Динутуксимаб ( Ch14.18 , торговое название Unituxin ) и динутуксимаб бета (торговое название Qarziba ) — моноклональные антитела, используемые в качестве терапии второй линии для детей с нейробластомой высокого риска . Каждое антитело изготовлено из компонентов как мыши, так и человека и нацелено на гликолипид GD2 , экспрессируемый на клетках нейробластомы и на нормальных клетках нейроэктодермального происхождения, включая центральную нервную систему и периферические нервы . Они отличаются тем, что динутуксимаб производится с использованием клеток мыши, а динутуксимаб бета — с использованием клеток хомяка. Режим дозирования отличается, и динутуксимаб дается в сочетании с колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов (ГМ-КСФ), интерлейкином-2 (ИЛ-2) и 13-цис-ретиноевой кислотой (РА), в то время как динутуксимаб бета можно давать отдельно.
Они оба вызывают серьезные побочные эффекты, включая сильную боль, которую необходимо контролировать морфином , и высокий риск инфузионной реакции , которую необходимо контролировать антигистаминными и противовоспалительными препаратами. Они оба работают, связываясь с нейронами и заставляя иммунную систему организма разрушать их.
Динутуксимаб получил разрешение на продажу в США и Европейском союзе в марте 2015 года; [7] [8] разрешение на продажу было отозвано в 2017 году. [8] Динутуксимаб бета получил разрешение на продажу в Европе в 2017 году. [6] Первоначально антитело называлось Ch14.18 и было открыто группой из Калифорнийского университета в Сан-Диего под руководством Элис Ю; это антитело и несколько других были включены в клинические испытания, финансируемые Национальным институтом рака.
Динутуксимаб используется в качестве постконсолидационной терапии для детей с нейробластомой высокого риска в сочетании с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором , интерлейкином-2 , 13-цис-ретиноевой кислотой . Он назначается пациентам, которые завершили индукционную терапию и консолидационную терапию (аутологичная трансплантация костного мозга и внешняя лучевая терапия), как часть стандартной терапии для недавно диагностированной нейробластомы высокого риска. Он назначается путем внутривенной инфузии в течение десяти-двадцати часов, четыре дня подряд. [5] Он также используется во второй линии для рецидивирующей/рефрактерной нейробластомы в сочетании с химиотерапией и ГМ-КСФ.
Динутуксимаб бета также используется в качестве терапии второй линии для детей с нейробластомой высокого риска; он был протестирован и используется в более длительном и медленном режиме дозирования и назначается сам по себе, хотя его можно сочетать с ИЛ-2, если необходим более сильный иммунный ответ. [9]
Морфин вводят до, во время и в течение двух часов после инфузии динутуксимаба и динутуксимаба бета для лечения сильной боли, которую вызывает этот препарат. Антигистаминное и противовоспалительное средство также вводят до, во время и после, чтобы контролировать инфузионную реакцию . [5] [9]
Беременным женщинам или тем, кто может забеременеть, не следует принимать динутуксимаб или динутуксимаб бета, поскольку существует высокая вероятность того, что это может нанести вред плоду. [5] [9]
На этикетке динутуксимаба в США есть предупреждения в черном ящике об опасных для жизни инфузионных реакциях и нейротоксичности, поскольку препарат вызывает сильную нейропатическую боль и может вызывать сильную сенсорную нейропатию и сильную периферическую моторную нейропатию. [5] Динутуксимаб бета также имеет эти побочные эффекты. [9]
Более 25% детей, принимавших эти препараты, испытывали боль, лихорадку, крапивницу, рвоту, диарею, угнетение костного мозга , вызывающее потерю тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов и альбумина, гипотонию, электролитный дисбаланс , включая низкий уровень натрия, калия и кальция, повышенный уровень трансаминаз , инфузионные реакции и синдром капиллярной утечки . [5] [9]
Другие распространенные побочные эффекты включают задержку мочи в течение недель или месяцев после приема лекарств, белок в моче, нечеткость зрения или расширение зрачков, инфекции, отеки, высокое кровяное давление, кровотечение, которое не останавливается, тахикардию и увеличение веса. [5] [9]
Динутуксимаб и динутуксимаб бета работают, связываясь с GD2 , гликолипидом, обнаруженным в клетках, происходящих из нейроэктодермы во время пренатального развития , включая нейроны в центральной нервной системе и в периферической нервной системе. Клетки нейробластомы также имеют это. Когда динутуксимаб связывается с любой клеткой, которая имеет GD2, эта клетка разрушается посредством клеточно-опосредованной цитотоксичности и комплемент-зависимой цитотоксичности . [5]
В клинических испытаниях динутуксимаба максимальная концентрация в плазме составила 11,5 мкг/мл; средний объем распределения в устойчивом состоянии составил 5,4 л; скорость клиренса составила 0,21 л/день; а средний период полувыведения составил 10 дней. [5]
Ch14.18 — это химерное моноклональное антитело, в котором вариабельные области тяжелой и легкой цепи получены от мыши, а константная область для тяжелой цепи IgG1 и легкой цепи каппа — от человека. [5] [10]
Версия динутуксимаба, производимая United Therapeutics и продаваемая под торговой маркой Unituxin, производится путем промышленной ферментации с использованием линии клеток мышиной миеломы SP2/0. [5] Версия, продаваемая EUSA для Apeiron, называется дженерик динутуксимаб бета и продается под торговой маркой Isquette, и производится в клетках яичников китайского хомячка . [11] [12]
Динутуксимаб (первоначально называвшийся Ch14.18) был открыт группой из Калифорнийского университета в Сан-Диего во главе с Элис Ю; это антитело и несколько других были включены в клинические испытания, финансируемые Национальным институтом рака. [10] [13] NCI изготовил моноклональные антитела для испытания фазы III [13] Ch14.18 в сочетании с GM-CSF и IL-2, которое было остановлено из-за очевидной эффективности; результаты были опубликованы в 2009 году. [14] К тому времени ни одна компания не предложила получить одобрение FDA и коммерциализировать препарат, поэтому NCI продолжал его производить и предоставлять в рамках сострадательного использования. [13] В 2010 году NCI подписал соглашение с United Therapeutics, в соответствии с которым компания взяла на себя производство и вывела препарат на рынок. [13]
Тем временем в Европе онкологи и защитники прав пациентов хотели, чтобы препарат был доступен в Европе, и предприняли усилия, чтобы получить клеточную линию, используемую для его производства, от United Therapeutics и исходной лаборатории в самом NCI; когда эти усилия не увенчались успехом, они обратились к группе в Memorial Sloan Kettering , которая создала анти-GD2 mAb и производила его в MSK для введения пациентам, но и это не сработало. [15] Лаборатория в Детском онкологическом научно-исследовательском институте в Вене в сотрудничестве с сетью европейских онкологов разработала анти-GD2 mAb, которое она производила в клетках CHO, и к 2011 году оно находилось на III фазе клинических испытаний, и институт передал свои права на него Apeiron, местной биотехнологической компании. [16] [17]
FDA одобрило заявку United Therapeutics в марте 2015 года [18] , как и Европейское агентство по лекарственным средствам [19] .
В 2017 году компания United Therapeutics отозвала европейское разрешение на продажу препарата и заявила, что у нее возникли проблемы с производством достаточного количества препарата для продажи в Европе. [19]
В октябре 2016 года Apeiron передала права на Ch14.18 британской биотехнологической компании EUSA [20] , а в мае 2017 года Apeiron и EUSA получили одобрение EMA на продажу Ch14.18, который к тому времени назывался динутуксимаб бета. [9] [6]
