Грамицидин С или Грамицидин Советский [1] — антибиотик, эффективный против некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых грибов .
Это производное грамицидина , вырабатываемое грамположительной бактерией Brevibacillus brevis . Грамицидин S представляет собой циклодекапептид, построенный как два идентичных пентапептида, соединенных голова к хвосту, формально записанный как цикло (- Val - Orn - Leu -D- Phe - Pro -) 2 . То есть, он образует кольцевую структуру, состоящую из пяти различных аминокислот, каждая из которых используется дважды в структуре. [2] Еще одним интересным моментом является то, что он использует две аминокислоты, необычные для пептидов: орнитин, а также нетипичный стереоизомер фенилаланина . Он синтезируется грамицидин S - синтетазой. [3]
Путь биосинтеза грамицидина S состоит из двух ферментов нерибосомальных пептидных синтазы ( NRPS ), грамицидин S синтетазы I (GrsA) и грамицидин S синтетазы II (GrsB), чтобы дать продукт в виде циклического декапептида. В биосинтетическом пути есть в общей сложности пять модулей, которые специфически распознают, активируют и конденсируют аминокислоты в грамицидин S. Начальный модуль GrsA состоит из трех доменов: домен аденилирования (A), где он включает аминокислоту и активирует ее путем аденилирования с использованием АТФ, домен тиолирования (T) или пептидилпереносящий белок (PCP), в котором аденилированная аминокислота ковалентно присоединяется к 4´-фосфопантетеиновой группе, и она загружается на консервативный серин в домене T, домен эпимеризации (E), где он эпимеризует L-аминокислоту в D-аминокислоту. [4] [5] [6] Начальный модуль GrsA загружает D-Phe в систему. [ необходима ссылка ]
Второй ферментный кластер GrsB содержит четыре модуля , каждый из которых содержит домены конденсации (C), аденилирования (A) и тиолирования (T), а также домен тиоэстеразы (TE) на конце. Домен C образует пептидную связь между двумя аминокислотами, D-Phe и L-Pro. L-Val, L-Orn и L-Leu последовательно включаются в следующие три модуля GrsB. После повторения синтеза всего модуля еще раз домен TE циклизуется и высвобождает два пептида и димеризует их вместе, образуя конечный продукт. [7]
Грамицидин S был открыт русским микробиологом Георгием Францевичем Гаузе и его женой Марией Бражниковой в 1942 году. В течение года грамицидин S использовался в советских военных госпиталях для лечения инфекций и в конечном итоге нашел применение на передовой к 1946 году. [8] Гаузе был награжден Сталинской премией по медицине за свое открытие в 1946 году. В 1944 году грамицидин S был отправлен Министерством здравоохранения СССР в Великобританию через Международный Красный Крест в рамках совместных усилий по установлению точной структуры. Английский химик Ричард Синг доказал, что это соединение является оригинальным антибиотиком и полипептидом, используя бумажную хроматографию. [9] Позже он получил Нобелевскую премию за свою работу в области хроматографии. Кристаллическая структура была окончательно установлена Дороти Ходжкин и Герхардом Шмидтом ; Маргарет Тэтчер работала в течение семестра в 1947 году с Герхардом Шмидтом над антибиотиком грамицидином S в качестве студенческого исследовательского проекта. Важность Грамицидина S и исследований антибиотиков в целом была настолько велика, что Гаузе не подвергался преследованиям в период лысенковщины в СССР, в то время как многие его коллеги подвергались. Действительно, именно его потребность в разработке новых штаммов для массового производства антибиотиков позволила политически санкционированное сотрудничество с генетиками, такими как Иосиф Рапопорт и Александр Малиновский, которые оба активно участвовали в падении лысенковщины. [8]
Грамицидин S отличается от других типов грамицидина тем, что он является катионным циклическим декапептидом и имеет структуру антипараллельного бета-слоя. Молекула грамицидина S амфифильная , с гидрофобными аминокислотами (D-Phe, Val, Leu боковые цепи) и заряженной аминокислотой (L-Orn). Он проявляет сильную антибиотическую активность в отношении грамотрицательных и грамположительных и даже нескольких патогенных грибков. [11] Способ действия не полностью согласован, но общепринято, что он заключается в разрушении липидной мембраны и повышении проницаемости бактериальной цитоплазматической мембраны. [12] К сожалению, будучи гемолитическим даже при низких концентрациях, грамицидин S в настоящее время используется только в качестве местного применения. Кроме того, грамицидин S использовался в качестве спермицида и терапевтического средства для лечения генитальных язв, вызванных заболеваниями, передающимися половым путем . [13]