должны знать о преимуществах исследования на предмет основного неврологического расстройства, особенно нейрометаболического, у детей с окружностью головы в самых высоких процентилях. [5]
У пострадавших могут возникнуть трудности с движением , спазмы , подергивания, ригидность или снижение мышечного тонуса и мышечная слабость (что может быть результатом вторичного дефицита карнитина). ГА у пациентов, перенесших кризис, можно определить как церебральный паралич генетического происхождения. [ необходима цитата ] [ необходима уточнение ]
Распространенным способом лечения некроза полосатого тела является предоставление специальных сидений. Эти специальные инвалидные коляски предназначены для ограничения аномальных движений. Однако спастичность может усугубляться ограничением. Родители и опекуны могут обеспечить более интерактивную трудотерапию, позволяя ребенку использовать его или ее собственный чрезмерный тонус постуральных мышц в своих интересах (см. рисунок; обратите внимание на осторожность, с которой применяется минимальное давление при обеспечении безопасности). [ необходима цитата ]
Избыточный тонус также можно контролировать с помощью детских тренажеров, подвешиваемых к дверям, и других приспособлений для вертикального положения, которые не стесняют ребенка, но помогают ему или ей постепенно снизить жесткость. [ необходима цитата ]
У некоторых людей с глутаровой ацидемией развивалось кровоизлияние в мозг или глаза, которое можно было ошибочно принять за последствия жестокого обращения с детьми . [ необходима ссылка ]
Состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу: мутировавшие копии гена GCDH должны быть предоставлены обоими родителями, чтобы вызвать GA1. Ген GCDH кодирует фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу. Этот фермент участвует в деградации аминокислот лизина, гидроксилизина и триптофана. Мутации в гене GCDH препятствуют выработке фермента или приводят к выработке дефектного фермента с очень низкой остаточной активностью или фермента с относительно высокой остаточной активностью, но все же фенотипическими последствиями. [6] [7] Этот дефицит фермента позволяет глутаровой кислоте, 3-гидроксиглутаровой кислоте и в меньшей степени глутаконовой кислоте накапливаться до аномальных уровней, особенно в периоды, когда организм находится в состоянии стресса. Эти промежуточные продукты распада особенно склонны поражать базальные ганглии, вызывая многие признаки и симптомы GA1. [ необходима цитата ]
GA1 встречается примерно у 1 из 30 000–40 000 новорожденных. В результате эффекта основателя он гораздо более распространен в общине амишей и в популяции оджибвеев в Канаде , [8] где им может быть поражено до 1 из 300 новорожденных.
У родственников детей с GA1 может быть низкая активность GCDH: в раннем исследовании GA1 активность GCDH составила 38%, 42% и 42% у трех из четырех протестированных здоровых родственников, что соответствует уровню в 50%, который можно было бы ожидать у гетерозиготных носителей. [9] Эти уровни близки к тем, которые обнаружены у некоторых детей с тяжелой симптоматикой GA1. [6]
Обычно магнитно-резонансная томография показывает, что сильвиева борозда оперкулирована, но при энцефалопатии, связанной с GA1, оперкуляция отсутствует. Во многих юрисдикциях GA1 включен в панели скрининга новорожденных . Повышенный уровень глутарилкарнитина может быть обнаружен с помощью масс-спектрометрии в высушенном пятне крови, собранном вскоре после рождения. После положительного результата скрининга проводится подтверждающее тестирование. Оно включает анализ органических кислот мочи, поиск глутаровой кислоты и 3-гидроксиглутаровой кислоты. Анализ ацилкарнитина плазмы и мочи также может быть информативным. Молекулярный анализ, включая секвенирование генов и анализ числа копий GCDH , может быть выполнен для подтверждения диагноза. Молекулярное тестирование также может предоставить информацию для планирования семьи и пренатального тестирования, если это необходимо. [ необходима цитата ]
Как и многие другие органические ацидемии, GA1 вызывает истощение карнитина . [10] Уровень карнитина в цельной крови может быть повышен с помощью перорального приема. Однако это не приводит к значительному изменению концентрации глутарилкарнитина или этерифицированного карнитина в крови, [4] что позволяет предположить, что пероральный прием является неоптимальным для повышения уровня карнитина в тканях. Исследователи клинического питания также пришли к выводу, что пероральный прием карнитина повышает уровень в плазме, но не влияет на уровень в мышцах, где большая его часть хранится и используется. [11]
Напротив, регулярные внутривенные инфузии карнитина вызывают отчетливые клинические улучшения: «снижение частоты декомпенсаций, улучшение роста, повышение мышечной силы и снижение зависимости от лечебного питания с либерализацией потребления белка». [10]
Холин увеличивает усвоение и удержание карнитина. [12] Добавки холина недороги, безопасны (вероятно, даже для детей, которым требуются антихолинергические препараты ) и могут повысить толерантность к физическим нагрузкам, тонус туловища и общее самочувствие, что свидетельствует о недостаточной эффективности добавок карнитина в отдельности. [ требуется ссылка ]
Контроль диеты может помочь ограничить прогрессирование неврологического повреждения. [ необходима цитата ]
Ограничение лизина, а также добавление карнитина считаются лучшими предикторами хорошего прогноза для GA1. [13] Однако это исключает пациентов, которые уже перенесли энцефалопатический криз, для которых прогноз больше связан с лечением их приобретенного заболевания (стриарный некроз, лобно-височная атрофия). [ необходима цитата ]
Вегетарианская диета, а для детей младшего возраста — грудное вскармливание [14] — это распространенные способы ограничить потребление белка, не подвергая опасности транспорт триптофана в мозг.
Такие формулы, как XLys, XTrp Analog, XLys, XTrp Maxamaid, XLys, XTrp Maxamum или Glutarex 1, предназначены для обеспечения аминокислотами, отличными от лизина и триптофана, чтобы помочь предотвратить белковую недостаточность. [ необходима цитата ]
Поступление триптофана в мозг имеет решающее значение для правильного синтеза нейротрансмиттера серотонина в мозге. Один из способов остро вызвать депрессию, булимию или тревожность у людей, чтобы оценить уязвимость человека к этим расстройствам, — это добавление формулы со всеми или большинством аминокислот, кроме триптофана. [ необходима цитата ] Острое истощение триптофана является диагностической процедурой, а не лечением GA1. Синтез белка, вызванный аминокислотами, приводит к включению циркулирующих аминокислот, включая триптофан, в белки. Таким образом, триптофан снижается в мозге в результате усиления синтеза белка, в результате чего циркулирующий триптофан падает больше, чем другие аминокислоты. [15] Относительный избыток других крупных нейтральных аминокислот также может конкурировать с триптофаном за транспорт через гематоэнцефалический барьер через крупный переносчик нейтральных аминокислот 1 . Следствием этого является острое истощение триптофана в мозге и последующее снижение синтеза серотонина . [ необходима цитата ]
5-гидрокситриптофан, предшественник серотонина, который не метаболизируется до глутарил-КоА, глутаровой кислоты и вторичных метаболитов, может использоваться в качестве дополнения к селективному ограничению триптофана, хотя это и сопряжено с рисками. Однако доказательств в пользу селективного ограничения триптофана остается недостаточно, и консенсус развивается в сторону ограничения только лизина. [13] В сообществе амишей , где GA1 чрезмерно представлен, пациенты с GA1 обычно не получают формулы без триптофана, ни как единственный источник аминокислот, ни как дополнение к ограничению белка. [ необходима цитата ]
Возможным способом предотвращения накопления метаболитов является ограничение деградации лизина и гидроксилизина, поскольку лизин является одной из наиболее распространенных аминокислот, а триптофан — одной из наименее распространенных аминокислот. [ необходима цитата ]
У людей отсутствует фермент L -гулонолактоноксидаза , необходимый для синтеза аскорбиновой кислоты (витамина С), что делает их зависимыми от пищевых источников этого витамина. Витамин С является необходимым кофактором для использования лизина в синтезе коллагена. Коллаген, самый распространенный белок в организме человека, требует большого количества лизина, самой распространенной аминокислоты в белках. Аскорбиновая кислота, основной гаситель гидроксильных радикалов, работает как кофактор, предоставляющий гидроксильные радикалы, необходимые для сшивания коллагена; таким образом, лизин становится гидроксилизином. [ необходима цитата ]
GA1 ухудшается во время стрессов и катаболических эпизодов, таких как голодание и инфекции. Эндогенный катаболизм белков может быть важным путем для производства глутаровой кислоты. Из этого следует, что распад коллагена (и распад белка в целом) следует предотвращать всеми возможными способами. [ необходима цитата ]
Аскорбиновая кислота используется для профилактики полиорганной недостаточности и снижения смертности и заболеваемости в отделениях интенсивной терапии. [16] Таким образом, представляется разумным добавлять достаточные дозы аскорбиновой кислоты в протокол лечения во время стрессов и других проблем с ростом, чтобы стимулировать синтез коллагена и тем самым предотвратить распад лизина. [ необходима цитата ]
Превращение триптофана в серотонин и другие метаболиты зависит от витамина B 6 . [17] Если катаболизм триптофана оказывает какое-либо влияние на уровень глутаровой кислоты и других катаболитов в мозге, уровни витамина B 6 следует регулярно анализировать и нормализовать в ходе лечения GA1. [ необходима цитата ]
Стресс, вызванный инфекцией, лихорадкой или другими нагрузками на организм, может привести к ухудшению признаков и симптомов, при этом выздоровление может быть лишь частичным. [ необходима цитата ]
Исследование 2006 года, в котором приняли участие 279 пациентов, показало, что из тех, у кого были симптомы (185, 66%), 95% перенесли энцефалопатический криз, как правило, с последующим повреждением мозга. Из участников исследования 49 детей умерли, а средний возраст смерти составил 6,6 лет. Анализ данных Каплана-Майера показал, что около 50% людей с симптомами умрут к 25 годам. [13] Более поздние исследования предоставляют обновленный прогноз, согласно которому пострадавшие лица могут с помощью надлежащего управления питанием и приема карнитина управлять болезнью с гораздо лучшим прогнозом. Скрининг новорожденных позволил пострадавшим пациентам избегать кризисов и жить полноценной жизнью без каких-либо повреждений мозга. Крайне важно, чтобы пациенты с заболеванием были диагностированы при рождении или до него, и чтобы все переменные строго контролировались для поддержания качества жизни. При подозрении и отсутствии подтвержденного диагноза (с помощью генетического секвенирования) крайне важно, чтобы человек придерживался диеты, ограничивающей все белки, и чтобы уровень сахара в крови строго контролировался. ВОЗ теперь считает это заболевание полностью управляемым. [18]
GA1 можно описать как метаболическое расстройство , нейрометаболическое заболевание, церебральный паралич или расстройство базальных ганглиев (его также могут ошибочно диагностировать как синдром детского сотрясения ). В зависимости от принятой парадигмы GA1 в основном будет лечиться с помощью ограничения предшественников или нейрореабилитации. [ необходима цитата ]
Так называемые «сиротские заболевания», такие как GA1, могут быть включены в более широкие группы заболеваний (такие как заболевания, связанные с дефицитом карнитина, церебральные параличи различного происхождения, заболевания базальных ганглиев и другие); Мортон и др. (2003b) подчеркивают, что острый некроз полосатого тела является отличительной патологической особенностью по крайней мере 20 других заболеваний самой разной этиологии, включая комплекс ВИЧ-энцефалопатии и СПИД-деменция , пневмококковый менингит , гипоадреналовый криз, метилмалоновую ацидемию , пропионовую ацидемию , окклюзию средней мозговой артерии , гипертензивную васкулопатию, острую инфекцию Mycoplasma pneumoniae , интоксикацию 3-нитропропионовой кислотой, позднюю семейную дистонию , внезапную и тяжелую цереброваскулярную асфиксию новорожденных («селективный нейрональный некроз»). [ необходима ссылка ]
В когорте из 279 пациентов, у которых, как сообщалось, был GA1, 185 были симптоматическими (две трети); наличие симптоматики рассматривалось как указание на низкую эффективность лечения. Скрининг тех, кто, как известно, находится в группе высокого риска, скрининг неонатальной популяции и диагностика макроцефалии являются способами выявления носителей мутации GCDH , которые не являются откровенно симптоматическими. Макроцефалия остается основным признаком GA1 для тех, у кого нет родственников с GA1 и кто не был включен в программу скрининга популяции. GA1 считается излечимым заболеванием. [13] Две трети пациентов с энцефалопатией GA1 получат небольшую пользу от лечения GA1, но могут получить пользу от лечения, назначаемого жертвам окклюзии средней мозговой артерии, слабоумия при СПИДе и других расстройств базальных ганглиев : мозговые имплантаты , нейровосстановление стволовых клеток , факторы роста , моноаминергические агенты и многие другие стратегии нейрореабилитации. [ необходима цитата ]