Алкилирующий противоопухолевый агент — это алкилирующий агент, используемый при лечении рака, который присоединяет алкильную группу (C n H 2n+1 ) к ДНК . [1]
Поскольку раковые клетки, в целом, размножаются быстрее и с меньшим количеством ошибок, чем здоровые клетки, раковые клетки более чувствительны к повреждению ДНК, например, к алкилированию. Алкилирующие агенты используются для лечения нескольких видов рака. Однако они также токсичны для нормальных клеток ( цитотоксичны ), особенно для клеток, которые часто делятся , например, в желудочно-кишечном тракте, костном мозге, яичках и яичниках, что может привести к потере фертильности. Большинство алкилирующих агентов также являются канцерогенами .
До их использования в химиотерапии алкилирующие агенты были более известны по их использованию в качестве сернистого иприта («горчичный газ») и связанного с ним химического оружия в Первой мировой войне . Азотистые иприты были первыми алкилирующими агентами, используемыми в медицине, а также первыми современными химиотерапиями рака. Гудман, Гилман и другие начали изучать азотистые иприты в Йельском университете в 1942 году, и, после иногда драматических, но весьма изменчивых реакций экспериментальных опухолей у мышей на лечение, эти агенты были впервые испытаны на людях в конце того же года. Использование метил-бис (бета-хлорэтил)амина гидрохлорида ( мехлорэтамина , мустина) и трис (бета-хлорэтил)амина гидрохлорида для болезни Ходжкина, лимфосаркомы, лейкемии и других злокачественных новообразований привело к поразительному, но временному растворению опухолевых масс. Из-за секретности, окружающей программу по созданию военных газов, эти результаты не были опубликованы до 1946 года. [2] Эти публикации стимулировали быстрый прогресс в ранее не существовавшей области химиотерапии рака, и в течение следующих двух десятилетий было открыто множество новых алкилирующих агентов с терапевтическим эффектом. [3]
Распространенный миф гласит, что Гудман и Гилман были побуждены изучать азотистые иприты как потенциальное средство лечения рака после инцидента 1943 года в Бари, Италия , где выжившие, подвергшиеся воздействию иприта, стали лейкопеническими . На самом деле, испытания на животных и людях начались годом ранее, Гилман не упоминает об этом эпизоде в своем рассказе о ранних испытаниях азотистых ипритов [4] , а подавляющее костный мозг действие иприта было известно еще с конца Первой мировой войны [3].
Некоторые алкилирующие агенты активны в условиях, присутствующих в клетках; и тот же механизм, который делает их токсичными, позволяет использовать их в качестве противораковых препаратов. Они останавливают рост опухоли, сшивая гуаниновые нуклеиновые основания в цепях двойной спирали ДНК , напрямую атакуя ДНК. Это делает цепи неспособными раскручиваться и разделяться. Поскольку это необходимо для репликации ДНК, клетки больше не могут делиться. Эти препараты действуют неспецифически. Электрофильные алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, метансульфонаты и цисплатины, как правило, действуют таким образом, производя различные продукты повреждения ДНК, такие как моно- и диалкилирование, меж- и внутрицепочечные сшивки и сшивки ДНК-белок. [5]
Некоторые из веществ требуют преобразования в активные вещества in vivo (например, циклофосфамид ).
Циклофосфамид является одним из самых мощных иммунодепрессантов. В малых дозах он очень эффективен в терапии системной красной волчанки , аутоиммунной гемолитической анемии , гранулематоза с полиангиитом и других аутоиммунных заболеваний . Высокие дозы вызывают панцитопению и геморрагический цистит .
Диалкилирующие агенты могут реагировать с двумя различными остатками 7-N-гуанина, и, если они находятся в разных цепях ДНК, результатом является сшивание цепей ДНК, что предотвращает раскручивание двойной спирали ДНК. Если два остатка гуанина находятся в одной и той же цепи, результат называется присоединением молекулы препарата к ДНК по типу лимфетамина. Бусульфан является примером диалкилирующего агента: это диэфир метансульфоната 1,4-бутандиола . Метансульфонат может быть устранен как уходящая группа . Оба конца молекулы могут быть атакованы основаниями ДНК , создавая бутиленовую сшивку между двумя различными основаниями.
Моноалкилирующие агенты могут реагировать только с одним 7-N гуанина.
Присоединение Limpet и моноалкилирование не предотвращают разделение двух цепей ДНК двойной спирали, но не допускают доступа к ДНК жизненно важных ферментов , обрабатывающих ДНК. Конечным результатом является ингибирование роста клеток или стимуляция апоптоза , самоубийства клеток.
В системе анатомо-терапевтическо-химической классификации алкилирующие агенты классифицируются под кодом L01A .
Многие из агентов известны как «классические алкилирующие агенты». Они включают в себя истинные алкильные группы и известны дольше, чем некоторые другие алкилирующие агенты. Примерами являются мелфалан и хлорамбуцил . [6]
Следующие три группы почти всегда считаются «классическими».
Химиотерапевтические препараты на основе платины (называемые аналогами платины) действуют схожим образом. Эти агенты не имеют алкильной группы, но тем не менее повреждают ДНК. [8] Они постоянно координируются с ДНК, чтобы препятствовать восстановлению ДНК, поэтому их иногда называют «подобными алкилированию».
Эти агенты также связываются с N7 гуанина.
Некоторые алкилирующие агенты иногда описываются как «неклассические». Нет идеального консенсуса относительно того, какие пункты включены в эту категорию, но, в общем, они включают:
Алкилирующие противоопухолевые агенты имеют ограничения. Было обнаружено, что их функциональность ограничена в присутствии фермента репарации ДНК O-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT). Сшивание двухцепочечной ДНК алкилирующими агентами ингибируется клеточным механизмом репарации ДНК, MGMT. Если область промотора MGMT метилирована, клетки больше не продуцируют MGMT и, следовательно, более восприимчивы к алкилирующим агентам. Метилирование промотора MGMT в глиомах является полезным предиктором восприимчивости опухолей к алкилирующим агентам. [15]