Дефицит фактора XIII встречается чрезвычайно редко, вызывая тяжелую тенденцию к кровотечениям. Заболеваемость составляет от одного на миллион до одного на пять миллионов человек, с более высокой заболеваемостью в регионах с кровнородственными браками, таких как Иран, где наблюдается самая высокая глобальная заболеваемость этим расстройством. [1] Большинство из них вызваны мутациями в гене субъединицы A (расположенном на хромосоме 6p25-p24). Эта мутация наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Дефицит фактора XIII приводит к дефектному перекрестному связыванию фибрина и уязвимости к поздним повторным кровотечениям, когда первичная гемостатическая пробка переполнена. Развиваются тенденции к кровотечениям, подобные гемофилическим, такие как гемартрозы и глубокие тканевые кровотечения.
Поскольку фактор XIII состоит из двух субъединиц белка, А и В, гены которых расположены на разных хромосомах, введение рекомбинантной субъединицы А улучшает стабильность сгустка и становится терапевтическим вариантом для пациентов с этим заболеванием. [2] [3]
Кровотечение с нормальными PT, aPTT, TT, BT и CT подозревается как дефицит фактора XIII. Подтверждающий тест — тест лизиса мочевины. Если сгусток легко лизируется в 5(M) растворе мочевины, то подтверждается нестабильный сгусток и дефицит фактора XIII. [ необходима цитата ]
Свежезамороженная плазма и криопреципитат являются основой терапии дефицита фактора XIII, но несут в себе риск, связанный с переливанием. [ необходима ссылка ]
В настоящее время в Европе доступны два коммерчески производимых концентрата фактора XIII, один из которых производится Bio Products Laboratory (BPL) и доступен только в Соединенном Королевстве. Другой, Fibrogammin-P, производится Beringwerke из Германии. В США концентрат FXIII доступен только в рамках Программы новых лекарственных препаратов (IND) Федерального управления по контролю за лекарственными средствами или через клинические испытания. [4]
Рекомбинантный фактор XIII (rFXIII) является единственной лекарственной альтернативой переливанию крови, традиционному лечению дефицита фактора XIII. rFXIII компании Novo Nordisk , катридекаког , был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2014 году. Хотя это рекомбинантный белок, субъединица A rFXIII идентична по структуре и функциям субъединице A фактора XIII, которая естественным образом вырабатывается в организме здоровых людей. [5] Этим пациентам необходима экзогенная субъединица A фактора XIII, поскольку у них есть мутация, которая предотвращает выработку субъединицы A. Однако, поскольку субъединица B расположена на отдельной хромосоме, пациенты с дефицитом фактора XIII фактически вырабатывают субъединицу B нормально. Когда эти две субъединицы взаимодействуют в плазме, фермент активируется и может действовать в каскаде свертывания. [2] rFXIII действует путем ингибирования факторов фибринолиза , которые ферментативно расщепляют фибриновую матрицу, что приводит к конечному образованию сгустков. [ необходима ссылка ]
rFXIII синтетически биоинженерный с помощью системы экспрессии дрожжей и вводится внутривенно. В клинических испытаниях препарат вводился один раз в четыре недели или вводился по требованию для лечения эпизодов кровотечения. [6] Введение rFXIII в качестве лечения дефицита фактора XIII устраняет риск патогенной инфекции, присутствующей при лечении на основе плазмы. Лечение rFXIII также не будет зависеть от донорства крови, следовательно, увеличится доступность и качество продукта. Одним из самых больших опасений при разработке rFXIII было то, что организм выработает иммунный ответ на белок; однако несколько исследований безопасности и фармакокинетики не сообщили об иммуногенном ответе на rFXIII или связанные с ним продукты дрожжей. [2]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )