Гризеофульвин – противогрибковый препарат , используемый для лечения ряда видов дерматофитий (стригущий лишай). [1] Сюда входят грибковые инфекции ногтей и кожи головы, а также кожи, когда противогрибковые кремы не подействовали. [2] Его принимают внутрь. [1]
Общие побочные эффекты включают аллергические реакции , тошноту , диарею , головную боль, проблемы со сном и чувство усталости. [1] Не рекомендуется людям с печеночной недостаточностью или порфирией . [1] Использование во время или за несколько месяцев до беременности может нанести вред ребенку. [1] [2] Гризеофульвин действует, вмешиваясь в митоз грибов . [1]
Гризеофульвин был открыт в 1939 году из почвенного гриба Penicillium griseofulvum . [3] [4] [5] Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]
Гризеофульвин применяют внутрь только при дерматофитиях . Местно это неэффективно. Он предназначен для случаев, когда местное лечение кремами неэффективно. [7]
Тербинафин , назначаемый в течение 2–4 недель, по меньшей мере так же эффективен, как гризеофульвин, назначаемый в течение 6–8 недель, для лечения инфекций кожи головы, вызванных Trichophyton. Однако гризеофульвин более эффективен, чем тербинафин, при лечении инфекций кожи головы, вызванных Microsporum. [8] [9]
Препарат связывается с тубулином , нарушая функцию микротрубочек и тем самым ингибируя митоз . Он связывается с кератином в клетках-предшественниках кератина и делает их устойчивыми к грибковым инфекциям. Препарат достигает места своего действия только тогда, когда волосы или кожа замещаются кератин-гризеофульвиновым комплексом. Затем гризеофульвин проникает в дерматофит посредством энергозависимых транспортных процессов и связывается с грибковыми микротрубочками. Это изменяет процесс митоза, а также основную информацию об отложении клеточных стенок грибов. [ нужна цитата ]
Его производят в промышленных масштабах путем ферментации гриба Penicillium griseofulvum . [10] [11] [12]
Первым этапом биосинтеза гризеофульвина P. griseofulvin является синтез 14-углеродной поли-β-кетоцепи с помощью итеративной поликетидсинтазы I типа (PKS) посредством итеративного добавления 6-малонил-КоА к ацил-КоА-стартеру. единица. 14-углеродная поли-β-кетоцепь подвергается циклизации/ароматизации с использованием циклазы/ароматазы соответственно посредством конденсации Кляйзена и альдольной конденсации с образованием промежуточного бензофенона . Промежуточный бензофенон затем дважды метилируется через S -аденозилметионин (SAM) с образованием гризеофенона C. Затем гризеофенон C галогенируется в активированном сайте орто-по отношению к фенольной группе левого ароматического кольца с образованием гризеофенона B. Затем галогенированные соединения подвергаются однократное фенольное окисление в обоих кольцах с образованием двух кислородных бирадикалов. Правый кислородный радикал сдвигает альфа-группу в карбонильную группу посредством резонанса, обеспечивая стереоспецифическое радикальное соединение с кислородным радикалом в левом кольце, образуя тетрагидрофураноновую разновидность. [13] Вновь сформированный скелет гризана со спироцентром затем O -метилируется SAM с образованием дегидрогризеофульвина. В конечном итоге стереоселективное восстановление олефина на дегидрогризеофульвине с помощью НАДФН дает гризеофульвин. [14] [15]
Yokoo et al. обнаружили, что гризеофульвин изменяет метаболизм желчи у мышей . 1979. Та же группа обнаружила аналогичный эффект на мышах химически несвязанного вещества, 3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроколлидина, в работе Yokoo et al. 1982 и Цуноо и др. 1987. [16]
